Эффективность и безопасность противоэпилептических лекарственных средств при терапии эпилепсии у детей и взрослых; фармакоэпидемиологические аспекты

Диссертационная работа по дизайну представляет собой ретроспективное
обсервационное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование,
одобренное локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Казанский
(Приволжский) федеральный университет». Объектом исследования являлись
архивные карты учета пациентов детей и взрослых кабинета по диагностике и
лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний ГАУЗ «Детская городская
больница № 8» г. Казани и медицинские карты амбулаторных пациентов
«форма 112у», получавших лечение по поводу эпилепсии (диагноз установлен
согласно классификации Международной противоэпилептической лиги 2017 г.)
за период 2015–2020 гг.
Критерии включения: диагноз идиопатической генерализованной
эпилепсии (ИГЭ); диагноз структурной фокальной эпилепсии (СФЭ); диагноз
фокальнойэпилепсииснеуточнённойэтиологией(ФЭНЭ);
противоэпилептическое лечение в виде монотерапии; катамнез наблюдения не
менее 3 лет. Критерии исключения: политерапия ПЭС; отсутствие возможности
катамнестического наблюдения (3 и более лет); пациенты с эпилептическими
энцефалопатиями.
С учетом обозначенных критериев из 1054 карт учета детей и взрослых, в
анализ были включены данные 428 (40,6%) карт пациентов с ИГЭ и ФЭ. Из 428
пациентов 70,3% (301/428) были до 18 лет и 29,7% (127/428) старше 18 лет. По
гендерному составу распределение было следующим: мужчин было 45,6%
(195/428) и женщин 54,4% (233/428). Беременные в исследование не
включались.
Для электронного сбора информации из архивного материала создана
программа (на основе «1С Предприятие») по учету пациентов с различными
формами эпилепсии. На каждый анализируемый случай заполняли
электронную регистрационную карту (под специальным кодовым номером),
данные которой учитывали в итоговом статистическом анализе. В электронной
карте отражали: пол, возраст, жалобы, анамнез, диагноз, международное
непатентованное наименование ПЭС, суточную дозу, схемы лечения,
используемые в различные годы, длительность ремиссии на определенный срок
лечения ПЭС. Фиксировались все НР, с указанием дозы ПЭС, на которой
возник побочный эффект. Для установления причинно-следственной связи
между ПЭС и НР использовалась шкала Наранжо. Анализировались все
причины отказа от лечения ПЭС. В электронной карте отражались: общий
анализ крови (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина);
биохимический анализ крови (показатели активности «печеночных»
аминотрансфераз (АТ), щелочная фосфатаза, билирубин); общий анализ мочи;
ультразвуковое исследование внутренних органов.
Исследование состояло из двух этапов (Рисунок 1).
I этап включал в себя ретроспективную оценку эффективности различных
ПЭС при лечении ИГЭ и ФЭ. На II этапе проводился анализ частоты
встречаемости и структуры НР ПЭС различных генераций при лечении
эпилепсии, а так же сравнительный анализ возрастных и половых различий в
частоте развитии НР при монотерапии эпилепсии различными ПЭС.
Статистические функции реализованы при помощи пакета программ
статистического модуля программы Excel и Statistica 10.0. Использована
описательная статистика M±SD. Частотный анализ проведен как расчет
отношения количества пациентов, получивших определенный ПЭС, к общему
количеству пациентов, в процентах. Показатели относительных рисков (ОР) и
их 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали с использованием
программы RevMan 5.3 Softwarе. Для оценки частоты НР у пациентов при
лечении эпилепсии ПЭС в зависимости возраста, пола, дозирования ПЭС
использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). В
качестве показателя эффективности ПЭС использовали исход: «клиническая
ремиссия – полное отсутствие приступов на определенный срок лечения». В
качестве показателя безопасности ПЭС использовали неблагоприятный исход:
«наличие НР у пациента». Различия считали статистически значимыми при
р<0,05. I этап – Ретроспективная оценка эффективности ПЭС при различных формах эпилепсии Ретроспективный анализ 1054 карт учета детей и взрослых кабинета по лечению и диагностике эпилепсии и пароксизмальных состояний за период 2015 –2020 гг. Отбор 428 карт, из них с ИГЭ – 118 пациентов; с ФЭ – 310 пациентов (СФЭ n =138; ФЭНЭ n =172) 1.Анализ фармакотерапии пациентов с ИГЭ и ФЭ. 2.Анализ эффективности лечения вальпроевой кислотой ИГЭ у детей и взрослых при краткосрочном (1 год) и долгосрочном (в течение 5 лет) наблюдении. 3.Анализ эффективности лечения ФЭ различными ПЭС у детей и взрослых при краткосрочном и долгосрочном наблюдении. 4.Сравнительный анализ эффективности лечения ВК при краткосрочном и долгосрочном наблюдении у детей и взрослых с ИГЭ и ФЭ. 5.Сравнительный анализ эффективности ПЭС при краткосрочном и долгосрочном наблюдении у детей и взрослых с ФЭ. II этап – Ретроспективный анализ возрастных и гендерных различий в развитии НР при монотерапии эпилепсии различными ПЭС (N=428) 1.Оценка частоты НР, зарегистрированных при монотерапии эпилепсии различными ПЭС. 2.Сравнительный анализ безопасности монотерапии эпилепсии различными ПЭС. 3.Сравнительный анализ частоты НР, приводящих к отмене ПЭС. 4.Сравнительный анализ частоты НР различных ПЭС в зависимости от поражения различных систем. 5.Сравнительный анализ частоты НР при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от пола, возраста пациента, дозы ПЭС. 6.Сравнительный анализ частоты отдельных НР различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии. Рисунок 1 – Cхема дизайна диссертационного исследования Результаты собственного исследования и их обсуждение I этап – Ретроспективная оценка эффективности ПЭС при различных формах эпилепсии Исходя из задач нашего исследования, пациенты были разделены на две группы. Отобрано 118 (28,0%) пациентов с ИГЭ и 310 (72,0%) пациентов с ФЭ. Из них с ФЭНЭ – 40,0% и СФЭ – 32,0%. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование представлена в Таблице 1. Таблица 1 – Общая характеристика пациентов с ИГЭ и ФЭ, включенных в исследование ФЭ ИГЭ СФЭФЭНЭВсего Признаки N=118N=138N=172N=310 (100%)(45%)(55%)(100%) Муж.42 (36%)75 (54%)78 (45%)153 (49%) Жен.76 (64%)63 (46%)94 (55%)157 (51%) До 18 лет46 (39%)117 (84%)138 (80%)255 (82%) Старше 18 лет72 (61%)21 (16%)34 (20%)55 (18%) Средний возраст, лет M(SD)19,9 (10,9)12,1 (10,3)13,5 (7,7)12,9 (8,9) Средняя продолжительность 8,4 (5,9)3,6 (3,1)3,6 (2,5)3,6 (2,8) заболевания, лет M (SD) Анализ структуры фармакотерапии показал, что основными ПЭС, используемыми для лечения ИГЭ в монотерапии, были препараты вальпроевой кислоты (ВК) 92,3%. Такая высокая частота применения препаратов ВК при лечении ИГЭ в нашем исследовании соответствовала рекомендациям Международной противоэпилептической лиги (Glauser T. et al., 2006) на момент назначения лечения. Анализ фармакотерапии ФЭ показал, что основными ПЭС в монотерапии были препараты ВК (25,8%), карбамазепин (КБЗ) (21,3%) и топирамат (ТПТ) (20,3%). В монотерапии использовался леветирацетам (ЛЕВ) у 16,7%, окскарбазепин (ОКБЗ) – у 12,6% пациентов, ламотриджин (ЛТ) – у 3,2% пациентов. Анализ фармакотерапии показал меньшую долю применения ВК при лечении ФЭ (25,8%) по сравнению с ИГЭ (92,3%) и большую долю применения КБЗ, ОКБЗ, ТПТ, ЛЕВ, ЛТ, что соответствует рекомендациям Международной Противоэпилептической лиги (Laura D. et al., 2015; Geng H. et al., 2017; Nevitt SJ. et al., 2017; Balagura, G. et al., 2019). Также выявлено, что при лечении СФЭ доля применения ВК ниже в сравнении с ФЭНЭ (18,8% против 31,4%; p=0,01), а доля применения ТПТ выше (26,8% против 15,1%; p=0,01). При ФЭ в группе до 18 лет наиболее часто применяется ВК (27,4%), в группе старше 18 лет чаще всего применяется КБЗ (29,0%). Также обращает внимание, что при лечении СФЭ по сравнению с ФЭНЭ применялись более высокие суточные дозы препаратов, за исключением ЛТ. При оценке эффективности ПЭС было взято за основу проведение сравнительного анализа с использованием критерия эффективности «полное отсутствие приступов». ВК показала высокую эффективность (до 70% ремиссии) при лечении ИГЭ в краткосрочном и долгосрочном наблюдении. Анализ эффективности лечения ФЭ различными ПЭС у детей и взрослых показал, что наиболее эффективными были ВК и КБЗ, как при краткосрочном наблюдении (71,3% и 68,1% соответственно), так и через 5 лет наблюдения (43,5% и 43,9% соответственно). Для сравнительного анализа эффективности лечения рассчитывалось значение относительного риска, где в качестве благоприятного исхода был выбран показатель – число пациентов, находящихся в клинической ремиссии, т.е. не имеющих эпилептических приступов на определенный срок лечения. При долгосрочном наблюдении установлена большая эффективность ВК при лечении ИГЭ по сравнению с ФЭ (p=0,0006), по сравнению с ФЭНЭ (p=0,006) и с СФЭ (p=0,02). При сравнительном анализе эффективности ПЭС у детей и взрослых в зависимости от формы ФЭ выявлена большая эффективность КБЗ при ФЭНЭ по сравнению с СФЭ через 1 год (p=0,02), 3 года (p=0,05) и 5 лет наблюдения (p=0,003) (Рисунок 2). Рисунок 2 – Доля пациентов в ремиссии при монотерапии КБЗ на определенный срок лечения в зависимости от формы ФЭ, % Далее был проведен сравнительный анализ эффективности монотерапии различными ПЭС фокальных форм эпилепсии. Анализ показал, что ВК более эффективна, чем ТПТ (p=0,02 и p=0,03) и ОКБЗ (p=0,01 и p=0,003) при краткосрочном и долгосрочном наблюдении независимо от возраста (Таблица 2). Таблица 2 – Сравнительный анализ эффективности монотерапии между различными ПЭС ФЭ при краткосрочном и долгосрочном наблюдении независимо от возраста ПЭСРемиссия 1 годРемиссия 5 лет (n/N*)n/NОР [ДИ]n/NОР [ДИ] 1.40 [1.06, 1.86]1.78 [1.07, 2.97] ВК и ТПТ 57/80 и 32/6334/80 и 15/63 p=0,02p=0,03 1.03 [0.82, 1.29]3.68 [1.66, 8.15] ВК и ЛЕВ 57/80 и 36/5234/80 и 6/52 p=0,81p=0,001 1.63 [1.11, 2.40]5.53 [1.81, 18.88] ВК и ОКБЗ 57/80 и 17/3934/80 и 3/39 p=0,01p=0,003 1.34 [1.00, 1.80]1.85 [1.10, 3.10] КБЗ и ТПТ 45/66 и 32/6329/66 и 15/63 p=0,05p=0,02 0.98 [0.77, 1.26]3.81 [1.71, 8.48] КБЗ и ЛЕВ 45/66 и 36/5229/66 и 6/52 p=0,90p=0,001 КБЗ и1.56 [1.06, 2.32]5.71 [1.86, 17.52] 45/66 и 17/3929/66 и 3/39 ОКБЗp=0,03p=0,002 Примечание: *n – число пациентов с благоприятным исходом – полным отсутствием приступов; *N – общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС. Сравнительный анализ показал, что ВК эффективнее, чем ОКБЗ (p=0,02) при СФЭ в долгосрочном наблюдении. ВК более эффективна, по сравнению с ЛЕВ (p=0,001) при лечении ФЭ независмо от возраста, а так же в группе до 18 лет (p=0,003) и в группах СФЭ (p=0,04) и ФЭНЭ (p=0,006) при долгосрочном наблюдении. Выявлено, что КБЗ эффективнее, чем ТПТ (p=0,02) при лечении ФЭ в долгосрочном наблюдении. КБЗ более эффективен, по сравнению с ОКБЗ (p=0,002) и ЛЕВ (p=0,001) при лечении ФЭ и в группе ФЭНЭ (p=0,01 и p=0,003 соответственно) при долгосрочном наблюдении. Таким образом, препараты I поколения (ВК и КБЗ) более эффективны, чем препараты II поколения (ТПТ, ОКБЗ и ЛЕВ) при лечении ФЭ при долгосрочном наблюдении. II этап – Ретроспективный анализ возрастных и половых различий в развитии НР при монотерапии эпилепсии различными ПЭС Анализ безопасности ПЭС был проведен у 428 пациентов с ИГЭ и ФЭ. В анализируемой группе преобладали пациенты до 18 лет (70%), число мужчин (46%) и женщин (54%) было приблизительно одинаковое. Всего было зарегистрировано 359 НР у 223 пациентов (52,1%), обратившихся по поводу побочных эффектов. Согласно критериям ВОЗ все НР, выявленные в нашем исследовании, были оценены, как легкой и умеренной степени тяжести. Из тех пациентов, которые имели НР, мужчин было 38,6%, женщин – 61,4%. Доля пациентов с НР до 18 лет составила 68,6 % (153/233), из них мальчиков 32,0% и девочек 37,0%. Доля пациентов с НР старше 18 лет составила 31,4%, из них мужчин 7,0%, женщин 24,0%. Средняя частота НР на человека составила 1,6. У женщин частота НР составила 1,7 на человека, а у мужчин 1,4 (p=0,009). Причинно-следственная связь приема ПЭС и возникновения НР по шкале Наранжо расценена, как «вероятная» во всех описанных случаях. В группе пациентов независимо от возраста при применении всех ПЭС составила 5,86±0,82 баллов. В группе у детей – 6,13±0,91 баллов, в группе у взрослых – 5,65±0,73. Сравнительный анализ безопасности ПЭС показал, что при лечении препаратами ВК (p=0,0006) и КБЗ (p=0,0006) чаще регистрировались НР, в сравнении с ЛЕВ. ТПТ лучше переносится пациентами по сравнению с КБЗ (p=0,02) и ВК (p=0,03). Анализ частоты НР, приводящих к отмене ПЭС показал, что из 428 пациентов принимающих ПЭС 68 (15,8%) человек отказались от приема препарата из-за НР. Из них было 25% (17/68) мужчин и 75% (5/68) женщин. При сравнении частоты НР, приводящих к отмене препарата, статистически значимых различий между ПЭС разных генераций не выявлено. При сравнительным анализе частоты НР в зависимости от поражения определенной системы органов было выявлено, что наиболее часто НР в нашем исследовании были связаны с поражением нервной системы (28%; 100/359), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепатобилиарной системы (ГБС) (21%; 75/359) и с нарушением обмена веществ (20%; 72/359) (Рисунок 3). Из НР, связанных с поражением нервной системы, большую долю занимали сонливость 28% (28/100), головокружения 14% (14/100), психо-эмоциональные 14% (14/100) и когнитивные нарушения 10% (10/100). Из НР связанных с поражением ЖКТ и ГБС, чаще всего регистрировались повышение активности «печеночных» АТ 69% (52/75) и тошнота 15% (11/75). Большую долю НР, связанных с нарушением обмена веществ занимали прибавка в весе 45% (33/72), снижение аппетита 29% (21/72) и повышение аппетита 14% (10/72). Установлено, что КБЗ и ОКБЗ значительно чаще, чем ВК, вызывают НР, связанные с нарушением нервной системы (p=0,0001 и p=0,002 соответственно). Выявлено, что КБЗ (p=0,001) и ОКБЗ (p=0,03) чаще, чем ВК вызывает головокружение. Сравнительный анализ безопасности выявил, что лечение ВК (p=0,04) и ТПТ (p=0,002) чаще вызывают НР, связанные с нарушением обмена веществ, чем КБЗ. Выявлено, что ТПТ значительно чаще, чем препараты ВК вызывает снижение аппетита (p=0,04) и снижение массы тела (p=0,009). Установлено, что КБЗ чаще, чем ВК (p=0,02), ЛЕВ (p=0,02) и ТПТ (p=0,03) вызывает повышение активности «печеночных» АТ. 13%2%28% нервная система обмен веществ 17% ЖКТ и ГБС другие НР система крови мочевыводящая 20%система 21% Рисунок 3 – Доля НР в зависимости от поражения определенной системы органов при монотерапии различными ПЭС, % (n=359) Выявлена большая частота тромбоцитопении при лечении препаратами ВК по сравнению с ТПТ (p=0,02). Таким образом, спектр НР ПЭС различных генераций индивидуален, без преимуществ препаратов II поколения по отдельным НР. КБЗ и ОКБЗ чаще, чем препараты ВК вызывают НР, связанные с поражением нервной системы. Препараты ВК и ТПТ чаще, чем КБЗ вызывают НР, связанные с нарушением обмена веществ. Сравнительный анализ частоты НР при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии ФЭ и ИГЭ независимо от возраста, а также в группах до 18 лет и старше 18 лет, показал гендерные различия в частоте НР. Женщины значительно чаще, чем мужчины, имели жалобы на НР независимо от ПЭС (р=0,006), а также при лечении КБЗ (p=0,02) (Таблица 3). Показано, что при приеме ТПТ у женщин чаще, чем у мужчин выявлялись НР, как в группе независимо от возраста (p=0,03), так и в группе пациентов до 18 лет (p=0,04). Сравнительный анализ частоты НР по каждому ПЭС выявил гендерные различия по отдельным НР между мужчинами и женщинами. Установлено, что у женщин в группе независимо от возраста, чаще чем у мужчин при приеме ВК были жалобы на выпадение волос (р=0,003) и повышение массы тела (р=0,04). Таблица 3 – Сравнительный анализ частоты НР при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии (независимо от возраста) Число НР уЧисло НР у ПЭСОР [ДИ]p муж., n/Nжен., n/N ВК42/76 (55,2%)69/108 (63,8%) 0.86 [0.68, 1.11]0,25 КБЗ18/36 (50,0%)25/32 (78,1%) 0.64 [0.44, 0.93]0,02 ТПТ9/32 (28,1%)20/35 (57,1%) 0.49 [0.26, 0.92]0,03 ОКБЗ7/16 (43,8%)11/23 (47,8%) 0.91 [0.45, 1.84]0,80 ЛЕВ7/28 (25,0%)8/26 (30,7%) 0.81 [0.34, 1.92]0,64 ЛТ3/4 (75,0%)3/9 (33,3%) 2.25 [0.76, 6.65]0,14 Все ПЭС86/195 (44,1%)137/233 (58,7%) 0.62 [0.62, 0.91]0,003 Примечание: n – число пациентов сНР; N – общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС. При лечении ВК в группах независимо от возраста (p=0,006) и в группе до 12 лет (p=0,03) у пациентов мужского пола чаще, чем у женского было обнаружено повышение активности «печеночных» АТ. При приеме КБЗ только у женщин независимо от возраста отмечалось головокружение (p=0,03). Зависимости влияния возраста и дозы ПЭС на гендерные различия в частоте НР не выявлено. ВЫВОДЫ 1. В структуре фармакотерапии генерализованных эпилепсий у детей и взрослых чаще всего использовалась вальпроевая кислота (92%), при лечении фокальных эпилепсий у взрослых наиболее часто применяли карбамазепин (29%), у детей – вальпроевую кислоту (27%) за период наблюдения 2015– 2020 гг. 2. Карбамазепин более эффективен при лечении фокальных эпилепсий с неуточненной этиологией по сравнению со структурными фокальными эпилепсиями как при краткосрочном (в течение 1 года), так и при долгосрочном наблюдении (в течение 5 лет). 3. Препараты I поколения (вальпроевая кислота и карбамазепин) при долгосрочном наблюдении (полный контроль приступов в течение 5 лет) более эффективны, чем препараты II поколения (топирамат, окскарбазепин и леветирацетам), при лечении фокальных структурных эпилепсий и фокальных эпилепсий с неуточненной этиологией. 4. При лечении эпилепсии противоэпилептическими средствами различных генераций частота встречаемости нежелательных реакций была сравнима,имелисьразличиявспектрепобочныхэффектов противоэпилептических средств. Наиболее частыми были нежелательные реакции со стороны нервной системы (28%) и желудочно-кишечного тракта (21%). Карбамазепин и окскарбазепин чаще, чем вальпроевая кислота, вызывали нежелательные реакции, связанные с поражением нервной системы (p=0,0001, p=0,002 соответственно). Вальпроевая кислота (p=0,04) и топирамат (p=0,002) чаще, чем карбамазепин вызывали нежелательные реакции, связанные с нарушением обмена веществ. При сравнительном анализе отдельных нежелательных реакций карбамазепин (p=0,001) и окскарбазепин (p=0,03) чаще, чем вальпроевая кислота, вызывали головокружение. 5. У пациентов женского пола по сравнению с мужским полом в 1,6 раз чаще зарегистрированы побочные эффекты независимо от типа применяемого противоэпилептического средства (р=0,003). При использовании карбамазепина в 1,4 и топирамата в 2,2 раза частота нежелательных реакций у женщин выше, чем у мужчин. Применение вальпроевой кислоты чаще вызывает у женщин повышение массы тела (р=0,04) и алопецию (р=0,003), чем у мужчин. При лечении препаратами вальпроевой кислоты у мужчин чаще, чем у женщин, повышалась активность «печеночных» аминотрансфераз (р=0,006). Не выявлено зависимости влияния возраста и дозы противоэпилептического средства на гендерные различия в частоте нежелательных реакций. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выборе лекарственного средства при стартовом лечении эпилепсии необходимо ориентироваться на форму эпилепсии, использовать препараты I поколения с учетом их большей эффективности, в дальнейшем при их неэффективности применять препараты следующих генераций, опираясь на сведения о НР и учитывая пол пациента. 2. Наряду с мониторингом состояния внутренних органов и гематологического профиля для выявления НР со стороны нервной системы рекомендовать практическим врачам регулярно проводить оценку нейропсихологического статуса у пациентов, получающих ПЭС. 3. При внедрении новых лекарственных средств регистрационным органам учитывать эффективность новой противоэпилептической терапии в сравнительных исследованиях с уже имеющимися ПЭС, а не только в плацебоконтролируемых РКИ, а в качестве показателя эффективности ПЭС использовать критерий «полное отсутствие приступов», а не широко используемый в РКИ критерий «сокращение частоты приступов». ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ С учетом полученных в диссертационном исследовании результатов, представляется перспективным проведение дальнейших широкомасштабных сравнительных исследований по изучению эффективности и безопасности ПЭС у детей и взрослых при долгосрочных наблюдениях. Перспективным направлением по настоящей теме в ходе планируемых исследований является дальнейшее изучение особенностей индивидуального спектра НР различных ПЭС, а так же гендерных различий НР и способов профилактики или коррекции этих эффектов.