Разработка путей получения арилгликозида изосалерипозида

В данной работе выполняется поиск различных путей синтеза природного арилгликозида изо-салирепозида. Предложенные пути проверяются экспериментально, и основываясь на полученных результатах выбираются следующие шаги проведения синтеза.

Введение …………………………………………………………………………………………………. 11

1. Природные гликозиды. Салирепозид, изо-салирепозид. Содержание в
природе, применение на практике и методы синтеза. Литературный
обзор ……………………………………………………………………………………………………….. 13

1.1 Салирепозид. Нахождение в природе, свойства, аналоги……………… 13

1.2 Способы синтеза природных гликозидов ………………………………………….. 17

1.2.1 Способы защиты гидроксилов…………………………………………………….. 17

1.2.2 Реакции гликозилирования …………………………………………………………. 22

1.2.3 Формилирование ………………………………………………………………………… 24

2. Результаты и их обсуждение ………………………………………………………………. 27

2.1 Ретросинтетический анализ изо-салирепозида ………………………………….. 27

2.2 Разработка общих схем синтеза изо-салирепозида ……………………………. 30

3. Экспериментальная часть ……………………………………………………………….. 40

3.1 Синтез по пути II……………………………………………………………………………… 41

3.2 Синтез по пути I ………………………………………………………………………………. 47

4. Финансовый менеджмент, ресурсоэффективность и
ресурсосбережение …………………………………………………………………………………. 51

4.1 Потенциальные потребители результатов исследования …………………… 51

4.1.1 Анализ конкурентных технических решений с позиции
ресурсоэффективности и ресурсосбережения ……………………………………… 52

4.1.2 FAST-анализ ………………………………………………………………………………. 54

4.1.3 Диаграмма Исикавы…………………………………………………………………… 57

4.1.4 SWOT-анализ …………………………………………………………………………….. 57

4.2 Инициация проекта …………………………………………………………………………. 61

4.2.1 Цели и результат проекта ……………………………………………………………. 61
4.2.2 Организационная структура проекта …………………………………………… 61

4.2.3 Ограничения и допущения проекта …………………………………………….. 62

4.3 Планирование управления научно-техническим проектом ……………….. 63

4.3.1 Определение трудоемкости выполнения работ …………………………… 63

4.3.2 Разработка графика проведения научного исследования ……………… 63

4.3.5 Бюджет научно-технического исследования (НТИ) …………………….. 68

4.3.6 Материальные затраты ТПУ ……………………………………………………….. 68

4.3.7 Расчет затрат на оборудование для научно-экспериментальных
работ ………………………………………………………………………………………………….. 70

4.3.8 Основная заработная плата исполнителей темы ………………………….. 70

4.3.9 Дополнительная заработная плата исполнителей темы ……………….. 73

4.3.10 Отчисления во внебюджетные фонды (страховые отчисления) ….. 73

4.3.11 Накладные расходы ………………………………………………………………….. 74

4.3.12 Формирование бюджета затрат научно-исследовательского проекта
…………………………………………………………………………………………………………… 74

4.4 Определение ресурсной (ресурсосберегающей), финансовой,
бюджетной, социальной и экономической эффективности исследования .. 76

Заключение по разделу ………………………………………………………………………….. 79

5. Социальная ответственность …………………………………………………………… 83

5.1 Правовые и организационные вопросы обеспечения безопасности …… 83

5.2 Производственная безопасность ………………………………………………………. 85

5.2.1 Отклонения показателей микроклимата………………………………………. 86

5.2.2 Недостаточная освещенность рабочей зоны ………………………………… 87

5.2.3 Работа с движущимися машинами и механизмами ……………………… 90

5.2.4 Поражение электрическим током ……………………………………………….. 91
5.2.5 Возникновение пожара ……………………………………………………………….. 91

5.2.6 Химические факторы………………………………………………………………….. 92

5.2.7 Повышенная или пониженная температура поверхностей
оборудования, материалов ………………………………………………………………….. 97

5.3 Экологическая безопасность…………………………………………………………….. 98

5.4 Безопасность в чрезвычайных ситуациях ………………………………………. 100

5.4.1 Анализ вероятных ЧС, которые может инициировать объект
исследований ……………………………………………………………………………………. 100

5.4.2 Анализ вероятных ЧС, которые могут возникнуть при производстве
объекта исследования на производстве ……………………………………………… 100

5.4.3 Обоснование мероприятий по предотвращению ЧС и разработка
порядка действия в случае возникновения ЧС …………………………………… 101

Выводы по разделу ……………………………………………………………………………… 104

Приложение А ………………………………………………………………………………………. 106

Список литературы ……………………………………………………………………………… 120

А.И. Левента, Л.Н. Минакина, О.П. Клѐц., Сердечные гликозиды.,
Учебное пособие. – 2013. – 29 с.
СтепановаЕленаВладимировна.,Сложныеэфиры
фенолокислотфеногликозидов: Общие методы синтеза и нахождение в коре
Populustremula (осины обыкновенной). – 2014. – 22 с.
Viqar Uddin Ahmad, Muhammad Athar Abbasi, Hidayat Hussain,
Muhammad Nadeem Akhtar, Umar Farooq, Naheed Fatima, M.Iqbal Choudhary.,
Phenolicglycosidesfrom Symplocosracemosa:naturalinhibitorsof
phosphodiesterase I., Phytochemistry, 2003.– 63(2).– 217–20.
Ahmad, V. U., Abbasi, M. A., Hussain, H., Akhtar, M. N., Farooq, U.,
Fatima, N., & Choudhary, M. I. (2003). Phenolic glycosides from Symplocos
racemosa: natural inhibitors of phosphodiesterase I. Phytochemistry, 63(2), 217-
220.
Abbasi, M. A., Ahmad, V. U., Zubair, M., Fatima, N., Farooq, U.,
Hussain, S., … & Choudhary, M. I. (2004). Phosphodiesterase and thymidine
phosphorylase-inhibiting salirepin derivatives from Symplocos racemosa. Planta
medica, 70(12), 1189-1194.
Choudhary M.I., Naheed F., Abbasi M.A., Jalil S., Glycosides, a new
class of human recombinant nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase-1
inhibitors. J. Bioorg. & Med. Chem., 2004.– 12(22).– 5793–5798.
c , J., e n nde , S., e e o,., S ngh i, Y. S.,o o , V. (2004).
A mild, efficiennd egioselec i e en ym ic p ocedu e fo 5′-O-benzoylation of
2′-deoxynucleosides. Tetrahedron letters, 45(8), 1709-1712.
8
V èle, J.. (2005). 2-(Prenyloxymethyl) benzoyl (POMB) as a new
temporary protecting group for alcohols. Tetrahedron letters, 46(13), 2299-2301
Plante, O. J., Buchwald, S. L., & Seeberger, P. H. (2000). Halobenzyl
ethers as protecting groups for organic synthesis. Journal of the American
Chemical Society, 122(29), 7148-7149.
Kohli, V., Blöcke , H. +.,Kös e , H. +. (1980). The iphenylme hyl
(trityl) group and its uses in nucleotide chemistry. Tetrahedron Letters, 21(28),
2683-2686.
Shareef, A., Angove, M. J., & Wells, J. D. (2006). Optimization of
silylationusingN-methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoroacetamide,N,O-bis-
(trimethylsilyl)-trifluoroacetamideandN-(tert-butyldimethylsilyl)-N-
methyltrifluoroacetamide for the determination of the estrogens estrone and 17α-
ethinylestradiolbygaschromatography–massspectrometry.Journalof
Chromatography A, 1108(1), 121-128.
Cort, A. D. (1990). A Simple and Convenient Method for Cleavage of
Silyl Esthers. Synthetic Communications, 20(5), 757-760.
Khalafi-Nezhad, Ali, Reza Fareghi Alamdari, and Negar Zekri.
“Efficient and selective protection of alcohols and phenols with triisopropylsilyl
chloride/imidazole using microwave irradiation.” Tetrahedron 56.38 (2000): 7503-
7506.
Zhang, W., & Robins, M. J. (1992). Removal of silyl protecting groups
from hydroxyl functions with ammonium fluoride in methanol. Tetrahedron letters,
33(9), 1177-1180.
Greene, T. W., & Greene, P. G. M. (1991). Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis.
16
Oskooie, H. A., Abaszadeh, M. R., Zamani, F. F., & Heravi, M. M.
(1998). Bis [Trinitratocerium (IV)] Chromate [Ce (No3) 2 Cro4] and tris-
[Trinitratocerium (IV)] Paraperiodate [(No3) 3Ce] 3 H2IO6. Two Mild and
EfficientCatalystsforTetrahydropyranylationofAlcohols.Synthetic
communications, 28(12), 2281-2285.
Gala, D., Steinman, M., & Jaret, R. S. (1986). Tetrahydropyran as an
efficient alcohol protecting group for the synthesis of penems: synthesis of Sch
34343. The Journal of Organic Chemistry, 51(23), 4488-4490.
Masaru Kojima, Yutaka Nakamura, Seiji Takeuchi. A practical fluorous
benzylidene acetal protecting group for a quick synthesis of disaccharides //
Tetrahedron Letters. Volume 48, Issue 25, 18 June 2007, Pages 4431-4436.
Liu, Y., Zeng, J., Sun, J., Cai, L., Zhao, Y., Fang, J., … & Wan, Q.
(2018). 1, 4-Dithiothreitol mediated cleavage of the acetal and ketal type of diol
protecting groups. Organic Chemistry Frontiers, 5(16), 2427-2431.
Mahalingam, S. M., & Aidhen, I. S. (2005). Efficient and rapid
regioselective deprotection of isop opylidene ke ls. Zei sch if fü N u fo schung
B, 60(9), 962-966.
Barker, S. A., & Bourne, E. J. (1952). Acetals and Ketals of the Tetritols.
Pentitols and Hexitols. In Advances in carbohydrate chemistry (Vol. 7, pp. 137-
207). Academic Press.
Yorisato Hisanaga, Toshizumi Tanabe, Kiyoshi Yamauchi, et al. The
methylation of ribonucleosides by trimethyl phosphate or dimethyl sulfate in the
presence of boric acid.. Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1981, Vol.54,
No.5, p.1569.
23
Francois Guibe, Allylic protecting groups and their use in a complex
environment part I: Allylic protection of alcohols//Tetrahedron, Volume 53, Issue
40, 6 October 1997, Pages 13509-13556.
Stevens, C. M.; Watanabe, R. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72,725-727.
Michael A. On the synthesis ofhelicin and phenolglucoside //Am.
Chem. J. – 1879. – Т. 1. – С. 305-312.
Аветян Д. Л., Степанова Е. В. Синтез природного ваниллолозида и
его производных // Достижения и проблемы современной химии: тезисы
докладов всероссийской молодежной конференции-школы с международным
участием, Санкт-Петербург, 10-13 Ноября 2014. – Санкт-Петербург: СПбГУ,
2014 – C. 103.
Igarashi, K. The Koenigs-Knorr Reaction. Adv. Carbohydr. Chem.
Biochem., 1977, 34, 243–283.
Д.В. Полтавец., Исследование реакционной способности дифенолов
в реакциях формилирования. – 2013. – 4 с.
Reimer, K., and Tiemann, F.: Ber 1876, 9, 824.
Зильберман Е. Н. Реакции нитрилов с галоидоводородами и
нуклеофильными реагентами //Успехи химии. – 1962. – Т. 31. – №. 11. – С.
1309-1347.
Vilsmeier A., Haack A. Übe die Einwi kung on H logenphosphouf
Alkyl-formanilide. Eine neue Methode zur Darstellung sekundä e und e iä e p-
Alkylamino-benzaldehyde Chemische Berichte. — 1927. — Bd. 60, Nr. 1. — S.
119-122.
Übeα-H logenä he , IV. Syn hesenom ischeAldehyde mi
Dichlormethyl- lkylä he n Alf ed Rieche, H nsoss nd Eugen Höf Chemische
Berichte Volume 93, Issue 1, pages 88-94, Januar 1960.
33
СтепановаЕленаВладимировна.,Сложныеэфиры
фенолокислотфеногликозидов: Общие методы синтеза и нахождение в коре
Populustremula (осины обыкновенной). – 2014. – 22 с.
Zengming S., P. Dornan, H. A. Khan, T. K. Woo, V. M. Dong.
Mechanistic Insights into the Rhodium Catalyzed Intramolecular Ketone
Hydroacylation. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131 (3), pp 1077–1091.
Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл., Спектрометрическая
идентификация органических соединений., Учебники и учеб. пособ.д/
высшей школы(ВУЗы)., Бином Лаборатория знаний., 2011, 557 с.
“Трудовой кодекс Российской Федерации” от 30.12.2001 N 197-ФЗ
(ред. от 05.02.2018)
Технический регламент о безопасности средств индивидуальной
защиты[Электронныйресурс].–2009.–Режимдоступа:
http://www.gost.ru/wps/wcm/connect/6792db0046779a94aa07be8104aeacf2/Post_
Prav_24.12.2009_1213.pdf?MOD=AJPERES
ГОСТ-12.2.033-78. Рабочее место при выполнении работ стоя.
Общие эргономические требования. Введ. 01.01.1979 г. – Государственный
комитет стандартов Совета Министров СССР, 1978. – 7 с.
ГОСТ 12.0.003-2015 «Опасные и вредные производственные
факторы. Классификация»
СанПиН 2.2.4.548-96 Гигиенические требования к микроклимату
производственных помещений
СанПиН2.2.1/2.1.1.1278–03.Гигиеническиетребованияк
естественному, искусственному и совмещѐнному освещению жилых и
общественных зданий.
42
СНиП 23-05-95* Естественное и искусственное освещение.
Безопасностьжизнедеятельности.Расчѐтискусственного
освещения. Методические указания к выполнению индивидуальных заданий
для студентов дневного и заочного обучения всех направлений и
специальностей ТПУ. – Томск: Изд. ТПУ, 2008. – 20 с.
Захаров Л.Н. Техника безопасности в химической лабораториях. –
Л.: Химия, 1991. – 336 с.
ГОСТ 12.2.061-81 Общие требования безопасности к рабочим места.
ГОСТ 12.1.038-82. Электробезопасность. Предельно допустимые
уровни напряжений прикосновения и токов. Введ. 01.07.1983 г. –
Министерство здравоохранения РФ, 1983– 5 с.
123-ФЗ.Техническийрегламентотребованияхпожарной
безопасности, 2013. – 16 с.
ПНДФ12.13.1-03Методическиерекомендации.Техника
безопасности при работе в аналитических лабораториях (общие положения).
ГН 2.2.5.3532-18 Предельно допустимые концентрации (ПДК)
вредных веществ в воздухе рабочей зоны.
.ГОСТ 12.4.011-89 ССБТ. Средства защиты работающих. Общие
требования и классификация.
СанПиН 2.1.7.1322-03 Гигиенические требования к размещению и
обезвреживанию отходов производства и потребления.
ГОСТ 17.1.3.13-86 Охрана природы (ССОП). Гидросфера. Общие
требования к охране поверхностных вод от загрязнения.
53
ГОСТ Р 22.0.01-94. Безопасность в ЧС. Основные положения. – М.:
Стандартинформ, 2016, – 8 с.
ФЗРФ № 68-ФЗ от 21.12.1994 «О защите населения и территорий от
чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера».