Клиническая и лабораторная оценка эффективности нестероидного противовоспалительного препарата группы коксибов при амбулаторных хирургических стоматологических вмешательствах

В настоящее исследование было включено 68 пациентов в возрасте от 20 до 35 лет, проходивших обследование и лечение в ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России на кафедре хирургической стоматологии стоматологического факультета с диагнозами: ретенция зубов (К01.0), дистопия зубов (К07.3), направленные для удаления третьих моляров по ортодонтиче- ским показаниям.
Исследуемая группа No 1: 30 пациентов с диагнозами ретенция третьих моляров на верхней и нижней челюстях, дистопия третьих моляров на нижней челюсти. Эта группа была разделена на 2 подгруппы:
Подгруппа 1: 10 пациентов, с диагнозом дистопия, которым проводили хирургические вмешательства на фоне однократного ежедневного приема это- рикоксиба в дозировке 90 мг в течение 2 дней до операции, в день операции и в послеоперационном периоде при наличии боли (от 3 до 4 дней), но без назначе-
ния антибактериальных препаратов. Лабораторное исследование образцов сме- шанной слюны без стимуляции у пациентов подгруппы 1 проводили трехкратно в динамике по следующей схеме:
• 1 сбор смешанной слюны: у всех пациентов 1-й подгруппы сбор образ- цов смешанной слюны проводили исходно до проведения хирургического вмешательства и назначения лекарственного препарата. Пациенты после забора смешанной слюны в течение последующих 2-х дней до хирургиче- ского вмешательства получали однократно в сутки только эторикоксиб в дозировке 90 мг;
• 2 сбор смешанной слюны: у всех пациентов 1-й подгруппы проводили забор образцов смешанной слюны после 2-х дневного приема эторико- ксиба в дозировке 90 мг до операции в день проведения хирургического вмешательства;
• 3 сбор смешанной слюны: у всех пациентов 1-й подгруппы проводили забор образцов смешанной слюны на 7 сутки после хирургического вме- шательства на фоне приема в послеоперационном периоде эторикоксиба ежедневно в однократной дозировке 90 мг по показаниям.
Подгруппа 2: 20 пациентов, с диагнозами ретенция третьих моляров на нижней челюсти, дистопия третьих моляров на нижней челюсти, которые полу- чали эторикоксиб в дозировке 90 мг в течение 2 дней до операции и в последу- ющие дни при наличии боли (см. стр. 40) + антибактериальную терапию (амок- сиклав) в дозе 850 мг в течение 5 дней по показаниям.
Контрольная группа No 1: 20 пациентов, с диагнозами ретенция третьих моляров нижней челюсти, дистопия третьих моляров на нижней челюсти, кото- рые получали стандартную терапию: в послеоперационном периоде при нали- чии боли нимесулид в дозировке 100 мг + антибактериальный препарат (амок- сиклав) ежедневно однократно в дозе 850 мг по показаниям.
Контрольная группа No 2: 18 пациентов – условно здоровые доноры, с санированной полостью рта, которым не проводили хирургическое вмешатель- ство. В контрольной группе No 2 проводили однократный сбор смешанной слю-

ны.
Всем пациентам, включенным в исследование, проводили рентгенологи- ческое обследование с целью оценки состояния полости рта, выявления очагов хронической инфекции. В исследовании применяли ортопантомографию (ОПТГ) и конусно-лучевая компьютерная томография (КЛКТ). Исследование проводили на аппарате Orthophos XG 3D/Ceph, Sirona.
Для оценки результатов лечения на 1, 3, 5 и 7 сутки после вмешательства визуально проводили клиническую оценку отека и гиперемии слизистой обо- лочки послеоперационной области. Клиническую оценку отека проводили по следующей шкале: 0 (отека нет) – 1 балл, 1 (слабо выраженный отек) – 2 балла, (выраженный отек) – 3 балла. Клиническую оценку выраженности гиперемии проводили по аналогичной шкале: 0 (гиперемии нет) – 1 балл,1 (слабо выражена гиперемия) – 2 балла, (выраженная гиперемия) – 3 балла.
На 1, 2, 3, 5 и 7 сутки после вмешательства пациентам болевые ощущения оценивались по цифровой рейтинговой шкале оценки интенсивности боли, ко- торая состоит из 11 пунктов от 0 «боль отсутствует» до 10 «боль, которую не- возможно терпеть» (рисунок 1).
Рис.1. Цифровая рейтинговая шкала оценки интенсивности боли
Под руководством д.м.н., профессора, академика РАН Н.Е. Кушлинского в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «Национальный медицинский ис- следовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России проводилось биохимическое исследование смешанной слюны пациентов.
Сбор биоматериала проводили в утренние часы, натощак в 1 и 3 сбор и

Таблица 1. Тест-системы, использованные в работе
после 2 часов во второй сбор, в градуированные пробирки. Перед началом про- цедуры пациент прополаскивал рот дистиллированной водой в течение 30 се- кунд, далее следовало 5 минут покоя. Затем пациент проглатывал всю скопив- шуюся слюну, после чего начинался непосредственный сбор материала на про- тяжении 15 минут. По окончании пробирку плотно закрывали крышкой, поме- щали в контейнер со льдом и в течение полутора часов доставляли в лаборато- рию. В лаборатории пробирки центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение 10 минут при температуре 4°C, после чего образец слюны заморажива- ли и хранили при -80°C до исследования.
Для определения биологических маркеров в смешанной слюне использо- вали наборы реактивов для прямого иммуноферментного анализа в соответ- ствии с инструкцией производителя. Наименование тест-систем и фирмы про- изводителя представлены в таблице 1.
Показатель
ИЛ-6
ММП-2
ММП-8 ФРЭС
Набор
Quantica ELISA Human IL-6 Quantica ELISA Total MMP-2
Quantica ELISA Human Total MMP-8 Quantica ELISA Human VEGF
Производитель
R&D systems, США R&D systems, США
R&D systems, США R&D systems, США
Детекцию результатов ИФА проводили на автоматическом иммунофер- ментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens Healthcare Diagnostics, Герма- ния).
Статистические вычисления проводили на персональном компьютере с помощью математических пакетов «STATISTICA» и SPSS. Использовались следующие методы: непараметрические методы сравнения несвязанных при- знаков (Kruskal-Wallis Anova&Mediantest при количестве сравниваемых групп более двух и Mann-Whitney при сопоставлении двух групп), Wilcoxon Matched Pairs Test для анализа повторных измерений, критерий Фишера и непараметри- ческий критерий χ2 (хи-квадрат) при сравнении частот признаков, непараметри- ческий метод Спирмена для расчета корреляционных зависимостей.
Основные результаты собственных исследований и их обсуждение
Клиническая оценка местного воспалительного процесса проведилась следующим образом: использовались шкалы выраженности отека, гиперемии и болевого синдрома. На рисунке No 2 показано, что отличия по шкале отека и гиперемии имеют сходную динамику. Что же касается данных оценки по шка- лам отека и гиперемии, то они не только взаимно дополняют, но и доказывают полученные закономерности.
Рис.2. Динамика воспалительного процесса в послеоперационной области. А – отек слизистой оболочки, В – гиперемия слизистой оболочки.
Как показано на графике динамики воспалительного процесса, в кон- трольной группе отек и гиперемия слизистой оболочки послеоперационной об- ласти в большей части случаев также были выражены на вторые и третьи сутки после операции, на пятые сутки отмечалось их снижение, а через неделю отек и гиперемия исчезали в 100% случаев. В то же время 63% пациентов данной группы принимали препарат до трех суток после хирургического вмешатель- ства, а 37%, соответственно, продолжили прием препарата до пяти суток по схеме 100 мг 2 раза в день.
Еще одним клиническим фактором, который анализировался в процессе исследования, был болевой синдром. Критерием оценки выступала визуальная аналоговая шкала. Согласно проведенному нами анализу, выраженность боле- вого синдрома в первые сутки после хирургического лечения статистически значимо различалась между всеми обследованными группами (Таблица 2.). У 98% пациентов подгруппы 1 исследуемой группы No 1 не наблюдался выра- женный болевой синдром и, соответственно, не было необходимости приема НПВП после вмешательства; 73% пациентов подгруппы 2 исследуемой группы No 1 прекратили прием препарата эторикоксиб 90 мг на 3 сутки после операции. У пациентов этой группы не наблюдался болевой синдрома, что может служить доказательством наличия накопительного эффекта при приеме препарата (таб- лица 6).
Таблица 2. Динамика болевого синдрома
Группы
До операции
1 сутки
3 сутки
5 сутки
7 сутки
Основная группа
Подгруп- па 1
0,0±0,0
0,0 (0,0-0,0)
0,7±1,2
0,0 (0,0-2,0)
0,2±0,6
0,0 (0,0- 0,0)
0,0±0,0
0,0 (0,0- 0,0)
0,0±0,0
0,0 (0,0-0,0)
Подгруп- па 2
0,15±0,5
0,0 (0,0-0,0)
2,0±0,8
2,0 (1,0-3,0)
1,0±0,6
1,0 (1,0- 1,0)
0,0±0,0
0,0 (0,0- 0,0)
0,0±0,0
0,0 (0,0-0,0)
Контрольная группа No1
1,5±0,5
1,5 (1,0-2,0)
3,5±1,1
3,0 (3,0-4,0)
3,0±0,5
3,0 (3,0- 3,0)
2,0±1,2
2,0 (1,5- 3,0)
0,5±1,1
0,0 (0,0-0,0)
* Данные в таблице приведены в виде средних значений со стандартным от- клонением и медианы с квартилями.
Таким образом, по данным настоящего исследования в основной группе купирование болевого синдрома было эффективнее, чем в контрольной группе.
Клинические результаты выявили более интенсивный спад таких призна- ков местного воспаления, как отек и гиперемия слизистой оболочки послеопе- рационной области. Кроме того, пациенты исследуемой группы No 1 отличались
более выраженным уменьшением болевой чувствительности, что доказывает высокую противовоспалительную и анальгетическую активность препарата эторикоксиб в дозе 90 мг.
Оценка лабораторных данных. Нами был проведен подробный анализ данных исследования лабораторных маркеров в смешанной слюне больных с применением высокочувствительного иммуноферментного метода. Анализиро- вался биоматериал пациентов в 1 подгруппе основной группы No 1, в качестве контроля проводили анализ смешанной слюны условно здоровых пациентов с санированной полостью рта, которым не проводили операцию (контрольная группа No 2). У больных 1 подгруппы основной группы No 1 проводили анализ динамики маркеров в ходе нескольких исследований. Первый визит, в процессе которого собирали смешанную слюну, проходил за несколько дней (минимум 2 дня) до начала проведения хирургического вмешательства и до назначения это- рикоксиба. Второй визит проводили в день операции (на фоне ежедневного приема 90 мг эторикоксиба), причем сбор биоматериала делали перед хирурги- ческим вмешательством. Третий визит, во время которого проводили сбор смешанной слюны, происходил на 7 день после операции.
Исследование уровней маркеров в динамике в основной группе пациентов и в контрольной группе выявило ряд закономерностей. Так, у больных, полу- чавших 90 мг эторикоксиба, в послеоперационном периоде уровни ММП-2, ММП-8 и ФРЭС в смешанной слюне значимо не менялись, а концентрация ИЛ- 6 статистически существенно увеличилась c 5,4 пг/мл – при 1-ом визите до 23,6 пг/мл по медиане – при 3-м визите (таблица 3).
Таблица 3. Содержание ММП-2, ММП-8, ИЛ-6 и ФРЭС в смешанной слюне пациен- тов, получавших эторикоксиб в дозировке 90 мг до и после операции, а также здоровых до- норов в группе контроля No 2
Группа
N
ММП-2 (нг/мл)
ММП-8 (нг/мл)
ИЛ-6 (пг/мл)
ФРЭС (пл/мл)
Контрольная группа No 2 17
17,0 143 7,7 2899 14,5-18,6 96-278 3,8- 11,5 1924-3338

Пациенты, получавшие эторикоксиб в дозировке 90 мг
12,01 110 10,1-13,3 66,2-194
10 13,9 134 11,4-17,0 40,8-278
5,4 1,6-9,4
13,4 3,5-17,8
23,61 13,9-67,1
16421 1352-2510
14971 1147-1859
18461 1454-2249
1-й визит 11
2-й визит
3-й визит 8
14,21 111 12,5-15,7 68,4-142
*Представлены показатели медианы, нижнего и верхнего квартилей (25-75%); 1p<0,05 по отношению к контролю. Из таблицы 3 видно, что изначальное содержание ММП-8 в смешанной слюне в основной группе пациентов No 1 меньше по сравнению с контрольной группой No 2, однако различия не были существенными. Между тем исходная концентрация ММП-2 статистически значимо была снижена относительно кон- троля (p<0,0001). Исходное содержание ФРЭС в биоматериале пациентов также отличают более низкие показатели относительно контрольной группы, имею- щее статистическую значимость (р=0,004). Стоит отметить, что исходные зна- чения провоспалительного цитокина ИЛ-6 по сравнению с контрольной груп- пой No 2 при 1 визите были ниже, но эти различия статистически незначимы. Таким образом, все исходные показатели в образцах смешанной слюны были снижены в различной степени относительно контроля, причем статистически значимые результаты были получены для двух из них: ММП-2 и ФРЭС. На фоне приема эторикоксиба в дозе 90 мг у 100% пациентов происходит повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6 в нестимулированной слюне, которое продолжатся и спустя неделю после операции (через 5-6 дней после прекращения приема медикаментов). Изменения уровней ММП-8 и ММП-2, выявленные нами в смешанной слюне больных с воспалением парадонта, а также стимулятора неоангиогенеза ФРЭС, имеют разнонаправленный характер. Так, у четверых пациентов наблю- далось снижение концентрации ММП-8 в смешанной слюне, а у других четве- рых, напротив, повышение маркера. Нами были обнаружены статистически значимые различия концентрации изучаемого маркера между визитом 1 и 2 (p=0,037). Также наблюдается тенденция к различию уровней этого показателя у больных между визитами 1 и 3 (p=0,07). В процессе исследования уровней провоспалительного цитокина ИЛ-6, матриксных металлопротеиназ 2 и 8 типов, а также фактора роста эндотелия со- судов в смешанной слюне была установлена адекватная динамика данных фак- торов при назначении препарата эторикоксиб в дозировке 90 мг у пациентов при проведении стоматологических операций, отражающая в целом фармако- кинетику и фармакодинамику препарата эторикоксиб. Нами была доказана ста- тистически значимая корреляционная зависимость между уровнями ФРЭС и ИЛ-6 в смешанной слюне в контрольной группе No 2 (R=0,67; p=0,003). Однако в первой подгруппе больных была обнаружена совсем другая картина: у паци- ентов выявленная в контроле корреляционная зависимость между ИЛ-6 и ФРЭС ослабела до незначимого уровня (R=0,22; p=0,5). Более того, была обна- ружена другая корреляционная взаимосвязь: прямая и статистически значимая связь между ММП-8 и ИЛ-6 (R=0,74; p=0,01), в то время как в контрольной группе No 2 она была слабой и статистически незначимой (R=0,39; p=0,12). Найденные корреляционные связи видны на рисунке 3. Рис 3. Корреляционные связи между уровнями маркеров в смешанной слюне. А - между концентрацией ФРЭС и ИЛ-6, измеренных в смешанной слюне здоровых доноров группы контроля No 2 и больных 1 подгруппы на 1 визите. В - между концентрацией ММП-8 и ИЛ-6, измеренных в смешанной слюне здоровых доноров группы контроля No 2 и больных 1 подгруппы на 1 визите. Проведенный анализ корреляции уровня маркеров с полом больных как в первой основной подгруппе, так и в контрольной группе No 2 показал незави- симость анализируемых биохимических маркеров от половой принадлежности обследованных пациентов, что дает возможность интерпретировать результаты в целом, не разделяя на отдельные подгруппы по гендерному признаку. Нами была проведена оценка связи анализируемых биомаркеров с клини- ческими особенностями в группе больных, получавших 90 мг эторикоксиба до и после операции. Проведенный анализ не обнаружил связи концентраций мар- керов ММП-8, ММП-2, ФРЭС и ИЛ-6 с локализацией очага. Отсутствовали до- стоверные различия в концентрациях (p>0,05) при наличии очага воспаления на верхней или нижней челюстях. В то же время были найдены некоторые зако- номерности в зависимости от выраженности болевого синдрома (рисунок 4).
Рис 4. Связь уровней биохимических маркеров в смешанной слюне больных основной 1 под- группы в зависимости от наличия болевого синдрома в первые сутки после операции. А – ИЛ-6; В – ММП-2
Концентрации ИЛ-6 в смешанной слюне пациентов со стоматологиче- скими хирургическими вмешательствами обнаружили заметную тенденцию (p=0,06) к различию в зависимости от присутствия болевой симптоматики в первый день после операции. У тех из них, кто отмечал наличие болевых ощу- щений в первые сутки после операции, медиана цитокина ИЛ-6 (1,6 пг/мл) была в 3,8 раз ниже, чем у пациентов, не имеющих болевых ощущений в первые сут- ки после операции (6,2 пг/мл). Была отмечена статистически значимая (p=0,04)
связь уровней ММП-2 в образцах смешанной слюны с наличием болевого син- дрома. У пациентов, которые заявили об отсутствие выраженного болевого синдрома, медиана матриксной ММП-2 составляла 12,6 нг/мл, хотя ее концен- трация может варьироваться от 8,9 до 13,6 нг/мл, а при наличии болевого син- дрома медиана составляла 10,1 нг/мл (максимальная концентрация – 10,8 нг/мл). Иными словами, концентрации ММП-2 в смешанной слюне более 11 нг/мл бы- ли свойственны преимущественно тем пациентам, которые не предъявляли жа- лоб на боль в первый день после хирургического вмешательства.
Кроме того, была обнаружена прямая зависимость в содержании ММП-8 в биоматериале у пациентов от присутствия болевого синдрома после операции (рисунок 5). На втором визите наблюдали повышение концентрации данного маркера в смешанной слюне, имеющее статистическую значимость (p=0,04), у больных с наличием болевого синдрома.
Рис.5. Динамика содержания ММП-8 в смешанной слюне у пациентов с наличием и отсут- ствием болевого синдрома в послеоперационном периоде.
Подводя итог, следует отметить, что нами было обнаружено выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие препарата Эторикоксиб в средней терапевтической дозе. Это позволяет ограничить прием препарата до четырех дней (два приема до и два приема после хирургического вмешатель- ства), что дает возможность улучшить качество жизни больных. Кроме того,

прием Эторикоксиба в подходящей дозировке способен сократить бескон- трольный прием лекарств, доступных в аптеках без рецепта, который способен отрицательно повлиять не только на клиническую картину болезни, но и приве- сти к серьезным последствиям для организма в целом, особенно у пациентов группы риска. Такая схема назначения препарата связана с тем, что клинически значимая аналгезия развивается в течение 0,5-2 часов после однократного при- ема НПВП, а противовоспалительный эффект возникает через 2-4 дня при регу- лярном применении. Соответственно, при этой схеме стоматологическую опе- рацию проводили на фоне противовоспалительной терапии, приводящей к уменьшению в тканях уровней медиаторов воспаления, а также повышает ак- тивность препаратов, применяемых для местной анестезии. Все вышеперечис- ленное позволило свести к минимуму воспалительные явления после хирурги- ческого вмешательства. Основываясь на полученных нами данных клиническо- го обследования пациентов в пред- и послеоперационном периодах и результа- тов биохимического исследования исследуемой группы, мы предполагаем, что использование препарата эторикоксиб оправданно в средней терапевтической дозировке при амбулаторных хирургических стоматологических вмешатель- ствах и назначении препарата за два дня до операции.
ВЫВОДЫ
1. В результате проведенного исследования у препарата эторикоксиб в дозе 90 мг выявлена выраженная анальгетическая и противовоспалительная ак- тивность при проведении амбулаторных хирургических вмешательств. В 85% наблюдений у пациентов отмечали отсутствие болевого синдрома в послеопе- рационном периоде на 3 сутки (после 4 дней приема нестероидного противо- воспалительного препарата).
2. У пациентов при проведении хирургических стоматологических вмешательств установлена неоднозначная динамика уровней провоспалитель- ного цитокина ИЛ-6, матриксных металлопротеиназ 2 и 8 типов и фактора ро- ста эндотелия сосудов в смешанной слюне пациентов в динамике до и после
амбулаторных стоматологических хирургических вмешательств при назначе- нии по схеме препарата эторикоксиб в дозе 90 мг.
3. Обнаружено, что при использовании нестероидного противовоспа- лительного препарата эторикоксиб в дозировке 90 мг в смешанной слюне у па- циентов после приема в течение 2 суток препарата (2-й визит) относительно ис- ходного уровня маркера (1-й визит), повышается концентрация ИЛ-6 (в 70% наблюдений), ММП-2 (в 75% наблюдений), ММП-8 и снижается концентрация ФРЭС в смешанной слюне. Также отмечено повышение уровней ИЛ-6 (в 87% наблюдений) и снижение ММП-8 в смешанной слюне после хирургического вмешательства на 7 сутки (3-й визит) относительно исходного значения марке- ров (1-й визит) до проведения хирургического вмешательства.
4. Разработанный алгоритм назначения нестероидного противовоспа- лительного препарата эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки в течение 2-х дней до хирургического вмешательства и на протяжении 4-х дней после проведения операции обеспечивает отсутствие болевого синдрома у пациентов и снижение риска развития воспалительных осложнений в раннем послеоперационном пе- риоде у пациентов после амбулаторных стоматологических хирургических вмешательств.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработана схема медикаментозной терапии нестероидным проти- вовоспалительным препаратом эторикоксиб, которая может быть использована для лечения умеренной и выраженной боли у пациентов при амбулаторных хи- рургических стоматологических вмешательств по поводу удаления ретениро- ванных третьих моляров.
2. Рекомендуется применение эторикоксиба по схеме в дозировке 90 мг 1 раз в сутки в течение 2-х дней до планируемого хирургического вмеша- тельства и после него в течение 2-х дней по показаниям для достижения проти- вовоспалительного и анальгезирующего эффектов и снижения медикаментоз- ной нагрузки в послеоперационном периоде.
3. Для оценки противовоспалительного и обезболивающего эффектов эторикоксиба рекомендуется динамическое определение биохимических мар- керов ММП-2, ММП-8, ИЛ-6 и ФРЭС в смешанной слюне больных до и после амбулаторных хирургических стоматологических вмешательств (удаления ре- тинированного 3-го моляра).
4. Внедрение в повседневную практику врача-стоматолога современ- ных медикаментозных препаратов повышает эффективность лечения пациен- тов, особенно с сопутствующей соматической патологией и позволяет снизить вероятность развития осложнений воспалительного характера в послеопераци- онном периоде.