ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………………… 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………………… 12
1.1 Депрессия, классификация, общие сведения ……………………………………………. 12
1.2 Фармакотерапевтические аспекты лечения депрессии……………………………… 13
1.3 Фармакологическое действие ГСБ-106 ……………………………………………………. 18
1.4 Таблетки, преимущества, основные способы получения ………………………….. 20
1.5 Копроцессные вспомогательные вещества в технологии получения
таблеток …………………………………………………………………………………………………………. 24
ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1 …………………………………………………………………………………….. 30
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССДЕЛОВАНИЯ …………………………………… 31
2.1 Объекты исследования ……………………………………………………………………………. 31
2.1.1 Фармацевтическая субстанция ГСБ-106 …………………………………………….. 31
2.1.2 Вспомогательные вещества, используемые при разработке состава
таблеток ГСБ-106 ……………………………………………………………………………………… 32
2.2 Методы исследования …………………………………………………………………………….. 38
2.2.1 Методы определения физико-химических и технологических
характеристик субстанции, гранул и таблеточных смесей ………………………….. 38
2.2.2 Методы оценки таблеток …………………………………………………………………… 42
2.2.3 Методы математического планирования и моделирования …………………. 46
2.2.3.1 SeDeM метод …………………………………………………………………………….. 46
2.2.3.2 Функция желательности Харрингтона ……………………………………….. 49
2.2.3.3 Дисперсионный анализ ……………………………………………………………… 52
2.2.3.4 Модели прессования Хеккеля и Кавакита …………………………………… 54
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ГСБ-106 … 59
3.1 Программа исследований по разработке состава и технологии получения
таблеток ГСБ-106 ……………………………………………………………………………………………. 59
3.2 Результаты изучения физико-химических и технологических свойств
фармацевтической субстанции ГСБ-106 ………………………………………………………….. 59
3.3 Выбор оптимальной технологии получения таблеток ГСБ-106 ………………… 62
3.3.1 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом прямого прессования …. 62
3.3.2 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом
прямого прессования …………………………………………………………………………………. 65
3.3.3 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом влагоактивизированного
гранулирования …………………………………………………………………………………………. 67
3.3.4 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом
влагоактивизированного гранулирования ………………………………………………….. 69
3.3.5 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом
влажного гранулирования …………………………………………………………………………. 71
3.3.6 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом
влажного гранулирования …………………………………………………………………………. 73
3.3.7 Выбор технологии получения таблеток с применением SeDeM метода . 75
3.4 Выбор и обоснование соотношения вспомогательных веществ
с применением функции желательности Харрингтона ……………………………………… 78
3.5 Выявление влияния параметров влажного гранулирования на свойства
таблеток с применением дисперсионного анализа ……………………………………………. 85
3.6 Описание процесса прессования с применением моделей Хеккеля
и Кавакита………………………………………………………………………………………………………. 93
3.7 Изучение степени высвобождения ГСБ-106 из таблеток ………………………….. 96
3.8 Стандартизация и оценка качества таблеток ГСБ-106 1 мг, полученных
методом влажного гранулирования …………………………………………………………………. 97
ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3 …………………………………………………………………………………… 104
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ……………………………………………………………………………………….. 106
ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………………………………………….. 107
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ………………………… 109
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………………… 110
ПРИЛОЖЕНИЕ А …………………………………………………………………………………………. 127

Глава 1. Обзор литературы
В обзоре литературы приведены классификация и общие сведения о депрессивных состояниях, а также фармакотерапевтические аспекты их лечения. Освещена новая
нейротрофиновая гипотеза депрессии, которая исходит из данных о ключевой роли мозгового нейротрофического фактора в гиппокампальном нейрогенезе и пластичности мозга, а также возможность создания эффективных антидепрессантов на основе низкомолекулярных функциональных миметиков BDNF, в частности ГСБ-106.
Рассмотрены особенности и основные способы получения ЛФ таблетки. Приведено краткое описание копроцессных ВВ, широко используемых в составах ЛФ.
Глава 2. Объекты и методы исследования
Объектами исследования являлись ФС, таблеточные смеси, грануляты и таблетки.
ФС ГСБ-106 – гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (Россия, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова») – представляет собой белый или почти белый порошок, легко растворимый в воде и практически нерастворимый в этаноле (рисунок 1).
Примечания
1 Молекулярная масса: 746,85 г/моль.
2 Брутто формула: C32H58N8O12.
3 Групповая принадлежность: антидепрессивное средство.
Рисунок 1 – Структурная формула ГСБ-106
В ходе разработки таблеток ГСБ-106 использовали ВВ, удовлетворяющие фармакопейным
требованиям: лактозы моногидрат (Lactochem® Fine Powder, DFE Pharma, Германия) и высушенную распылением (Foremost® 316 Fast Flo®, Kerry, Ирландия), микрокристаллическую целлюлозу типа 101 и 102 (Microcel®, Blanver, Бразилия), кальция гидрофосфата дигидрат и безводную форму (EMCOMPRESSÒ, JRS Pharma, Германия), маннитол (Parteck® M 100, Merck KGaA, Германия), копроцессное ВВ (Ludipress®, BASF, Германия), привитой сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollicoat®IR), поливинилпирролидон (Kollidon 25, BASF, Германия), частично прежелатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500®, Colorcon, Великобритания), магния стеарат (Nitika Chemicals, Индия).
Изучение морфологии и свойств ФС и ВВ осуществляли на цифровом микроскопе FHD TREND (TAGARNO AS, Дания) и сканирующем электронном микроскопе Phenom XL (Phenom- World, Нидерланды). Размер частиц и их распределение определяли методом лазерной дифракции света с использованием лазерного анализатора HELOS/BR с модулем сухого диспергирования RODOS (Sympatec, Германия). Цифровой анализ изображений проводили на анализаторе изображений QicPic с модулем сухого диспергирования RODOS (Sympatec, Германия). Фармацевтико-технологические показатели таблеток изучали согласно методикам, описанным в ГФ РФ XIV издания. Для определения фармацевтико-технологических свойств ФС,
таблеточных смесей и гранулятов ГСБ-106 исследовали потерю в массе при высушивании, степень сыпучести (сыпучесть, угол естественного откоса, насыпную плотность, индекс прессуемости Carr’s, коэффициент Hausner). Оценку технологических свойств таблеток ГСБ-106 проводили по следующим параметрам: однородность массы, истираемость, прочность на раздавливание, распадаемость, однородность дозирования, растворение. Зависимость технологических характеристик от компонентного состава таблеток выявляли и оптимизировали с использованием методов математического планирования и моделирования.
Исследования проведены на базе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», а также на оборудовании Sympatec и Phenom-World.
Программа исследований по разработке состава и технологии таблеток ГСБ-106
состояла из двух основных этапов. Первый этап был направлен на выявление основной проблемы исследования (создание таблеток ГСБ-106) и поиск вариантов ее решения, во время второго этапа осуществляли разработку состава и технологии таблеток ГСБ-106.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 3. Разработка состава и технологии таблеток ГСБ-106
По результатам проведенных под рук. чл.-корр. РАН Т.А. Гудашевой фармакологических исследований дозировка ГСБ-106 в таблетке составила 1,0 мг.
В качестве разрабатываемой ЛФ выбрана таблетка как наиболее удобная в применении и экономичная в производстве. Выбор состава и способа получения таблеток ГСБ-106 осуществлялся на основании фармацевтико-технологических характеристик ФС.
Цифровой микроскопией установлена анизометрическая форма частиц ФС ГСБ-106 в виде удлиненных призм и их агрегатов. При контакте с воздухом ГСБ-106 при комнатной температуре в течение 30 минут наблюдалось слипание частиц, зафиксированное сканирующей электронной микроскопией (рисунок 2).
АБ
Рисунок 2 – Цифровая (А) и сканирующая электронная (Б) микроскопия ФС ГСБ-106
Методом лазерной дифракции света выявлен широкий интервал распределения частиц 4,5-435 мкм при их среднем диаметре 60,65 мкм (рисунок 3).
9

Рисунок 3 – Распределение частиц ФС ГСБ-106 по размерам
В результате изучения фармацевтико-технологических характеристик ФС продемонстрирована ее неудовлетворительная степень сыпучести, вероятно обусловленная высокой шероховатостью поверхности кристаллов, а также значительным разбросом частиц по размерам. Высокое значение потери в массе при высушивании может указывать на
гигроскопичную природу ФС ГСБ-106 (таблица 1). Таблица 1 – Технологические характеристики ФС ГСБ-106
Характеристика Потеря в массе при высушивании, %
Сыпучесть, г/с
Угол естественного откоса, °
Насыпная плотность, г/мл: – до уплотнения
– после уплотнения
Коэффициент прессуемости Carr’s, % Коэффициент Hausner
Показатель 5,05 ± 0,22 3,30 ± 0,16 68 ± 3
0,329 ± 0,004 0,578 ± 0,007
43,08 1,757
Исходя из всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что при разработке таблеток ГСБ-106 особое внимание необходимо уделить стабильности и однородности дозирования ФС. Введение ВВ и выбор соответствующей технологии получения способствует достижению оптимальных значений упомянутых показателей, а также позволит нивелировать неудовлетворительные значения технологических характеристик ФС.
Определение оптимальной технологии получения таблеток ГСБ-106 основывалось на последовательном изучении широко используемых методов: прямого прессования, влагоактивизированного гранулирования и влажного гранулирования. Разработку таблеток начинали с прямого прессования, поскольку данный метод является менее ресурсозатратным и, таким образом, наиболее предпочтительным в промышленном производстве.
В то же время возможность применения метода прямого прессования зависит от фармацевтико-технологических характеристик используемых ингредиентов. Поскольку ГСБ-106 – низкодозированная ФС, особое внимание при разработке составов уделялось выбору ВВ, в число которых вошли преимущественно копроцессные вещества (таблица 2).
Таблица 2 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом прямого прессования
ГСБ- 106, мг
1 1,0 2/6 1,0 3/7 1,0 4/8 1,0
5 1,0
MC Foremost Parteck M Emcompress Ludi- 102, мг 316, мг 100, мг Anhydrous, мг press, мг
98,0 – – – –
Магния стеа- рат, мг
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
No
-/38,0 98,0/60,0 – – -/38,0 – 98,0/60,0 – -/38,0 – – 98,0/60,0
– – –
– – – – 98,0
ГСБ-106 в состав модельных смесей вводили тритурационным способом 1:10 с наполнителем, преобладающим по массе, компоненты смешивали и опудривали магния стеаратом. Тритурационный способ введения позволяет обеспечить однородность распределения низкодозированной ФС в смеси. Модельные таблетки ГСБ-106 массой 0,1 г для данной технологии и всех приведенных ниже получали при одинаковом усилии на ручном гидравлическом прессе ПРГ 1-50 (ВНИР, Россия) с диаметром пуансонов 6 ± 0,2 мм.
Результаты изучения технологических характеристик модельных составов таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106, полученных прямым прессованием, представлены в таблице 3.
Таблица 3 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных прямым прессованием
Таблеточная смесь
Таблетка
210,58 ± 1,19 15,78 ± 1,31 35,15 ± 2,10 28,12 ± 4,21 15,14 ± 3,87 41,05 ± 3,41 43,20 ± 1,34 52,14 ± 4,26
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуе- мости Carr’s, %
Коэффи- циент Hausner
Распадае- мость, c
Прочность на раздавливание, Н
Истирае- мость, %
No
1 3,86 ± 0,04
2 5,89 ± 0,03
3 5,75 ± 0,10
4 7,36 ± 0,19
5 7,32 ± 0,10
6 5,35 ± 0,12
7 4,50 ± 0,25
8 5,13 ± 0,11
37,30 1,60 17,61 1,18 22,80 1,30 15,90 1,18 12,50 1,12 22,34 1,29 23,34 1,30 20,30 1,26
Более 900 92,6 ± 0,1 155,6 ± 0,1 43,5 ± 0,1 51,6 ± 0,2 85,5 ± 0,1 253,7 ± 0,2 185,7 ± 1,2
0,9 ± 0,2 6,9 ± 0,2 2,2 ± 0,4 4,9 ± 0,2 8,5 ± 0,3 2,6 ± 0,1 2,9 ± 0,2 2,8 ± 0,1
11

Наиболее приемлемые результаты соотношения показателей прочности и распадаемости выявлены для составов с комбинацией наполнителей, а наиболее удовлетворительными технологическими характеристиками обладали модельные таблетки состава 6 (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 102 – 0,038 г, лактоза, высушенная распылением Foremost 316 – 0,060 г, магния стеарат – 0,001 г).
К очевидным преимуществам метода прямого прессования относили простоту, скорость и экономичность производства. В то же время метод обуславливал вариабельность однородности дозирования, прочности на раздавливание и истираемости, потенциально повысить значения которых можно введением связывающих веществ и увлажнителя.
Поскольку более предпочтительным является использование меньшего количества влаги, далее исследована возможность применения метода влагоактивизированного гранулирования, модельные составы таблеток для которого представлены в таблице 4.
Таблица 4 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влагоактивизированного гранулирования
ГСБ-106, MC 101, Lactochem, мг мг мг
Emcompress, Kollidon 25, мг мг
– 5,0
– 5,0 93,0/60,0 5,0 30,0 5,0
Магния стеарат, мг
1,0 1,0 1,0 1,0
No
1 1,0
93,0 – -/33,0 93,0/60,0 -/33,0 –
33,0 30,0
2/4 3/5 6
1,0 1,0 1,0
ФС ГСБ-106 вводили в смесь наполнителей со связующим тритурационным способом 1:10. Сухую измельченную смесь ФС и ВВ при постоянном перемешивании увлажняли тонким распылением воды очищенной, гранулировали и опудривали магния стеаратом. Способ получения таблеток описан ранее.
Результаты изучения технологических характеристик модельных таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106, полученных методом влагоактивизированного гранулирования, представлены в таблице 5.
Для дальнейшего изучения выбран 5 состав таблеток ГСБ-106, полученный методом влагоактивизированного гранулирования (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, кальция гидрофосфата дигидрат – 0,060 г, Kollidon 25 – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г).
Метод влагоактивизированного гранулирования позволил повысить прочность таблеток на раздавливание. Однако с целью снижения истираемости ЛФ для оптимизации процессов упаковки и последующего хранения ЛФ представлялось рациональным рассмотрение технологии влажного гранулирования для получения таблеток ГСБ-106.
Таблица 5 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных методом влагоактивизированного гранулирования
Таблеточная смесь
Таблетка
386,9 ± 1,3 24,2 ± 0,4 98,2 ± 0,5 64,2 ± 0,4 108,8 ± 0,4 96,3 ± 0,2
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуе- мости Carr’s, %
Коэффи- циент Hausner
Распадаемость, с
Прочность на раздавлива- ние, Н
Истирае- мость, %
No
1 4,51 ± 0,08
2 5,06 ± 0,03
3 6,97 ± 0,12
4 4,87 ± 0,04
5 5,15 ± 0,07
6 6,56 ± 0,01
19,50 1,23 21,10 1,26 16,40 1,20 22,76 1,28 19,37 1,25 14,90 1,17
687,0 ± 12,5 45,5 ± 3,7 445,5 ± 13,1 294,5 ± 0,7 230,2 ± 16,3 400,5 ± 9,5
0,7 ± 0,2 16,0 ± 0,6 1,9 ± 0,1 2,7 ± 0,5 1,7 ± 0,1 2,0 ± 0,3
Модельные составы таблеток ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования спланированы с учетом результатов, полученных на предыдущем этапе. ВВ, входящие в состав таблеток, полученных влагоактивизированным гранулированием, продемонстрировавшие наилучшие свойства, использованы в составе смесей для настоящего исследования (таблица 6). Таблица 6 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования
No
ГСБ-106, MC 101, Lactochem, мг мг мг
Emcompress, мг
-/60,0 -/60,0 -/60,0
Kollidon 25, мг
3,0 5,0 7,0
Магния стеарат, мг
1,0 1,0 1,0
1/4 1,0 33,0 2/5 1,0 33,0 3/6 1,0 33,0
60,0/- 60,0/- 60,0/-
Индивидуальный наполнитель или смесь наполнителей увлажняли водным раствором связующего, с предварительно растворенной в нем ФС ГСБ-106, пробивали через сито с диаметром отверстий 1 мм, высушивали в сушильном шкафу (Binder, Германия) при температуре 40-45°С, после чего проводили ситовую калибровку и опудривание высушенных гранул магния стеаратом. Введение ФС ГСБ-106 в состав таблеток в растворе увлажнителя позволяет добиться однородности дозирования ФС в ЛФ. Способ получения таблеток описан ранее.
Результаты изучения технологических характеристик модельных составов таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106 представлены в таблице 7.
Выявлен оптимальный модельный состав таблеток ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, лактозы моногидрат – 0,060 г, Kollidon 25 – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г).
Таблица 7 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных методом влажного гранулирования
Таблеточная смесь
Таблетка
31,5 ± 0,1 65,1 ± 0,3 85,1 ± 0,6 94,7 ± 0,4 157,8 ± 0,4 196,3 ± 0,2
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуемо сти Carr’s, %
Коэффиц иент Hausner
Распадаемость, c
Прочность на раздавлива ние, Н
Истираемост ь, %
No
1 2,71 ± 0,03
2 4,27 ± 0,01
3 5,16 ± 0,30
4 4,74 ± 0,16
5 5,13 ± 0,07
6 5,56 ± 0,01
19,91 1,27 15,60 1,19 15,80 1,19 17,51 1,20 18,40 1,23 14,90 1,17
85,5 ± 0,1
83,5 ± 0,2 101,9 ± 0,9 95,9 ± 7,8 280,2 ± 16,3 300,5 ± 9,5
0,8 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,6 ± 0,1 1,9 ± 0,1 1,2 ± 0,1 2,1 ± 0,3
Поскольку рассмотренные методы обладали как достоинствами, так и недостатками, принято решение о проведении их сравнительной оценки посредством использования метода SeDeM. Для этого изучено 12 параметров таблеточных смесей, расчетные величины которых представлены в таблице 8.
Таблица 8 – Данные для построения диаграмм SeDeM
Усредненные значения параметров
Значение (v) Радиус (r) Метод получения Метод получения
123123
Насыпная плотность до
уплотнения, г/мл
Насыпная плотность после уплотнения, г/мл
Da 0,452
Dc 0,582
0,412 0,265
0,511 0,307
0,47 0,52 19,37 13,68 143,2 172,5 1,25 1,15 33 31 5,15 6,90
1,16 1,96 10,75 9,67
4,52 4,12 2,65
5,82 5,11 3,07
4,12 3,92 4,30 4,47 3,87 2,74 6,23 7,16 8,63 8,56 8,80 9,21 2,40 3,40 3,80 7,33 7,43 6,55
8,94 8,84 8,04 2,07 4,63 5,17
Пористость Ie 0,49
Индекс прессуемости Carr’s, % IC 22,34
Когезионный индекс, Н Icd 124,5
Коэффициент Hausner IH 1,29
Угол естественного откоса, ° α 38
Сыпучесть, с t” 5,35
Потеря в массе при высушивании, %
%HR 1,06 Гигроскопичность, % %H 1586
14

Усредненные значения параметров
Значение (v) Радиус (r) Метод получения Метод получения
123123
Фракция < 50 мкм, % Коэффициент однородности %Pf 25,8 20,3 Iθ 0,011 0,009 IP IPP IGC 6,8 0,015 4,84 5,94 8,64 5,50 4,50 7,50 0,50 0,50 0,58 5,24 5,59 6,04 4,99 5,33 5,74 Примечания 1 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом прямого прессования. 2 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влагоактивизированного гранулирования. 3 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влажного гранулирования. Расчетные значения радиусов отражены на рисунке 4. 10 Da Iθ Dc %Pf 5 %H 0 %HR 10 Da Iθ Dc Ie %Pf 5 IC %H 0 10 Da Iθ Dc Ie %Pf 5 IC %H 0 Ie IC Icd t" IH (α) t" IH (α) t" IH (α) Icd %HR Icd %HR 123 Примечания 1 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом прямого прессования. 2 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влагоактивизированного гранулирования. 3 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влажного гранулирования. Рисунок 4 – SeDeM диаграммы для составов таблеточных смесей ГСБ-106 Каждая модельная таблеточная смесь обладала удовлетворительными значениям приемлемости по показателям IP, IPP и IGC, однако наглядное увеличение покрываемой площади диаграммы характеризовало модельную таблеточную смесь 3, полученную методом влажного гранулирования, как наиболее оптимальную на данном этапе разработки. На следующем этапе проведена оптимизация состава, в частности, для наилучшего высвобождения и повышения биодоступности ФС предложено сократить время распадаемости таблеток. В настоящем исследовании с этой целью вводили крахмал и Kollicoat IR. Несмотря на то, что Kollicoat IR, как правило, используется в технологии в качестве связующего, также он 15 является эффективным порообразователем, что облегчает диффузию ФС из ЛФ, потенциально ускоряя кинетику высвобождения. Таким образом, разработаны следующие вариации состава таблеток ГСБ-106 (таблица 9). Таблица 9 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования ГСБ- 106, мг 1/2 1,0 3/4 1,0 5/6 1,0 7 1,0 8 1,0 9 1,0 MC 101, мг 80,0/13,0 80,0/13,0 80,0/13,0 Lactochem, мг 13,0/80,0 13,0/80,0 13,0/80,0 Kollidon 25, мг 5,0 - - Kollicoat IR, мг - 5,0 - Starch 1500, мг - - 5,0 Магния стеарат, мг 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 No 33,0 60,0 5,0 - - 33,0 60,0 - 5,0 - 33,0 60,0 - - 5,0 Способ изготовления модельных таблеточных смесей и таблеток описан ранее. Результаты изучения технологических характеристик модельных составов ГСБ-106 представлены в таблице 10. Таблица 10 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106 Таблеточная смесь Таблетка 95,2 ± 0,6 68,1 ± 0,7 81,2 ± 0,3 34,1 ± 0,1 35,2 ± 0,1 23,5 ± 0,1 65,1 ± 0,3 83,8 ± 0,2 55,3 ± 0,2 Сыпучесть, г/с x1 Индекс прессуемости Carr’s, % x2 Коэффи- циент Hausner x3 Распадаемость, с x4 Прочность на раздав- ливание, Н x5 Истирае- мость, % x6 No 1 1,89 ± 0,02 2 1,84 ± 0,03 3 2,02 ± 0,04 4 3,74 ± 0,04 5 3,56 ± 0,02 6 4,34 ± 0,03 7 4,27 ± 0,01 8 4,59 ± 0,04 9 4,23 ± 0,02 23,40 1,30 22,67 1,29 22,40 1,28 15,60 1,18 18,40 1,23 14,90 1,17 15,60 1,19 12,01 1,13 13,14 1,15 132,0 ± 10,5 130,0 ± 8,2 39,5 ± 0,6 34,0 ± 0,6 107,5 ± 3,1 32,5 ± 0,1 13,5 ± 0,2 34,1 ± 0,1 10,5 ± 0,2 0,7 ± 0,1 1,4 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,7 ± 0,1 Готовые значения технологических характеристик обработаны с применением функции желательности Харрингтона. Проиллюстрирован вклад частных желательностей в совокупные характеристики таблеток, а также построена обобщенная функция Харрингтона (рисунок 5). 1,0000 0,8000 0,6000 0,4000 0,2000 0,0000 Сыпучесть, г/с Индекс прессуемости Carr's, % Коэффициент Hausner Распадаемость, с Прочность на раздавливание,Н 123456789 0,9 0,7 89 74 65 0,5 3 1 0,3 -4 -2 0 2 4 6 8 АБ Рисунок 5 – Значения частных (А) и общих (Б) желательностей Харрингтона Оценка «хорошо» по шкале желательности получена для пяти модельных составов, однако для дальнейших исследований отобраны составы 7, 8 и 9, характеризующиеся лучшими результатами. Исследование гранулометрического состава выбранных модельных гранулятов проиллюстрировано рисунками 6 и 7. Состав No 7 No 8 No 9 Рисунок 6 – Электронная микроскопия гранулятов ГСБ-106 Рисунок 7 – Распределение частиц по размерам гранулятов ГСБ-106 17 Таким образом, в ходе эксперимента оптимальное значение распадаемости достигнуто без использования дезинтегрирующих веществ. Показано, что таблеточные смеси обладают близким гранулометрическим составом, в связи с чем была необходима дальнейшая оптимизация. Поскольку процесс влажного гранулирования регулируется рядом переменных, варьируя которыми, можно изменять важнейшие технологические характеристики получаемых таблеток, для выявления влияния таких параметров, как: А – тип связующего вещества: а1 – Kollidon 25, а2 – Kollicoat IR, a3 – Starch 1500; В – количество связующего: b1 – 3 %, b2 – 5 %; C – потеря в массе при высушивании гранул: c1 – 2 %, c3 – 5 %, разработаны следующие модельные составы, представленные в таблице 11. Незначительное колебание содержания лактозы моногидрат не учитывали. Таблица 11 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования ФС No ГСБ- 106, мг 7/13 1,0 8/14 b2 1,0 9/15 1,0 10/16 1,0 11/17 b1 1,0 MC 101, мг 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 Lactoche m, мг 60,0 60,0 60,0 62,0 62,0 62,0 Kollidon 25, мг Kolli- Starch coat 1500, IR, мг мг a2 a3 Маг- ния стеа- рат, мг 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Потеря в массе при высушива- нии, % 2/5 c1/c2 a1 5,0 - - 12/18 1,0 33,0 - 5,0 - - - 5,0 3,0 - - - 3,0 - - - 3,0 Таблеточную массу оценивали по показателям Y1 – индекс прессуемости Carr’s, %; Y2 – коэффициент Hausner – а затем прессовали при одинаковом усилии, выбранном с таким расчетом, чтобы прочность таблеток на раздавливание составляла не менее 40 Н. Таблетки оптимизировали по Y3 – распадаемости, с; Y4 – прочности на раздавливание, Н; Y5 – истираемости, %. При обработке полученных данных уставлено, что в наибольшей степени на качество таблеток влияние оказывали тип связующего и значение потери в массе при высушивании (рисунок 8). Установлено, что повышение содержания влаги после сушки в таблеточной смеси отрицательно сказывалось на времени распадаемости таблеток, при этом принципиальным являлось значение потери в массе при высушивании – 2 %. Наибольшей прочностью при высокой распадаемости обладали таблетки, содержащие Kollicoat IR. 30 25 20 15 10 5 0 ABC Факторы 1,4 1,35 1,3 1,25 1,2 1,15 1,1 ABC Факторы 200 100 50 0 ABC Факторы 80 60 40 20 ABC Факторы 2 1,5 1 0,5 0 ABC Факторы Примечания А Тип связующего вещества: а1 – Kollidon 25, а2 – Kollicoat IR, a3 – Starch 1500. В Количество связующего: b1 – 3 %, b2 – 5 %. C Потеря в массе при высушивании гранул: c1 – 2 %, c3 – 5 %. Рисунок 8 – Результаты дисперсионного анализа таблеток ГСБ-106 Таким образом, состав 8, полученный методом влажного гранулирования, выбран для дальнейшего изучения (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, лактозы моногидрат – 0,060 г, Kollicoat IR – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г). Для оценки влияния связующего на гранулометрический состав таблеточной смеси исследованы физико-химические свойства выбранного состава. Рисунок 9 – Электронная микроскопия гранул ГСБ-106 состава 8 19 Истираемость, % Распадаемость, с Индекс прессуемости Carr's Прочность на раздавливание, Н Коэффициент Hausner Показано, что гранулы имеют плотную структуру с зернистой поверхностью (рисунок 9). Методом анализа изображений проведена оценка размера, формы и распределения по размерам гранул ГСБ-106 полученного состава. Характеристики кривых среднего интегрального распределения гранул ГСБ-106 и их расчетные методы отражены на рисунке 10. Рисунок 10 – Распределение гранул ГСБ-106 по размерам Гранулы характеризовались достаточно узким распределением частиц по размерам, однако различия в значениях диаметров частиц и кривых распределения указывали на неоднородность их формы и размеров (рисунок 11). Рисунок 11 – Зависимость фактора формы гранул ГСБ-106 от размера и интегрального распределения частиц Высокие значения сферичности (0,79) означали, что поверхность гранул не имела значительных выступов и шероховатостей. Широкое распределение значения соотношения сторон (0,70) показывало, что таблеточная смесь содержала как удлиненные, так и компактные гранулы. Содержание мелкой фракции в таблеточной смеси объясняли технологией получения, включающей стадии калибровки и опудривания, в результате чего происходило повторное измельчение смеси, а также дополнительное внесение мелких частиц. Таким образом, продемонстрировано положительное влияние связующего компонента Kollicoat IR на гранулометрический состав и технологические свойства полученной смеси. 20 В ходе изучения параметров производственного процесса установлено значения истинной и насыпной плотностей таблеточной массы выбранного состава (1,3843 и 0,2350г/см3 соответственно). Рассчитаны значения пористости таблеток, на основании которых построен график зависимости натурального логарифма пористости ln(1/ε) от давления прессования. В процессе прессования накладывали давления от 35,36 до 707,36 МПа (1-20 кН/м2) (рисунок 12). 7 6 5 4 3 2 1 0 y = 0,0059x + 1,6521 R2 = 0,9692 200 400 600 800 Давление прессования, МПа 0 30 25 20 15 10 5 0 y = 0,0340x + 0,0859 R2 = 1,0000 200 400 600 800 Давление прессования, МПа 0 Рисунок 12 – Графики Хеккеля (1) и Кавакита (2) для таблеточных смесей ГСБ-106 Описан процесс прессования таблеточной массы ГСБ-106. С помощью математической модели Хеккеля определено оптимальное давление прессования для получения таблеток ГСБ-106, которое составило 169,5 МПа. Уравнение Кавакита показало, что полученная таблеточная масса обладала хорошими когезионными свойствами. Выявлено давление, необходимое для уменьшения материала в объеме на 50%, которое составило 88,42 МПа. Совместный анализ данных показал, что таблеточная смесь хорошо уплотняется при низком значении давления прессования, однако достигает полного уплотнения достаточно медленно. Испытание «Растворение» для разработанных таблеток ГСБ-106, 1 мг проведено под рук. Л.Н. Грушевской. Показано, что в среду растворения за 45 минут переходит не менее 75% ГСБ-106. Кроме того, в лаборатории фармакокинетики под рук. профессора В.П.Жердева установлено, что входящие в состав ВВ не влияют на скорость всасывания ЛФ, а относительная биодоступность таблеток ГСБ-106 по сравнению с субстанцией составляет 160,79 ± 24,33 %. Таким образом, разработанный состав и технология получения таблеток ГСБ-106, 1 мг обеспечивают не только соответствие фармакопейным стандартам по показателям распадаемости и растворения, но и высокую биодоступность в эксперименте in vivo. Таблетки ГСБ-106, 1 мг отвечают требованиям проекта НД, выдерживают хранение в естественных условиях (при температуре 25°С), а также стабильны под действием солнечного света. В результате проведенного комплекса исследований разработаны и утверждены лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106, ln(1/ε) Р/С проведен межлабораторный трансфер технологии получения, а также составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106. В настоящее время в рамках лицензионного соглашения производится трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор No РД0331154 от 20.04.2020). ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 1. Осуществлен сбор и анализ данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области получения таблеток. 2. Изучены физико-химические и технологические характеристики ФС ГСБ-106. 3. Обоснован выбор технологии получения таблеток ГСБ-106. 4. Проведен выбор и обоснование ВВ на основании теоретических данных и экспериментальных моделей с использованием методик математического планирования и моделирования (оптимизации). 5. Разработаны и исследованы технологические характеристики модельных составов, проведена их оптимизация с применением методов математического планирования и моделирования. 6. Изучена кинетика высвобождения разработанных таблеток ГСБ-106. 7. Разработаны лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106 (от 05.09.16 и от 01.07.18соответственно). 8. Проведены трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (отчет от 12.11.17). В настоящее время осуществляются трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор No РД0331154 от 20.04.2020). 9. Составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.

Актуальность темы исследования. С увеличением темпа жизни возрастает
число стрессовых ситуаций, с которыми человек сталкивается в повседневности. В
связи с этим обостряется проблема эмоционально-психического состояния людей.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения во всем мире
депрессия является заболеванием, от которого страдает более 300 миллионов
человек из всех возрастных групп, и представляет собой одну из основных причин
инвалидности и потери трудоспособности. По различным данным в России в
настоящее время депрессия составляет 4% от всех диагностированных заболеваний
и охватывает от 5 до 15% населения.
При кажущемся разнообразии антидепрессантов представленные в
настоящее время лекарственные препараты (ЛП) не обладают достаточной
эффективностью для пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, наличие
побочных эффектов со стороны центральной и вегетативной нервной системы,
повышенный риск суицида и ряд других нежелательных реакций ставят под
сомнение безопасность антидепрессантов. В связи с этим актуальным становится
поиск новых подходов к разработке эффективных и безопасных ЛП, которые
решили бы указанные проблемы существующих.
В рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и
медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую
перспективу» и Госзадания № 007-01432-17-00 на 2017 год и на плановый период
2018 и 2019 годов в отделе химии лекарственных средств (ЛС) ФГБНУ «НИИ
фармакологии имени В.В. Закусова» под руководством чл.-корр. РАН
Т.А. Гудашевой синтезирован представитель низкомолекулярных миметиков
BDNF – гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) – с
рабочим шифром ГСБ-106, который отличается принципиально новым
механизмом действия. ГСБ-106 эффективно устраняет симптомы депрессии на
экспериментальных моделях патологии, обладает выраженными
нейропротекторными свойствами, способен восстанавливать нарушенные
когнитивные функции, и кроме того, обладает низкой общей токсичностью (ЛД50
> 3500 мг/кг).
Совокупность фармакологических свойств, высокая эффективность и
безопасность ГСБ-106 свидетельствует о перспективе его применения для лечения
депрессий различного генеза, а его высокая биодоступность при пероральном
введении обуславливает актуальность разработки состава и технологии таблетки
как наиболее простой и экономичной в производстве.
Степень разработанности темы исследования. Анализ отечественных
антидепрессантов показал, что среди представленных на рынке ЛП отсутствует
прямой аналог ГСБ-106 по механизму действия. Разработка ЛФ с
фармацевтической субстанцией (ФС) ГСБ-106 также ранее не проводилась.
Цель диссертационного исследования состоит в экспериментальном и
теоретическом обосновании состава и технологии получения таблеток,
содержащих оригинальную ФС гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-
серил-L-лизина) с рабочим шифром ГСБ-106.
Достижению цели способствует решение задач, в ходе выполнения которых
необходимо:
1. осуществить сбор и анализ данных отечественной и зарубежной литературы
о современном состоянии в области получения таблеток.
2. изучить физико-химические и технологические характеристики ФС ГСБ-106.
3. обосновать выбор технологии получения таблеток ГСБ-106.
4. провести выбор и обоснование вспомогательных веществ (ВВ) на основании
теоретических данных и экспериментальных моделей с использованием
методов математического планирования и моделирования (оптимизации).
5. разработать и исследовать технологические характеристики модельных
составов, провести их оптимизацию с применением методов
математического планирования и моделирования.
6. изучить кинетику высвобождения разработанных таблеток ГСБ-106.
7. разработать лабораторный и опытно-промышленный регламенты на
производство таблеток ГСБ-106.
8. провести трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-
106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-
производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ
фармакологии имени В.В. Закусова» с последующим трансфером на
производственную площадку.
9. составить отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.
Научная новизна исследования. Особенности морфологии частиц ФС ГСБ-
106 исследованы методами оптической и сканирующей электронной микроскопии.
Методом лазерной дифракции изучена форма и распределение частиц по размеру
для ФС, гранулятов и таблеточных смесей ГСБ-106. Определены технологические
характеристики ФС ГСБ-106.
На основании построения SeDeM диаграмм показана применимость методов
прямого прессования, влагоактивизированного гранулирования и влажного
гранулирования для изготовления таблеток ГСБ-106. С применением функции
желательности Харрингтона проведено обоснование выбора ВВ в составе таблеток
ГСБ-106. Дисперсионным анализом выявлены параметры влажного
гранулирования, оказывающие непосредственное влияние на качественные
характеристики таблеток ГСБ-106. С помощью уравнений Хеккеля и Кавакита
описан процесс прессования таблеточной смеси ГСБ-106.
На основании полученных данных разработан состав таблеток, содержащих
оригинальную ФС ГСБ-106 с антидепрессивной активностью, соответствующих
требованиям ГФ РФ XIV издания. Эффективность подбора технологических
параметров и рациональность выбора ВВ и их концентраций подтверждены
результатами фармакокинетических испытаний и теста «Растворение» (ГФ РФ
XIV).
Приоритет исследований подтверждает патент РФ № 2697254
«Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-
моносукцинил-l-серил-l-лизина) (ГСБ-106)» (от 28.02.2018).
Теоретическая значимость работы заключается в анализе и обобщении
данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в
области получения таблеток, в результате чего предложены теоретически
обоснованные составы и способы изготовления таблеток ГСБ-106.
Практическая значимость работы. На основании проведенных
исследований разработаны:
– состав и технология таблеток ГСБ-106 (проект НД);
– лабораторный регламент на получение таблеток ГСБ-106 (от 05.09.16);
– опытно-промышленный регламент на производство таблеток ГСБ-106 (от
01.07.18);
– отчет о трансфере и масштабировании технологии получения таблеток ГСБ-
106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-
производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ
фармакологии имени В.В. Закусова» (от 12.11.17);
– отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106, выполненный в
соответствии с требованиями ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical
development.
Разработанные документы включены в отчет о прикладных научных
исследованиях и экспериментальных разработках «Доклинические исследования
лекарственного средства – антидепрессанта на основе дипептидного миметика
мозгового нейтрофического фактора» в соответствии с Государственным
контрактом от 29.08.2016 г. №1.N08.12.0086 в рамках Федеральной целевой
программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на
период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
В настоящее время производится трансфер и масштабирование технологии
получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО
«Отисифарм» (договор № РД0331154 от 20.04.2020).
Методология и методы исследования. В диссертационной работе
использованы физико-химические, технологические и математико-статистические
методы исследования.
Планирование эксперимента и оптимизации технологических параметров
осуществлялось с применением SeDeM метода, функции желательности
Харрингтона, дисперсионного анализа, уравнений Хеккеля и Кавакита.
Изучение технологических характеристик ФС, гранулятов, таблеточных
смесей и таблеток проводили согласно требованиям ГФ РФ XIV издания
(оптическая микроскопия, определение распределение частиц по размеру методом
лазерной дифракции света, потеря в массе при высушивании, степень сыпучести
порошков, истираемость таблеток, прочность таблеток на раздавливание,
распадаемость таблеток и капсул, растворение для твердых дозированных
лекарственных форм).
Характеристики распределения гранул ГСБ-106 по размерам и их форм
получали на анализаторе изображений QicPic с модулем сухого диспергирования
RODOS (Sympatec, Германия). Оценку измеренных данных проводили на
основании расчета диаметров частиц (диаметр окружности, равной проекционной
площади частицы и диаметр Ферета).
Степень достоверности и апробация полученных результатов.
Достоверность результатов подтверждена объемом проведенных исследований,
использованием современных методов исследования, а также непосредственно
получением воспроизводимых, однозначных результатов в достаточном объеме
для решения поставленных задач. Результаты анализа статистически обработаны с
использованием методов оптимизации: функции желательности Харрингтона,
моделей Хеккеля и Кавакита, дисперсионного анализа, SeDeM метода.
Основные результаты доложены и апробированы на V съезде фармакологов
России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 14-
18 мая 2018 г.); 7-ой международной телеконференции «Фармацевтический
кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 17 октября
2018 г.); Международной научно-практической конференции «Гармонизация
подходов к фармацевтической разработке» (Москва, РУДН, 28 ноября 2018 г.); 45-
ой Международной научной конференции Евразийского Научного Объединения
«Научные исследования и разработки» (Москва, ноябрь 2018 г.); III научно-
практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и
фармацевтической промышленности» (Москва, ИБХТН РУДН, 21-22 декабря 2018
г.); XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва,
8–11 апреля 2019 г.); Международном научном конгрессе по фармации для
молодых ученых «DRUG:Research» (Казань, 22-23 октября 2019 г.), II
Международной научно-практической юбилейной конференции «Гармонизация
подходов к фармацевтической разработке» (Москва, РУДН, 14 ноября 2019 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
– результаты изучения физико-химических и технологических характеристик
ФС ГСБ-106;
– результаты исследований, связанных с разработкой состава и технологии
получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг с применением методов оптимизации
(дисперсионного анализа, функции желательности Харрингтона, SeDeM
метода, уравнений Хеккеля и Кавакита).
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБНУ
«НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в рамках Государственного контракта
№14.N08.12.0051 на выполнение прикладных научных исследований и
экспериментальных разработок, а также по теме «Анализ биофармацевтических
детерминант фармакодинамической активности» (номер Государственной
регистрации АААА-А19-119093090039-2).
Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в
выполнении комплекса этапов исследования по разработке таблеток ГСБ-106 от
постановки задач до публикации результатов и их обсуждения. Диссертантом
проведены исследования физико-химических и технологических характеристик
ФС ГСБ-106, таблеточных смесей и гранулятов ГСБ-106, скрининг и научное
обоснование включения ВВ в состав, изучены фармацевтико-технологические
характеристики модельных составов таблеток ГСБ-106; произведена обработка
экспериментальных данных с применением методов математического
планирования и моделирования, в результате чего обоснованы состав и технология
получения таблеток ГСБ-106.
Соответствие диссертации паспорту научной деятельности.
Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1 –
промышленная фармация и технология получения лекарств (фармацевтические
науки), а именно пункту 3 – «Разработка технологий получения субстанции и
готовых лекарственных форм»; пункту 4 – «Исследования по изучению
особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных
видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ».
Публикация материалов исследования. По материалам диссертации
опубликовано 19 печатных работ, 9 из них в научных изданиях, включенных в
Перечень ВАК при Минобрнауки РФ, 2 статьи в журналах, входящих в
международную реферативную базу данных Scopus, получен 1 патент на
фармацевтическую композицию.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133
страницах машинописного текста. Исследование состоит из введения, обзора
литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования,
результаты и их обсуждение), общих выводов, заключения, списка литературы и
приложения. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 36 рисунками и
1 приложением. Библиографическая ссылка включает 145 источников, из них 56 –
иностранных.
Во введении представлена актуальность темы исследования, степень ее
разработанности, цель и задачи исследования, научная новизна исследования,
теоретическая и практическая значимость работы, методология и методы
исследования, степень достоверности и апробация полученных результатов,
основные положения, выносимые на защиту, связь задач исследования с
проблемных планом фармацевтических наук, личный вклад автора в проведенное
исследование и получение научных результатов, соответствие диссертации
паспорту научной специальности, публикации материалов исследования, объем и
структура диссертации.
Первая глава посвящена обзору отечественной и зарубежной литературы о
современном состоянии затрагиваемых в исследовании проблем.
Во второй главе представлена информация об объектах исследования (ФС
ГСБ-106 и ВВ); методиках изучения физико-химических и технологических
параметров порошковых материалов; методиках фармацевтико-технологических
испытаний качества таблеток; математических моделях, использованных в
процессе планирования и оптимизации разработки таблеток ГСБ-106.
В третьей главе отображены результаты комплексного изучения ФС ГСБ-
106, на основании которых осуществлен выбор ВВ и технологии получения.
Представлены результаты экспериментальных исследований таблеточных смесей
и таблеток, полученных методами прямого прессования, влагоактивизированного
гранулирования и влажного гранулирования.
В приложении представлены титульные листы проекта нормативной
документации, лабораторного и опытно-промышленного регламентов, трансфера
технологии получения, патента, а также отчета о фармацевтической разработке
таблеток ГСБ-106.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?

Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

Читать

Публикации автора в научных журналах

Антидепрессивный эффект дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 воспроизводится в лекарственной форме для перорального применения

А.В. Таллерова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2– Т. 52, No – С. 15-22

Изучение влияния фракционного состава частиц на степень сыпучести гранулята с фармацевтической субстанцией ГСБ-106

Е.В. Блынская [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. – 2– No 4 (22). – С. 28

✍️ Журнал

ВОПРОСЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Функция желательности Харрингтона в разработке состава таблеток ГСБ-106

Е.В. Блынская [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. – 2–Т. 26, No. – С 57

✍️ Журнал

ВОПРОСЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Исследование влияния параметров процесса влажного гранулирования на технологические характеристики таблеток ГСБ-106

К.В. Алексеев [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. – 2– No 3(29). – С 70

✍️ Журнал

ВОПРОСЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Сравнительная доклиническая фармакокинетика и биодоступность лекарственной формы антидепрессанта ГСБ-106

Г.Б. Колыванов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2– Т. 167, No – С. 577

Применимость математических моделей для анализа процесса прямого прессования таблеток из лактозы и МКЦ

Е.В. Блынская [и др.] // Известия ГГТУ. Медицина, Фармация. –2– No – С. 72

Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее

Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее

Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее

Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

Хочешь уникальную работу?

Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

Работа пишется на основе учебников и научных статей, диссертаций, данных официальной статистики. Все источники актуальные за последние 3-5 лет.Активно и уместно исполь... Читать все

Работа пишется на основе учебников и научных статей, диссертаций, данных официальной статистики. Все источники актуальные за последние 3-5 лет.Активно и уместно использую в работе графический материал (графики рисунки, диаграммы) и таблицы.

#Кандидатские #Магистерские

362 Выполненных работы

Работы пишу, начиная с 2000 года. Огромный опыт и знания в области экономики. Закончил школу с золотой медалью. Два высших образования (техническое и экономическое). С... Читать все

Работы пишу, начиная с 2000 года. Огромный опыт и знания в области экономики. Закончил школу с золотой медалью. Два высших образования (техническое и экономическое). Сейчас пишу диссертацию на соискание степени кандидата экономических наук.

#Кандидатские #Магистерские

692 Выполненных работы

Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все

Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.

#Кандидатские #Магистерские

132 Выполненных работы

Практикую гражданское, семейное право. Преподаю указанные дисциплины в ВУЗе. Выполняла работы на заказ в течение двух лет. Обучалась в аспирантуре, подготовила диссерт... Читать все

Практикую гражданское, семейное право. Преподаю указанные дисциплины в ВУЗе. Выполняла работы на заказ в течение двух лет. Обучалась в аспирантуре, подготовила диссертационное исследование, которое сейчас находится на рассмотрении в совете.

#Кандидатские #Магистерские

18 Выполненных работ

Работаю на сайте четвертый год. Действующий преподаватель вуза. Основные направления: микробиология, биология и медицина. Написано несколько кандидатских, магистерских... Читать все

#Кандидатские #Магистерские

566 Выполненных работ

После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподав... Читать все

После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподавала учебные дисциплины: Бюджетная система Украины, Статистика.

#Кандидатские #Магистерские

300 Выполненных работ

Помощь в написании магистерских диссертаций, курсовых, контрольных работ, рефератов, статей, повышение уникальности текста(ручной рерайт), качественно и в срок, в соот... Читать все

Помощь в написании магистерских диссертаций, курсовых, контрольных работ, рефератов, статей, повышение уникальности текста(ручной рерайт), качественно и в срок, в соответствии с Вашими требованиями.

#Кандидатские #Магистерские

12 Выполненных работ

Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный универси... Читать все

Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный университет, являюсь бакалавром, магистром юриспруденции (с отличием)

#Кандидатские #Магистерские

38 Выполненных работ

Работаю в сфере метрологического обеспечения. Защищаю кандидатскую диссертацию. Основной профиль: Метрология, стандартизация и сертификация. Оптико-электронное прибост... Читать все

#Кандидатские #Магистерские

10 Выполненных работ