Сравнительный анализ эффективности фармакотерапии синдрома Веста

Настоящее диссертационное исследование выполнено на кафедре
биохимии, биотехнологии и фармакологии ИФМиБ ФГАОУ ВО «Казанский
(Приволжский) федеральный университет» и одобрено локальным этическим
комитетом ФГАОУ ВО “Казанский (Приволжский) федеральный университет”.
Диссертационная работа по дизайну представляет собой ретроспективное
когортное исследование.
Объектомисследованияслужилиархивныемедицинскиекарты
стационарного пациента и карты учета пациентов кабинета по диагностике и
лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний ГАУЗ «Детская городская
больница № 8» г. Казани за период 2000–2015 гг. Общая схема настоящего
диссертационного исследования представлена на рисунке 1.
Обработку результатов проводили с использованием пакета программ
статистического модуля Excel и Statistica 10.0. Использована статистика M±SD.
Сравнительный анализ не связанных групп основывался на определении
достоверности разницы показателей по Z-критерию Манна-Уитни, а связанных
групп на Т-критерии Вилькоксона. Частотный анализ проведен как расчет
отношения количества пациентов, получивших определенное ПЭС, к общему
количеству пациентов, в процентах. Для оценки степени вероятности
возникновение связи приема ПЭС и развития НР использовался алгоритм
Наранжо (Naranjo C.A., 1981).
Показатели отношения рисков (ОР) и их доверительные интервалы (ДИ)
рассчитывали с использованием программы RevMan 5.3 Softwarе, которую
применяют при создании систематических обзоров авторы Кокрейновского
сотрудничества. Благоприятным исходом лечения считали клиническую
ремиссию – полное отсутствие приступов. При статистической обработке
результатов достоверными считали различия при p<0,05. II этап исследования I этап исследованияОтбор карт учета детей и подростков, Отбор архивных медицинских картсостоящих на учете в кабинете по лечению и стационарного пациента с диагнозомдиагностике эпилепсии и пароксизмальных СВ за период 2000–2015 гг, (n=410)состояний с диагнозом СВ за период 2000– 2015 гг, (n=72) Критерии включения:Критерии исключения: • установленный диагноз СВ;• пациенты с ИС без установленного • возраст до 2-х лет на моментдиагноза СВ; установления диагноза;• возраст старше 2-х лет на момент • противоэпилептическое лечениеустановления диагноза; в виде моно- или политерапии;• лечение СВ немедикаментозными • возможность катамнестическогометодами (кетогенная диета, наблюдения не менее 3 летхирургическое лечение) III этап исследования С учетом критериев включения/исключения в исследование вошли карты 150 пациентов: архивные медицинские карты 126 стационарных пациентов I этапа и карты учета детей и подростков кабинета по лечению и диагностике эпилепсии и пароксизмальных состояний 24 пациентов II этапа IV этап исследования Сбор недостающей информации об отдаленных исходах терапии СВ путем телефонного контакта с родителями, анализа амбулаторных карт, карт учета кабинета по лечению и диагностике эпилепсии и пароксизмальных состояний пациентов, медицинские карты которых были отобраны в ходе I и II этапов исследования. V этап исследования Занесение необходимых для исследования данных в ИРК и выгрузка статистически значимых параметров в базу данных Microsoft Exсel VI этап исследования Сравнительный анализ и оценка результатов исследования Возрастные, гендерные и клинико-Сравнительный анализ краткосрочных анамнестические характеристикии долгосрочных исходов пациентов, анализ структурыпротивоэпилептической терапии СВ, фармакотерапии СВсравнительная оценка ЭЭГ Сравнительный анализ уровней АКТГ, Оценка НР ПЭС по шкале Наранжо, кортизола в сыворотке крови на различных частотный анализ НР ПЭС сроках лечения СВ тетракозактидом Рисунок 1 – Cхема дизайна диссертационного исследования Результаты собственного исследования и их обсуждение Входеданногоисследованияпроанализированымедицинские документы 150 пациентов с установленным диагнозом «синдром Веста». Средний возраст пациентов составил 9,11±4,16 мес. В структуре гендерной принадлежности анализируемых пациентов преобладали дети мужского пола: 93 мальчика (62%), 57 девочек (38%), что соотносится с исследованием R. Riikonen(2012).Длительностькатамнестическогонаблюденияза пациентами составила в среднем 8,82±3,25 лет (от 4 до 14 лет). По результатам фиксированных из медицинской документации данных выявлено, что у 141 пациента (94,0%) был диагностирован симптоматический СВ, у 9 пациентов (6,0%) – криптогенный вариант СВ. До начала лечения у 39 пациентов (26%), включенных в исследование, на ЭЭГ регистрировалась мультирегиональная эпилептиформная активность (МЭА), что с точки зрения R. Riikonen (1996) не исключает диагноз СВ. Различные варианты гипсаритмии отмечены у 111 пациентов (74,0%): типичная гипсаритмия – 24,7%, модифицированная гипсаритмия – 49,3%. Все 150 исследуемых пациентов получали ПЭС в терапевтических дозировках,непревышающихмаксимальнодопустимые,согласно инструкции к препарату. Анализ структуры фармакотерапии СВ выявил, что у 60,0% пациентов в схему лечения был включен гормональный препарат, синтетический аналог АКТГ, Синактен Депо (международное непатентованное наименование – тетракозактид). Курс инъекций Синактена Депо проводился как минимум через 2 недели неэффективной терапии препаратами вальпроевой кислоты (ВК) в режиме моно- или политерапии. В этом случае терапия препаратами ВК или их сочетание в составе комбинированной терапии с другими ПЭС оставалась в качестве поддерживающей. Часть детей достигла ремиссии на монотерапии препаратами ВК – 24 (16,0%) или топирамата – 2 (1,3%) и не получала гормональную терапию. Другие 34 (22,7%) пациента в связи с отсутствием эффекта от терапии ВК были переведены на политерапию (у них также не использовалась гормональная терапия). Для решения поставленных задач включенные в исследование 150 пациентов были разделены на две группы в зависимости от вариантов противоэпилептической терапии: группа I (исследования) – включены дети с СВ, получавшие тетракозактид (Синактен Депо) – 90 человек (60,0% от общего числа пациентов) в сочетании с другими ПЭС; группа II (сравнения) – включены дети с СВ, получавшие любые варианты ПЭС в виде моно- или политерапии без включения тетракозактида (Синактен Депо) – 60 человек (40,0% от общего числа пациентов). Всем пациентам группы I терапия тетракозактидом (Синактен Депо) проводилась согласно единому протоколу: детям до 1 года – 0,25 мг в сутки, с 1 года до 6 лет – 0,25–0,5 мг в сутки (согласно инструкции к препарату), в один прием, внутримышечно: 3 инъекции ежедневно, далее по 1 инъекции через 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 дня. На момент комбинированной терапии СВ в сочетании с тетракозактидом 76 детей (84,4%) получали ВК в монотерапии, 14 детей (15,6%) – в политерапии с другими ПЭС. Необходимо отметить, что купирование ИС у пациентов в группе I наблюдалось только после начала использования тетракозактида, поэтому мы посчитали возможным расценивать этот эффект как результат действия тетракозактида. Причем изначально высокая частота приступов в течение дня при СВ и полное их купирование при назначении тетракозактида, позволило отчетливо отслеживать действие этого лекарственного средства. Структура фармакотерапии СВ в группе II представлена cемью препаратами (ВК, топирамат, сукцинамид, карбамазепин, бензодиазепин, леветирацетам, барбитурат), из которых наибольшую долю имела ВК – 98,0% (в монотерапии – 40,0%). Число пациентов, получавших в качестве стартовой противоэпилептической терапии СВ препараты ВК оказалось сравнимо в группе I и группе II: ОР 1,02; 95% ДИ 0,98-1,06; p = 0,37. В ходе следующего этапа исследования проведен сравнительный анализ достижения благоприятного исхода на различных сроках терапии СВ в двух исследуемых группах при краткосрочном наблюдении (таблица 1). Под краткосрочными исходами терапии СВ решено было считать достижение благоприятного исхода (полной клинической ремиссии) число пациентов, находящихся в полной ремиссии через 2 нед., 2 мес., 6 мес. и 12 мес. от начала терапии СВ. Таблица 1 – Сравнительная оценка эффективности лечения синдрома Веста в группах I и II при краткосрочном наблюдении Группа I,Группа II, Сроки от начала N=90N=60ОР, 95% [ДИ]р лечения абс. %абс.% Через 2 недели68 75,611,745,44 [6,47–317,7]0,0001 Через 2 мес.69 76,713 21,73,54 [2,16–5,80]<0,00001 Через 6 мес.69 76,736 60,01,28 [1,01–1,62]0,04 Через 12 мес.71 78,943 71,71,10 [0,91–1.33]0,33 Примечание: абс. – абсолютное значение; N – число пациентов. Сравнительный анализ сроков наступления благоприятного исхода от начала лечения в двух исследуемых группах показал, что значительно быстрее полной клинической ремиссии удавалось достичь при введении в схему лечения тетракозактида. Уже через 2 недели лечения тетракозактидом у 68 пациентов (75,6%) ИС были полностью купированы. В то же время в группе II, где гормональная терапия не использовалась, благоприятный исход наступил лишь у 1 ребенка (1,7%). И только через 12 мес. после начала терапии СВ число пациентов с благоприятным исходом оказывается сравнимым в группах I и II (рисунок 2). *** Рисунок 2 – Динамика числа пациентов с клинической ремиссией на различных сроках терапии при краткосрочном наблюдении Примечание: * – р<0,05. С учетом важности сроков начала терапии СВ была изучена зависимость наступления благоприятного исхода от сроков начала терапии СВ в исследуемых группах при краткосрочном наблюдении. В процессе исследования было выяснено, что в группе I с применением тетракозактида статистически достоверных различий между эффективностью лечения СВ в группах с ранним (до 1 мес. от начала СВ) и поздним (1 мес. и более от начала СВ) сроками начала терапии выявлено не было: через 2 нед. – ОР 1,01; ДИ 0,78-1,29; р=0,96, через 2 мес. – ОР 1,05; ДИ 0,83–1,33; р=0,67, через 6 мес. – ОР 1,05; ДИ 0,83–1,33; р=0,67, через 12 мес. – ОР 1,01; ДИ 0,80–1,26; р=0,95. Тогда как в группе II (без применения тетракозактида) раннее лечение СВ привело к большему числу детей, достигших клинической ремиссии через 2 мес. и 12 мес. от начала терапии СВ: ОР 3,20; ДИ 1,20–8,53; р=0,02 и ОР 1,58; ДИ 1,21–2,08; р=0,0009, соответственно. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности противоэпилептической терапии с включением тетракозактида уже на ранних сроках лечения (до 6 мес. от начала терапии) вне зависимости от времени начала терапии СВ. В ходе дальнейшего исследования проведена сравнительная оценка зависимости эффективности лечения СВ от срока начала заболевания. Пациенты обеих исследуемых групп были разделены на три подгруппы в зависимости от возраста начала ИС: до 6 мес., с 6 до 12 мес., старше 1 года. Сравнительный анализ показал, что в группе I (c применением тетракозактида) число детей в полной ремиссии больше в подгруппе, у которых заболевание проявилось в возрасте от 6 до 12 месяцев жизни, и, соответственно, лечение тетракозактидом было начато приблизительно в этом диапазоне (таблица 2). Таблица 2 – Сравнительная эффективность лечения у пациентов с началом СВ до 6 мес. жизни (группа I a) и в возрасте 6–12 мес. (группа I b) при краткосрочном наблюдении Группа I а,Группа I b, Сроки от начала N=40N=45ОР, 95% [ДИ]р лечения абс.%абс.% Через 2 недели2255,04293,30,59 [0,44- 0,79]0,0004 Через 2 мес.2357,54293,30,62 [0,47- 0,81]0,0006 Через 6 мес.2357,54293,30,62 [0,47-0,81]0,0006 Через 12 мес.2460,04395,60,63 [0,48-0,81]0,0005 Примечание: абс. – абсолютное значение; N – число пациентов. В группе II (без применения тетракозактида) подобной зависимости выявлено не было (р>0,05).
Одним из важных критериев результата лечения СВ являются изменения
на ЭЭГ. Показатели ЭЭГ были оценены через 6 мес. от начала терапии СВ.
Соотношение пациентов с гипсаритмией и МЭА на ЭЭГ в двух исследуемых
группах до начала лечения достоверно не отличалось. Тогда как сравнительный
анализ ЭЭГ через 6 мес. от начала лечения у пациентов исследуемых групп с
наличием гипсаритмии до начала лечения выявил купирование гипсаритмии у
большего числа пациентов в группе I с применением тетракозактида (64
(95,5%)), чем в группе II без применения тетракозактида (35 (79,5%)): ОР 1,20;
ДИ 1,02–1,41; р=0,02. Достоверных различий в числе пациентов с другими
типами эпилептиформной активности на ЭЭГ, такими как МЭА и региональная
эпилептиформная активность (РЭА), и полным подавлением активности на
ЭЭГ в группах I и II выявлено не было (рисунок 3). Таким образом,
исследование показало, что именно гипсаритмию удавалось купировать лучше
у пациентов при использовании тетракозактида (p<0,05). 70,0% 60,0% 50,7% 50,0% 36,3% * 40,0%35,8% 34,1% 30,0% 20,5% 20,0% 9,0% 9,1% 10,0%4,5% 0,0% -10,0%нет эпилептиформнойРЭАМЭАГипсаритмия активности Группа IГруппа II Рисунок 3 – Изменения на ЭЭГ через 6 мес. от начала терапии СВ у пациентов исследуемых групп с наличием гипсаритмии до начала лечения Примечание: * – р<0,05. Для оценки долгосрочных исходов лечения СВ проведен анализ эффективности лечения ИС в исследуемых группах через три года и более чем пять лет. Для этого сравнили число пациентов с непрерывной клинической ремиссией, наступившей не позже 12 мес. после начала терапии СВ, и отсутствием каких-либо приступов на протяжении трех и более пяти лет. При долгосрочном наблюдении непрерывная ремиссия была достигнута более чем у половины пациентов, как получавших тетракозактид (группа I), так и у детей, терапия которых не включала тетракозактид (группа II): 3 года – 51 пациент (56,7%) и 39 пациентов (65,0%), соответственно, ОР 0,87; ДИ 0,67 – 1,13; р=0,3 и более 5 лет – 51 пациент (56,7%) и 37 пациентов (61,7%), соответственно, ОР 0,92; ДИ 0,70 – 1,20; р=0,54. Сравнительный анализ эффективности терапии СВ при долгосрочном наблюдении в зависимости от времени начала терапии ИС в группе I и группе II не выявил статистически значимого различия. Непрерывная клиническая ремиссия в течение трех и более пяти лет выявлена у одинакового числа пациентов обеих исследуемых групп вне зависимости от раннего (р=0,06 и р=0,15) или позднего начала лечения (р=0,99 и р=0,81). При сравнительной оценке эффективности противоэпилептической терапии с включением тетракозактида у пациентов группы I в зависимости от возраста начала ИС достоверно большее число пациентов с отсутствием приступов в течении трех и более пяти лет оказалось в группе с началом СВ в возрасте от 6 мес. до 12 мес. по сравнению с группой, в которой СВ манифестировал в возрасте до 6 мес.: 31 пациент (68,9%) и 17 пациентов (42,5%), соответственно: ОР 0,62; 95% ДИ 0,41–0,93; р=0,02. Что же касается долгосрочных результатов терапии СВ в группе II (без применения тетракозактида), различий в зависимости от возраста начала ИС обнаружено не было (р>0,05).
В настоящем исследовании проанализированы НР, возникающие у пациентов
группы I и группы II во время всего срока лечения ПЭС. НР в группе I оценивались
в течение всего периода получения пациентами тетракозактида. Было выявлено,
что различия в числе пациентов с НР в группе I (с применением тетракозактида) и
группе II (без применения тетракозактида) отсутствуют, 26 (28,9%) из 90 пациентов
и 11 (18,3%) из 60 пациентов, соответственно: ОР=1,58; 95% ДИ 0,84–2,94; р=0,15.
Все НР, связанные с противоэпилептической терапией у пациентов исследуемых
групп были предвиденными (согласно инструкциям к препаратам) и оценены по
шкале Наранжо как «вероятные».
На следующем этапе диссертационной работы проведен сравнительный
анализ уровня кортизола и АКТГ в сыворотке крови у детей с СВ на различных
сроках лечения тетракозактидом (до начала лечения, после 3-й инъекции и 10-й
инъекции) в качестве прогностического фактора купирования ИС. Исследован
31 пациент (34,4%) из 90 пациентов группы I (с применением тетракозактида).
Разделение на две группы проводилось в зависимости от наступления
благоприятного исхода – полное прекращение ИС в течение 14 дней после
начала лечения тетракозактидом и их отсутствие в течение как минимум
6 месяцев от начала гормонального лечения. В группу 1 вошли 19 пациентов
(61,3%) с благоприятным исходом, в группу 2 было включено 12 пациентов
(38,7%) без благоприятного исхода. В исследуемых группах пациенты значимо
не различались по полу, возрасту, частоте, виду и тяжести неврологических
нарушений.
Проведенный сравнительный анализ уровня кортизола и АКТГ в
сыворотке крови на различных сроках терапии тетракозактидом в группе 1 и
группе 2 не показал статистически значимого различия у пациентов, ИС
которых купировались на фоне лечения тетракозактидом и детьми без
клинического ответа на гормональное лечение (рисунок 4).

200060
34,5
1800
кортизол (нмоль/л)
1600
1267,827,3
1054,5
АКТГ (пг/мг)

140040
1200
100030
8,515,1 14,3
309,5300,8245,820
2458,5
20010
До леченияПосле 3После 10
До леченияПосле 3После 10
инъекцииинъекции
инъекцийинъекций
Группа 1Группа 2
Группа 1Группа 2

Рисунок 4 – Сравнительный анализ уровня кортизола и АКТГ в сыворотке
крови у пациентов исследуемых групп до начала лечения, после 3-й и 10-й
инъекции тетракозактида
Отсутствие различий в показателях уровня кортизола и АКТГ в
сыворотке крови у пациентов с купированными ИС на фоне проводимого
лечения тетракозактидом и сохраняющимися ИС косвенно может говорить о
том, что существует дополнительный механизм действия АКТГ, который
осуществляетсяпомимостимулирующеговлияниянавыброс
кортикостероидов. И если бы механизм действия АКТГ ограничивался только
действием на кортикостероиды, вероятнее всего, наблюдалась зависимость
уровня сывороточного кортизола от наличия или отсутствия у пациентов ИС.
Таким образом, сравнительный анализ значений кортизола и АКТГ в
сыворотке крови у пациентов с СВ на различных сроках лечения
тетракозактидом показал, что определение этих показателей в сыворотке
крови при терапии тетракозактидом не может быть использовано в качестве
прогностического фактора купирования ИС при СВ.

ВЫВОДЫ

1. Подавляющее число пациентов с синдромом Веста (60%) получали
комбинированную терапию с включением в схему лечения синтетического
аналога адренокортикотропного гормона (тетракозактида) в сочетании с
препаратами вальпроевой кислоты в монотерапии (84%) и политерапии
(15%). Большую долю в противоэпилептической терапии синдрома Веста
без включения тетракозактида составила вальпроевая кислота (98%).
2. При краткосрочном наблюдении (не менее 12 месяцев) эффективность
противоэпилептической терапии синдрома Веста с включением тетракозактида
выше при сравнении с противоэпилептической терапией без включения
тетракозактида на сроках 2 нед. (р=0,0001), 2 мес. (р<0,00001), 6 мес. (р=0,04) от начала терапии синдрома Веста; выше у пациентов с началом синдрома Веста в возрасте 6–12 мес. и не зависит от времени начала терапии синдрома Веста. Эффективность противоэпилептических средств без тетракозактида сравнима с эффективностью противоэпилептических средств в сочетании с тетракозактидом через 12 мес. от начала терапии синдрома Веста (р=0,33), выше при раннем начале терапии синдрома Веста и не зависит от возраста дебюта инфантильных спазмов. Гипсаритмию на ЭЭГ через 6 мес. от начала терапии эффективнее купирует противоэпилептическая терапия с включением тетракозактида при сравнении с другими противоэпилептическими средствами без включения тетракозактида (р=0,02). 3. При долгосрочном наблюдении (три и более пяти лет) эффективность противоэпилептической терапии синдрома Веста с включением тетракозактида сравнима с другими противоэпилептическими средствами без включения тетракозактида на сроках 3 года (р=0,3) и более 5 лет (р=0,54) от начала лечения синдрома Веста; выше у пациентов с началом синдрома Веста в возрасте 6–12 мес. и не зависит от времени начала терапии синдрома Веста. Эффективность противоэпилептических средств без тетракозактида не зависит от времени начала терапии синдрома Веста и возраста дебюта инфантильных спазмов. 4. У пациентов с синдромом Веста частота нежелательных реакций противоэпилептических средств в сочетании с тетракозактидом не выше, чем при лечении другими противоэпилептическими средствами без применения тетракозактида (р=0,15). 5. При лечении синдрома Веста отсутствует прямая зависимость между эффективностью(полноекупированиеинфантильныхспазмов) противоэпилептической терапии с включением тетракозактида и уровнем адренокортикотропного гормона, кортизола в сыворотке крови. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. После постановки диагноза «Синдром Веста» как можно раньше (не более 2-х недель) начать терапию СВ тетракозактидом, что позволит быстро купировать эпилептические приступы, начать в ранние сроки проведение курса реабилитационной терапии, не ограничивая его рамками противопоказаний, уменьшить степень выраженности когнитивных расстройств, снизить риск применения ПЭС в политерапии. 2. Применять в практической медицине следующий протокол лечения синдрома Веста тетракозактидом (Синактен Депо): детям до 1 года – 0,25 мг в сутки, с 1 года до 6 лет – 0,25–0,5 мг в сутки (согласно инструкции к препарату), в один прием, внутримышечно: 3 инъекции ежедневно, далее по 1 инъекции через 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 дня, что позволит избежать серьёзных НР без потери в эффективности лечения синдрома Веста. 3. При терапии тетракозактидом пациентов с СВ в качестве прогностического фактора прекращения ИС не использовать изменения уровней кортизола и АКТГ в сыворотке крови. 4. В условиях ограничения доступности применения тетракозактида пациентам с СВ на территории РФ организовать мероприятия по выполнению приказа Минздравсоцразвития России от 09.08.2005 № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» для решения вопроса о своевременном начале терапии СВ. Использование новейших технологий телемедицинывэтомвопросепредставляется возможным и необходимым. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 1. Планирование и проведение проспективного исследования в условиях неврологического отделения для детей грудного и раннего возраста с поражением ЦНС и нарушением психики ГАУЗ «Детская городская больница № 8» г. Казани, направленного на изучение эффективности терапии СВ глюкокортикостероидами (пульс-терапия метилпреднизолоном) и дальнейшим сравнительным анализом полученных данных с результатами настоящего диссертационного исследования. 2. В рамках проспективного исследования проведение сравнительного анализа психоречевого развития детей с СВ в различные временные периоды, обязательно включающие этап развития ребенка до начала лечения и последующим сравнением данных при длительном наблюдении. 3. Разработка и внедрение мероприятий, направленных на повышение уровня знаний специалистов первичного амбулаторного звена в вопросе диагностики и лечения детей с СВ. 4. С учетом полученных в диссертационном исследовании результатов представляется перспективным рассмотреть вопрос о внесении тетракозактида (Синактен Депо) в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов при условии возобновления его регистрации на территории РФ, что может послужить еще одним шагом, приближающим нас к оказанию качественной медицинской помощи детям с СВ согласно принципам доказательной медицины в практическом здравоохранении.