Активность основных карбоксипептидаз при действии нейролептиков

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АПМЯК – аминопропилмеркаптоянтарная кислота

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

БД-рецепторы – бензодиазепиновые рецепторы

ГАМК – г-аминомасляная кислота

ГТ-Рг – гонадотропин-рилизинг гормон

ГПЯК – гуанидинопропилянтарная кислота

ГЭМЯК – гуанидиноэтилмеркаптоянтарная кислота

ДА-рецептор – дофаминовый рецептор

DBI – ингибитор связывания диазепама

ДСИП – дельта-сон индуцирующий пептид

КП – карбоксипептидаза

КПА – карбоксипептидаза А

КПВ – карбоксипептидаза В

КПM – карбоксипептидаза M

КПN – карбоксипептидаза N

КП Н – карбоксипептидаза Н

КРФ – кортикотропин-рилизинг фактор

МСГ – меланоцитстимулирующий гормон

ODN – октадеканейропептид

ПБР – периферический бензодиазепиновый рецептор

ПОМК – проопиомеланокортин

ПХМБ – п-хлормеркурийбензоат

TTN – триаконтатетранейропептид

ФМСФ – фенилметилсульфонилфторид

ФМСФ-КП – фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбокси-пептидаза

ЭДТА – этилдиаминтетрауксусная кислота
ВВЕДЕНИЕ

Психические заболевания занимают в современной медицине довольно обширную нишу болезней человека. Их можно отнести к группе наиболее трудно излечимых. Учитывая высокий риск возникновения психических расстройств, в том числе из-за роста в современном мире различных стрессовых воздействий, экологических факторов, актуальной является проблема профилактики и лечения патологии нервной системы.

В психофармакологии используют препараты, действующие на медиаторные системы [39, 107, 328]. Общепризнано, что галоперидол является анатгонистом дофаминовых, а диазепам – агонистом бензодиазепиновых рецепторов [39, 169, 310]. Однако многообразие фармакологических эффектов этих препаратов трудно объяснить только с этой позиции. В последнее время обсуждается вопрос об участии пептидергической системы в механизмах действия психолептиков [120, 173, 174]. Установлено при этом, что введение галоперидола и диазепама приводит к нарушению баланса ряда пептидов, участвующих в развитии стресс-реакции (АКТГ, энкефалинов, вещества Р) [95, 263], психических болезней (кортикотропин-рилизинг фактора, нейротензина, вещества Р, холецистокинина) и других регуляторных пептидов [164, 193, 228]. Однако механизм влияния психолептиков на уровень биологически активных пептидов до сих пор остается неизученным.

Содержание регуляторных пептидов в организме зависит от соотношения скоростей их синтеза и распада [184, 196]. Нейропептиды синтезируются в виде высокомолекулярных предшественников, которые активируются при ограниченном расщеплении пептид-гидролазами (процессинге) [106, 166, 184, 196, 309]. В конечной стадии процессинга участвуют основные карбоксипептидазы, катализирующие отщепление остатков аргинина и лизина с С-конца предшественников регуляторных пептидов [9, 26, 147, 311]. Одним из основных ферментов, участвующих в синтезе таких нейропептидов как АКТГ [128, 175], энкефалины [147, 148], вещество P [104], гормон роста [103], пролактин [103] является карбоксипептидаза Н (КФ 3.4.17.10). Известно также, что в обмен энкефалинов и других нейропептидов в организме вовлекается карбоксипептидаза М (КФ 3.4.17.12) [118]. Она участвует в инактивации или модулировании активности пептидных гормонов до или после их взаимодействия с рецепторами [301]. Вместе с тем предполагают, что функции недавно обнаруженной ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы сходны с таковыми КП Н [9, 26]. Однако биологическая роль этого фермента практически остается неясной.

Таким образом, изучение активности КП Н, ФМСФ-КП и КП М в отделах мозга и органах крыс при введении психолептиков может способствовать уточнению биологической роли этих ферментов, а также выяснению молекулярных механизмов взаимодействия дофамин- и ГАМК-ергических систем с пептидергической.

Целью настоящей работы было выяснение роли основных карбоксипептидаз (карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М) в механизмах действия психолептиков на пептидергическую систему.

При выполнении работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследование острого введения диазепама и галоперидола на активность карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М в головном мозге, надпочечниках и семенниках крыс через различные промежутки времени.

2. Изучение изменения активности исследуемых карбоксипептидаз в тканях самцов крыс через различные сроки после хронического введения диазепама и галоперидола.

3. Исследование активности карбоксипептидазы Н, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М in vitro при действии аналогичных доз данных препаратов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые изучено влияние галоперидола и диазепама на активность КПН, ФМСФ-КП и КПМ в тканях крыс. Показано, что активность ферментов различным образом изменяется в отделах мозга и органах животных при остром и хроническом введении изучаемых психолептиков. Установлена зависимость изменения активности исследуемых ферментов от времени после введения препаратов.

Полученные результаты представляют интерес для понимания механизмов функционирования пептидергических систем и роли основных карбоксипептидаз в реализации этих механизмов при введении психолептиков. Полученные данные могут быть использованы при разработке фармакологических препаратов для коррекции деятельности пептидергических систем при психических заболеваниях.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены: на научной конференции Российской Академии Естествознания «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Тунис, июнь, 2005 г.), на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, июнь-июль 2005 г.), на международной конференции «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности центральной нервной системы» (Пенза, сентябрь 2006 г.) и на итоговых научных конференциях ПГПУ (2004, 2005 гг.). По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из 6 разделов: введения, обзора литературы по теме диссертации (I глава), материалов и методов исследования (II глава), результатов (III глава), обсуждения (IV глава), выводов. Работа иллюстрирована 6 рисунками, 19 таблицами и 1 схемой. Список литературы содержит 336 наименований на русском и иностранных языках.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние психолептиков на пептидергические системы

1.1.1. Нейропептиды при действии диазепама

Диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является классическим транквилизатором, который проявляет анксиолитический, седативный, снотворный, миорелаксирующий, противосудорожный и другие эффекты [39]. Бензодиазепины были введены в клиническую практику около 40 лет назад и до сих пор находят широкое применение [52]. В 1977 г. было обнаружено, что бензодиазепины взаимодействуют с безодиазепиновыми рецепторами, которые, как оказалось, были неотъемлемой частью ГАМКA-рецептора [163]. Комплекс рецептора был изолирован и секвенирован в 1987 г. [249].

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре больших полушарий, затем в гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, стриатуме, среднем мозге [40, 218, 222]. По ряду фармакологических и биохимических свойств бензодиазепиновые рецепторы можно разделить на центральные и периферические: центральные найдены только в головном мозге, а периферические – как в мозге, так и в других органах [40, 152, 276]. Наибольшая плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре надпочечников [40]. Согласно результатам опытов in vitro периферические бензодиазепиновые рецепторы, в отличие от центральных, не связаны с ГАМК-рецепторами [267].

В головном мозге бензодиазепиновые рецепторы локализованы на постсинаптических мембранах ГАМК-ергических систем и входят в состав ГАМКА-бензодиазепин-ионофорного комплекса, состоящего из трех компонентов: бензодиазепинового рецептора, ГАМК-рецептора и хлорного канала [267, 325]. Работа всего комплекса направлена на открывание хлорных каналов, опосредуемое ГАМК-рецептором. Классические бензодиазепины в клиническом использовании увеличивают эффективность ГАМК, понижая концентрацию, необходимую для открытия канала.

ГАМКА-бензодиазепиновый рецептор состоит из пяти белковых субъединиц, расположенных подобно розетке вокруг центрального канала и пронизывающих мембрану клетки, непроницаемую для Cl–ионов [249]. Анализ литературных данных [74, 121, 249] показывает, что активная форма ГАМКА-бензодиазепинового рецептора представлена двумя б-субъединицами, двумя в-субъединицами и одной г-субъединицей. Полагают, что б-субъединица связывает бензодиазепины, а в-субъединица – ГАМК [121, 249]. г-субъединица, по-видимому, не связывает бензодиазепины и ГАМК, но она может оказывать влияние на способность б- и в-субъединиц к рецепции «своих» лигандов. Таким образом, ГАМК, связываясь с в-субъединицей, вызывает конформационные изменения белков ионофорного канала, приводящие к усилению тока Cl-. Алостерическая модуляция этих изменений обусловлена связыванием лигандов с б-субъединицей рецептора [74, 249].

Наличие на синаптических мембранах нервных клеток высокоаффинных мест связывания для бензодиазепинов свидетельствовало о существовании эндогенного лиганда этих рецепторов. Costa с сотрудниками выделили сначала из мозга крысы, а затем и человека белок, способный ингибировать связывание [3Н]-диазепама с синаптическими мембранами [112, 133]. Было определено, что эндогенный лиганд представляет собой полипептид с Mr 9000, который был назван DBI – ингибитор связывания диазепама (англ. diazepam binding inhibitor). В структуре DBI преобладают основные аминокислоты, N-конец пептида защищен; С-конец определяет биологическую активность при взаимодействии пептида с рецептором [77]. DBI является предшественником ряда биологически активных пептидов, главные из которых DBI 33-50, или октадеканейропептид (ODN), DBI 17-50, или триаконтатетранейропептид (TTN) и DBI 26-50, или эйкозапентанейропептид (EPN). Все эти пептиды содержат одинаковую последовательность на С-конце: Глн-Ала-Тре-Вал-Гли-Асп-Вал-Асн-Тре-Асп-Арг-Про-Гли-Лей-Лей-Асп-Лей-Лиз [112]. DBI и его фрагменты объединяют термином эндозепины. Они являются негативными аллостерическими модуляторами ГАМКА-рецептора, снижающими эффективность взаимодействия ГАМК с рецептором [8, 112], и относятся к анксиогенным соединениям, усиливающим состояние тревоги, страха и «проконфликтные» ответы в тесте Фогеля [8, 152].

Эндозепины найдены в тканях человека, крысы, свиньи, быка, лягушки Rana ridibunda, форели [209, 264, 320]. Имунногисто-химическое картирование мозга крысы показало наибольшие концентрации DBI (10 – 50 мМ) в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, миндалине [72, 113]. У человека самые высокие концентрации были найдены в мозжечке, миндалине, гиппокампе, гипоталамусе и черном веществе, а также в спинном мозге и спинномозговой жидкости [133]. На клеточном уровне, DBI был обнаружен в нейронах и клетках глии, тогда как ODN и TTN были главным образом найдены в нейронах [61, 113, 320]. Наиболее высокие уровни мРНК DBI были найдены в мозжечке и эпендиме третьего желудочка мозга крысы, промежуточные уровни – в обонятельной луковице, дугообразном ядре, эпифизе и гипофизе [62].

С помощью электронной микроскопии показано присутствие ODN в перикарионе нейронов, эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи, микротрубочках, свободных рибосомах [61]. В окончании нейронов DBI и ODN накапливаются в синаптических везикулах [61, 132]. При деполяризации синаптических окончаний под действием К+ одновременно с DBI высвобождаются ГАМК и энкефалины, что указывает на их сосуществование в одном пресинаптическом окончании. К+-стимулируемый выброс DBI зависит от присутствия Са2+ [132].

Есть данные, согласно которым эндозепины влияют на рост клеток глии через аутокринные механизмы [149]. Низкие концентрации ODN (10-10-10-14М) in vitro стимулировали синтез ДНК в глиальных клетках крысы, действуя через центральный тип бензодиазепиновых рецепторов.

DBI и его производные широко распространены в тканях, содержащих периферические бензодиазепиновые рецепторы и участвующие в липидном обмене [55, 88, 108, 128]. Наибольшая концентрация эндозепинов обнаружена в клетках надпочечников, печени, семенников, почек [63, 72, 113]. Количество ODN в этих тканях составляет 400-800 пмоль/г сырой массы [8]. Кроме того, эндозепины обнаружены в клетках Шванна [63]. Присутствие мРНК DBI в периферических органах крысы [62, 91] и человека [252] позволяет заключить, что эндозепины синтезируются и в периферических тканях. Здесь DBI выполняет иные функции, чем в нейронах: он не высвобождается из срезов периферических органов при деполяризации [132]. Через рецепторы, расположенные на мембране митохондрий, эндозепины могут осуществлять регуляцию внутриклеточного метаболизма [96, 124]. В частности, DBI транспортирует холестерол к внутренней мембране митохондрий [113]. Взаимодействие DBI с периферические бензодиазепиновыми рецепторами усиливает вход холестерола в митохондрии с последующим усилением синтеза предшественника стероидов прегненолона. Этот процесс наблюдается как в клетках коры надпочечников [96, 113, 131], так и в глиальных клетках мозга [113, 124]. В надпочечниках это АКТГ-зависимый процесс. Идентичность DBI и белка, связывающего ацил-коэнзим А, выделенного из ткани печени [100, 113], указывает на способность DBI опосредовать синтез жирных кислот. Таким образом, DBI играет существенную роль в синтезе стероидных гормонов в различных тканях за счет регуляции лимитирующей стадии [202].

Уровень DBI в надпочечниках зависит от уровня АКТГ в организме. Удаление гипофиза у крыс вызвало уменьшение концентрации DBI и ПБР в надпочечниках, введение АКТГ уменьшило этот эффект, то есть существует положительная корреляция между уровнем DBI и ПБР в надпочечниках и уровнем кортикостерона в плазме крови [96, 131]. Возможно, что de novo синтез DBI в надпочечниках является важным фактором, опосредующим АКТГ-зависимый стероидогенез.

Локализация бензодиазепиновых рецепторов позволяет предположить, что они вовлечены в регулирование стресс-систем: 1) гипоталамо-гипофизаро-надпочечниковой оси, 2) симпатической нервной системы, 3) ренин-ангиотензиновой системы и 4) нейроэндокринно-иммунной оси. Плотность ПБР наиболее высока в периферических органах, которые активизируются при стрессе (сердце, почки, надпочечники и легкие). Увеличение количества ПБР в мозгу и периферических тканях при остром стрессе может обеспечить нервную и метаболическую подготовку организма для его преодоления [270]. Кроме того, при плавательном и операционном стрессе происходит увеличение плотности и ЦБР в коре больших полушарий [248, 270]. Различные виды стресса вызвали увеличение уровня DBI в надпочечниках и гиппокампе крыс [24, 45, 131], а также уровень мРНК DBI в мозге мыши [192]. Введение диазепама восстанавливает уровень DBI [45]. Поскольку лиганды ПБР могут регулировать транспорт холестерина в митохондрии, то, возможно, увеличение синтеза и секреции глюкокортикоидов при стрессе опосредуется именно ПБР.

ГАМК-ергическая система влияет на уровень регуляторных пептидов и их предшественников. Так, ГАМК проявляет тонизирующее ингибирующее влияние на ПОМК нейроны гипоталамуса, а также на меланотропные клетки промежуточной доли гипофиза [83, 151]. Введение ингибиторов ГАМК-трансаминазы в течение четырех дней привело к увеличению уровня ГАМК в передней и промежуточной долях гипофиза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение уровня мРНК ПОМК на 40-60 % в промежуточном, но не в переднем гипофизе. Уже через сутки после первой инъекции уровень ПОМК был уменьшен на 40%, а концентрация б-меланоцитстимулирующего гормона увеличена на 34% по отношению к контролю, возможно, из-за ингибирования секреции гормона. После 4 и 8 дней обработки уровень б-меланоцитстимулирующего гормона, также как и уровень мРНК ПОМК уменьшился. В опытах in vitro ГАМК в концентрации 10 мкмоль/л уменьшила уровни мРНК ПОМК на 40 % после 3 дней обработки. Эти результаты показывают, что ГАМК проявляет прямой ингибирующий эффект на экспрессию гена ПОМК в промежуточной доле гипофиза [213].

Внутривенная и интрацеребровентрикулярная инъекции ODN произвели дозозависимое ингибирование экспрессии гена ПОМК в промежуточном гипофизе крыс. Подобные результаты были получены и в нейронах гипоталамуса [108, 153]. Интрацеребровентрикулярная инъекция ODN в дозах 1 и 0,1 мкг/кг вызвала увеличение уровня мРНК ПОМК в гипоталамусе на 33,5 и 27,4%, соответственно [108]. Givalois и др. в подобных условиях получили уменьшение уровня мРНК ПОМК на 17 и 7% в передней и промежуточной долях гипофиза крыс соответственно [156]. Приведенные данные показывают, что активация ГАМКА-рецептора эндогенным бензодиазепиновым лигандом может ингибировать экспрессию гена ПОМК в гипофизе и гипоталамусе [151, 156]. Удаление надпочечников привело к изменению эффекта, вызванного ODN: произошло увеличение уровня мРНК ПОМК в промежуточном и переднем гипофизе на 60 и 10% соответственно, по сравнению с контролем. Удаление семенников вызвало уменьшение содержания мРНК ПОМК в передней доле и увеличение в промежуточной доле гипофиза, но не изменило отрицательного влияния ODN, наблюдаемого в контрольных животных. Таким образом, in vivo уменьшение уровня мРНК ПОМК в гипофизе, вызванное эндогенными бензодиазепинами, модулируется гормонами надпочечников и половых желез [156].

Введение диазепама (2 мг/кг) значительно увеличило уровни в-эндорфина в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга [193, 194].

Острая внутрибрюшинная инъекция диазепама (2 мг/кг) ингибирует деятельность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси самок крыс, то есть уменьшает концентрацию АКТГ и кортикостерона [263]. Такое же действие оказывает диазепам и на уровень АКТГ в плазме человека [290]. Holloway и другие показали, что диазепам in vitro ингибирует синтез кортизола и альдостерона в клетках надпочечников быка [170]. Кроме того, введение диазепама стрессированным животным приводило к уменьшению уровня кортикостерона, АКТГ и норадреналина [51, 111, 316, 330].

Обратный агонист бензодиазепиновых рецепторов, ODN, в дозах 0,1, 1 и 4 мкг/кг, уменьшил содержание мРНК кортикотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе на 33, 18 и 26%, соответственно [106]. Удаление надпочечников изменило действие ODN и вызвало увеличение уровня мРНК кортикотропин-рилизинг гормона на 21%. Возможно, это связано с прекращением ингибирующего эффекта глюкокортикоидов. Кастрация не изменила ингибирующего действия ODN. Эти результаты показывают, что эндогенный ODN, через активацию бензодиазепиновых участков ГАМКА-рецептора, отрицательно модулирует деятельность нейронов, синтезирующих КРФ, и что на этот процесс могут влиять центральные и периферические стероиды [155].

Эндозепины влияют на репродуктивную систему на различных ее уровнях. Так, интрацеребровентрикулярное введение ODN в дозе 3 мкг/кг вызвало 40%-ое уменьшение уровня мРНК ГнРф [119, 207]. Кроме того, DBI (0,3-10 нмоль, интрацеребровентрикулярно) уменьшил уровни половых гормонов в сыворотке крови самцов и самок мышей. Этот эффект наблюдался уже через 1 час и продолжался в течение четырех часов после инъекции. Эти результаты предполагают, что DBI действует как эндогенный модулятор, регулирующий уровни половых гормонов in vivo [123].

В опытах in vitro инкубация клеток гипофиза с ГАМК (10-100 мкM) вызвала дозозависимое уменьшение уровня мРНК пролактина. Ингибиторы ГАМКА-рецептора предотвращали данное действие. Такие же результаты были получены и в опытах in vivo при введении ингибиторов трансаминазы. Данные результаты свидетельствуют об ингибирующем влиянии ГАМК на секрецию пролактина и экспрессию его гена в гипофизе [213].

Обратный агонист ГАМКА-рецептора произвел противоположный эффект на экспрессию гена пролактина. Так, интрацеребровентрикулярная инъекция ODN за 4 часа до декапитации вызвала увеличение уровня мРНК пролактина в гипофизе самцов крыс. Удаление надпочечников привело к увеличению уровня мРНК пролактина и усилению эффекта ODN. Авторы предполагают, что эндогенный лиганд ГАМКА-рецептора может стимулировать экспрессию гена пролактина и что в надпочечниках синтезируется фактор(ы), способный уменьшить уровень мРНК пролактина [327].

Агонист ГАМКА-рецептора, диазепам, введенный внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг, увеличил концентрацию лютеинизирующего и не повлиял на уровень фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови самцов крыс [224].

Диазепам влияет на уровень энкефалинов – компонентов стресс-лимитирующих систем [95, 117, 237]. Так, однократная инъекция диазепама вызвала изменение концентрации энкефалинов в мозге крыс: увеличила в гипоталамусе на 35% и понизила в стриатуме примерно на 25%, в продолговатом и среднем мозге изменения не выявлены. Максимальный эффект от введения препарата был достигнут уже через 2-5 минут после инъекции. Изменения, наблюдаемые в гипоталамусе, были краткосрочными, тогда как уменьшение концентрации энкефалинов в стриатуме имело более длительную продолжительность [117]. Увеличение уровня мет-энкефалина в гипоталамусе свиньи Гвинеи наблюдалось и при хроническом увеличении концентрации ГАМК (обработка аминооксиуксусной кислотной) [237].

1, 2, 4, 8-дневная активация ГАМК-ергической системы привела к уменьшению уровня мет-энкефалина в стриатуме самцов крыс. В гипоталамусе, гиппокампе, лобной коре и мосте подобных изменений не обнаружено. Увеличение концентрации ГАМК в течение 8 дней вызвало рост уровня мРНК препроэнкефалина, тогда как 1-, 2- или 4-дневные обработки не повлияли на него [272, 298]. Хроническое повышение уровня ГАМК в стриатуме при введении ингибиторов ГАМК-трансаминазы (аминооксиуксусная кислота, этаноламин-О-сульфат, г-винил-ГАМК) привело также к уменьшению уровня динорфина (1-8) и увеличению уровня его мРНК [272].

Таким образом, ГАМК влияет на уровень энкефалина и динорфина в стриатуме через ингибирование экспрессии их мРНК [238, 272].

По данным ряда исследователей вещество Р вовлекается в модуляцию стресса и беспокойства [126, 285]. Воздействие разнообразных стрессоров повышает уровень вещества Р в различных областях мозга: миндалине, перегородке, гипоталамусе [95, 105, 126]. Введение антагонистов нейрокининовых рецепторов предотвращает данный эффект и оказывает транквилизирующий эффект [126, 285]. Кроме того, у пациентов с депрессивными расстройствами уровень вещества Р повышен в цереброспинальной жидкости [78] и плазме крови [126]. Ведение диазепама в дозе 5 мг/кг приводит к уменьшению уровня вещества P через 140 минут после инъекции в гиппокампе и сером веществе спинного мозга на 40 % (p

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Ю.А., Кудрин В.С., Раевский К.С. Изучение влияния 17в-эстрадиола на эффекты галоперидола у крыс линии Вистар // Эксп. и клин. фарм. – 2002. – Т. 65, № 6. – С. 10-13.

2. Аничков С.В. Нейрофармакология: (Руководство) / АМН СССР. – Л.: Медицина, 1982. – 384 с.

3. Арашунян Э.Б., Щетинин Е.В. Стриатные дофаминергическин механизмы и специфическая активность антидепрессантов // Эксп. и клин. фарм. – 1994. – Т. 57, № 3. – С. 60-64.

4. Балашов А.М. Перспективы психофармакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций) // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2005. – Т. 7, №1. – С. 35-36.

5. Бардинова Ж.С. Влияние стресса на активность карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла: Автореф. дис. … канд. биол. наук. – СПб., 2004. – 20 с.

6. Беляев Н.А., Генгин М.Т., Годына С.В., Калихевич В.Н., Панченко Л.Ф. Активность энкефалинконвертазы в отделах мозга крыс при алкогольной интоксикации // Вопр. мед. химии. – 1988. – Т. 34, № 4. – С. 118-122.

7. Бондоренко Н.А. Избирательное влияние нейролептиков на дофаминзависимое нарушение поведения крыс в тесте экстраполяционного избавления // Бюл. экс. биол. – 1990. – № 11. – С. 506-508.

8. Вакулина О.П. Эндогенные пептидные лиганды бензодиазепиновых рецепторов // Успехи современной биологии. – 1992. – Т. 112, № 4. – С. 591-599.

9. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Выделение, частичная очистка, характеристика и тканевое распределение фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы кошки // Биохимия. – 2003. – Т.68, вып 1. – С. 96-102.

10. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Механизмы регуляции активности и биологическая роль карбоксипептидазы Н – фермента процессинга нейропептидов // Биохимия. – 1995. – Т. 60, № 12. – С. 1491-1497.

11. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Основные (Отщепляющие остатки аргинина и лизина) металлокарбоксипептидазы тканей млекопитающих: структура, свойства и функции // Укр. биохим. журн. – 1998. – Т. 70, № 4. – С. 16-24.

12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и роль в обмене нейропептидов // Биохимия. – 1996. – Т. 61, № 5. – С. 771-785.

13. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Влияние этанола, диазепама и резерпина на активность ангиотензинпревращающего фермента и карбоксипептидазы N в норме и при стрессе // Вопр. мед. химии. – 1996. – Т. 42, № 2. – С. 127-130.

14. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Множественность молеку-лярных форм растворимых карбоксипептидазо-В-подобных ферментов головного мозга кошки // Укр. биохим. журн. – 1993. – Т. 65, № 4. – С. 17-21.

15. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Очистка и физико-химические свойства растворимой карбоксипептидазы Н из серого вещества головного мозга кошки // Биохимия. – 1992. – Т. 57, № 11. – С. 1712-1719.

16. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Салдаев Д.А., Щетинина Н.В. Распределение активности фенилметилсульфонилфторидингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани котов // Нейрохимия – 1997. – Т. 14, № 4. – С. 423-425.

17. Вернигора А.Н., Мухина Е.С., Балыкова Н.В., Генгин М.Т. Влияние хронического потребления этанола на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга пренатально алкоголизированных крыс // Нейрохимия. – 2003. – Т. 20, № 1. – С. 56-59.

18. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние внутрибрюшинного введения физиологического раствора на поведение крыс в тесте “открытое поле” и активность ферментов обмена нейропептидов // Физиол. журн. – 1995. – Т. 81, № 12. – С. 121-125.

19. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние глюкокортикоидов на активность растворимой и мембраносвязанной форм карбоксипептидазы Н in vivo // Укр. биохим. журн. – 1995. – Т. 67, № 6. – С. 99-104.

20. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние диазепама на активность карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента в отделах мозга крыс с различной эмоциональностью в норме и при стрессе // Физиол. журн. им. Сеченова. – 1994. – Т. 80, № 12. – С. 108-113.

21. Вернигора А.Н, Никишин Н.Н, Генгин М.Т. Протеолитические ферменты и регуляция уровня активности нейропептидов // Биохимия. – 1995. – Т. 60, № 10. – С.1575-1579.

22. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Частичная характеристика фенилметилсульфонилфторидингибируемой карбокси-пептидазы из головного мозга кошки // Биохимия. – 1995. – Т. 60, № 11. – С. 1860-1866.

23. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Распределение активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в тканях и отделах головного мозга ежа европейского (Erinaceus europaeus) // Укр. биохим. журн. – 1996. – Т. 68, № 5. – С. 118-121.

24. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Эксп. и клин. фармакология – 2002. – Т. 65, № 5. – С. 4-17.

25. Генгин М.Т. Новая КП нервной ткани. Региональное распределение и некоторые физико-химические свойства // Нервная система. – Л. – ЛГУ. – 1991.- С. 29-30.

26. Генгин М.Т. Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных пептидгидролаз мозга животных: Дис. … д-ра биол. наук. – М., 2002. – 330 с.

27. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Ферменты процессинга опиоидных пептидов и методы определения их активности // Укр. биохим. журн. – 1994. – Т.66. – №2. – С.3-17.

28. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Керимов В.Ю. Эффект эмоционального стресса на активность карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс с различной к нему устойчивостью // Вопр. мед. химии.- 1995.- Т.41, № 4.- С.8-9.

29. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Щетинина Н.В. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови крыс в норме и при эмоциональном стрессе // Укр. биохим. журн. – 1994. – Т. 66, № 2. – С. 139-142.

30. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. – М.: Наука, 1993. – 160с.

31. Гомазков О.А., Панфилов А.Д., Комиссарова Н.В., Ростовцев А.П. Влияние длительного потребления этанола на физиологическое состояние и изменения активности пептидаз мозга у мурицидных (агрессивных) крыс // Журн. высш. нервн. деят. – 1992. – Т. 42, № 4. – С. 771-778.

32. Гомазков О.А., Панфилов А.Д., Ростовцев А.П., Комиссарова Н.В., Фомин В.В., Григорьянц О.О. Регионарная активность энкефалин- и ангиотензин II-образующих пептидаз мозга у крыс с различным влечением к этанолу // Вопр. мед. химии. – 1991. – Т. 37, № 4. – С. 33-37.

33. Ерошенко Т.М. Физиологические свойства регуляторных пептидов // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. физиол. чел. жив. – 1989. – № 51. – С. 1-164.

34. Ивков Н.Н. Изучение механизмов нейролептического действия производных фенотиазинового ряда: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1995.

35. Колосова Н.Г., Петракова Г.М. Влияние галоперидола на трансмембранный потенциал и вязкость липидов мембран тимоцитов // Эксп. и клин. фармакология. – 2001. – Т. 64, № 5. – С. 60-62.

36. Коста Е., Фратта В., Хонг Дж.С., Морони Ф., Янг Х.-Ю.Т. Взаимодействие между энкефалинэргическими и другими нейронными системами // Эндорфины / Коста Э., Трабукки М. – М.: Мир, 1981. – С.217-227.

37. Лакин Г.Ф. Биометрия. – М.: Высш. шк., 1990. – 352 с.

38. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. – М.: Вузовская книга, 2000. – 208 с.

39. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.1. – 14-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002. – 540 с.

40. Механизм действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств / Андронати С.А., Яворский А.С., Чепелов В.М. и др. – Киев: Наук. думка, 1988. – 256 с.

41. Нейрохимия / Под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В. – М.: Изд-во Института биомед. химии РАМН, 1996. – 470 с.

42. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В. Структурно-метаболитические особенности мембраны эритроцитов у больных параноидальной шизофренией в условиях психофармакотерапии // Эксп. и клин. фармакология. – 2002. – Т. 65, № 6. – С. 19-22.

43. Оболенская Н.Е. Некоторые особенности образования нейропептидов // Успехи совр. биол. – 1989. – Т. 108, № 3(5). – С. 337-341.

44. Позднев В.Ф., Варламов О.Л., Григорьянц О.О., Гомазков О.А. Новый флюорогенный субстрат карбоксипептидазы H – о-кумароил-фенилаланил-аланил-аргинин // Биоорган. химия. – 1994. – Т. 20, № 4. – С. 406-412.

45. Полтавченко Г.М. Влияние диазепама и 6N-циклогексиладенозина на уровень диазепамсвязывающего ингибитора в структурах гиппокампа на фоне иммобилизационного стресса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1990. – Т. 110, № 8. – С. 166-167.

46. Ростовцев А.П., Григорьянц О.О., Гомазков О.А. Субстраты для исследования энкефалинобразующей карбоксипептидазы в мозге и надпочечниках крысы // Вопр. мед. химии. – 1988. – Т. 34, № 1. – С. 126-129.

47. Салдаев Д.А. Активность основных карбоксипептидаз в тканях мышей при введении тестостерона и прогестерона: Автореф. дис. … канд. биол. наук – СПб., 2001. – 20 с.

48. Салиева Р.М., Яновский К., Ратсак Р. и др. Пептид, вызывающий дельта-сон, как фактор, повышающий содержание вещества Р в гипоталамусе и устойчивость крыс к эмоциональному стрессу // Ж. высш. нервн. деятельность. – 1991. – Т. 41, № 3. – С. 558- 563.

49. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. – М.: Медицина, 1987. – 400 с.

50. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А. Влияние феназепама на содержание АКТГ в плазме крови инбредных мышей при стрессовых воздействиях // Бюлл. экспер. биол. и мед. – 1986. – Т. 102, № 12. – С. 724- 726.

51. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии / Томск.- Изд-во Томского ун-та. – 1988. – 143с.

52. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Дробижев М.Ю. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы // Журнал неврологии и психиатрии. – 1998. № 8. – С. 4-13.

53. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Активность основных карбоксипептидаз у крыс разного пола // Укр. биохим. журн. – 1997. – Т. 70, № 3. – С. 110-113.

54. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Фирстова Н.В. Тканевое и региональное распределение активности фенилметилсульфонил-фторидинигибируемой карбоксипептидазы и других карбоксипептидаз у крыс // Укр. биохим. журн. – 1997. – Т. 70, № 3. – С. 23-28.

55. Физиологически активные пептиды. Справочное руководство. Сост. Гомазков О.А.- М.: ИПГМ.- 1995.- 143 с.

56. Янг Х.-Ю.Т., Хонг Дж.С., Фратта В., Коста Е. Энкефалины мозга крыс. Распределение и биосинтез // Эндорфины / Коста Э., Трабукки М. – М.: Мир, 1981. – С.155-164.

57. Abood M.E., Eberwine J.H., Erdelyi E., Evans C.J. Brain. Regulation of both preproenkephalin mRNA and its derived opioids by haloperidol–a method for measurement of peptides and mRNA in the same tissue extract // Res. Mol. Brain. Res. – 1990. – V. 8, № 3. – Р. 243-248.

58. Adams M.R., Brandon E.P., Chartoff E.H., Idzerda R.L., Dorsa D.M., McKnight G.S. Loss of haloperidol induced gene expression and catalepsy in protein kinase A-deficient mice // Neurobiology. – 1997. – V. 94. – Р. 12157-12161.

59. Adams M.R., Dobie D.J., Merchant K.M., Unis A., Dorsa D.M. EEDQ reduces the striatal neurotensin mRNA response to haloperidol // Peptides. – 1997. – V. 18, № 4. – Р. 527-535.

60. Alcalde L., Tonacchera M., Costagliola S., Jaraquemada D., Pujol Borrell R., Ludgate M. Cloning of candidate autoantigen carboxypeptidase H from a human islet library: sequence identity with human brain CPH // J. Autoimmunity. – 1996. – V. 9, № 4. – P. 525-528.

61. Alho H., Bovolin P., Jenkins D., Guidotti A., Costa E. Cellular and subcellular localization of an octadecaneuropeptide derived from diazepam binding inhibitor: immunohistochemical studies in the rat brain // J. Chem. Neuroanat. – 1989. – V. 2, № 6. – Р. 301-318.

62. Alho H., Fremeau R.T., Tiedge H., Wilcox J., Bovolin P., Brosius J., Roberts J.L., Costa E. Diazepam binding inhibitor gene expression: location in brain and peripheral tissues of rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1988. – V. 85, № 18. – Р. 7018-7022.

63. Alho H., Harjuntausta T., Schultz R., Peltohuikko M. Immunohistochemistry of Diazepam Binding Inhibitor (Dbi) in the Central-Nervous-System and Peripheral Organs – Its Possible Role as an Endogenous Regulator of Different Types of Benzodiazepine Receptors // Neuropharmacology. – 1991. – V. 30, № 12B. – Р. 1381-1382.

64. Andreassen O.A., Finsen B., Ostergaard K., Sorensen J.C., West M.J., Jorgensen H.A. The relationship between oral dyskinesias produced by long-term haloperidol treatment, the density of striatal preproenkephalin messenger RNA and enkephalin peptide, and the number of striatal neurons expressing preproenkephalin messenger RNA in rats // Neuroscience. – 1999. – V. 88, № 1. – Р. 27-35.

65. Andreassen O.A., Finsen B., Ostergaard K., West M.J., Jorgensen HA. Reduced number of striatal neurons expressing preprosomatostatin mRNA in rats with oral dyskinesias after long-term haloperidol administration // Neurosci. Lett. – 2000. – V. 279, № 1. – Р. 21-24.

66. Angulo J.A. Involvement of dopamine D1 and D2 receptors in the regulation of proenkephalin mRNA abundance in the striatum and accumbens of the rat brain // J. Neurochem. – 1992. – № 58. – Р. 1104-1109.

67. Angulo J.A., Christoph G.R., Manning R.W., Burkhart B.A., Davis L.G. Reduction of dopamine receptor activity differentially alters striatal neuropeptide mRNA levels // Adv. Exp. Med. Biol. – 1987. – № 221. – Р. 385-391.

68. Apiquian R., Fresan A., De La Fuente-Sandoval C., Ulloa R.E., Nicolini H. Survey on schizophrenia treatment in Mexico: perception and antipsychotic prescription patterns. // BMC Psychiatry. – 2004. – V. 4, № 1. – Р. 12.

69. Autelitano D.J., Clements J.A., Nikolaidis I., Canny B.J., Funder J.W. Concomitant dopaminergic and glucocorticoid control of pituitary proopiomelanocortin messenger ribonucleic acid and beta-endorphin levels // Endocrinology. – 1987. – V. 121, № 5. – Р. 1689-1696.

70. Autelitano D.J., Snyder L., Sealfon S.C., Roberts J.L. Dopamine D2-receptor messenger RNA is differentially regulated by dopaminergic agents in rat anterior and neurointermediate pituitary // Mol. Cell. Endocrinol. – 1989. – V. 67, № 1. – Р. 101-105.

71. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Distinct properties of prohormone thiol protease compared to cathepsin B, cathepsin L, and cathepsin H – evidence for Ptp as a novel cysteine protease // Arch. Biochem. Biophys. – 1994. – V. 314, № 1. – P. 171-177.

72. Ball J.A., Ghatei M.A., Sekiya K., Krausz T., Bloom S.R. Diazepam binding inhibitor-like immunoreactivity(51-70): distribution in human brain, spinal cord and peripheral tissues // Brain. Res. – 1989. – V. 479, № 2. – Р. 300-305.

73. Bannon M., Lee J.-M., Giraud P., Young A., Affolter H.-U., Bonner T. Dopamine antagonist haloperidol decreases substance P, substance K, and preprotachykinin mRNAs in rat striatonigral neurons // J. Biol. Chem. – 1986. – V. 261, № 15. – P. 6640-6642.

74. Barnard E.A., Skolnick P., Olsen R.W. Subtypes of gamma-aminobutyric acid (A) receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function // Pharmacological Reviews. – 1998. – № 50. – Р. 291-313.

75. Basta-Kaim A., Budziszewska B., Jaworska-Feil L., Tetich M., Leskiewicz M., Kubera M., Lason W. Chlorpromazine inhibits the glucocorticoid receptor-mediated gene transcription in a calcium-dependent manner // Neuropharmacology. – 2002. – V. 43, № 6. – Р. 1035-1043.

76. Beatty D.M., Morris S.J., Chronwall B.M. Heterogeneity in POMC expression among explanted melanotropes decreases with time in culture and bromocriptine treatment // Peptides. – 1998. – V. 19, № 4. – Р. 659-665.

77. Berkovich A., McPhie P., Campagnone M., Guidotti A., Hensley P. A natural processing product of rat diazepam binding inhibitor, triakontatetraneuropeptide (diazepam binding inhibitor 17-50) contains an alpha-helix, which allows discrimination between benzodiazepine binding site subtypes // Mol. Pharmacol. – 1990. – V. 37, № 2. – Р. 164-172.

78. Berrettini W.H., Rubinow D.R., Nurnberger J.I. Jr., Simmons-Alling S., Post R.M., Gershon E.S. CSF substance P immunoreactivity in affective disorders // Biol. Psychiatry. – 1985. – V. – 20, № 9. – Р. 965-970.

79. Binder E.B., Kinkead B., Owens M.J., Nemeroff1 C.B. Neurotensin and Dopamine Interactions // Pharmacological reviews. – 2001. – V. 53, № 4. – Р. 453-486.

80. Biologically active peptides: design, synthesis and utilization / W.V.Williams, D.B.Weiner, Eds. – Lancaster: Technomic, 1993. – 360 p.

81. Birch N.P., Rodriguez C., Dixon J.E., Mezey E. Distribution of carboxypeptidase H messenger RNA in rat brain using in situ hybridization histochemistry: implications for neuropeptide biosynthesis // Brain Res. Mol. Brain Res. – 1990. – V. 7, № 1. – P. 53-59.

82. Blanc D., Cupo A., Castanas E., Bourhim N., Giraud P., Bannon M.J., Eiden L.E. Influence of acute, subchronic and chronic treatment with neuroleptic (haloperidol) on enkephalins and their precursors in the striatum of rat brain // Neuropeptides. – 1985. – V. 5, № 4-6. – Р. 567-570.

83. Blasquez C., Jegou S., Feuilloley M., Rosier A., Vandesande F., Vaudry H. Visualization of gamma-aminobutyric acid A receptors on proopiomelanocortin-producing neurons in the rat hypothalamus // Endocrinology. – 1994. – V. 135, № 6. – Р. 2759-2764.

84. Blum A.I. Interactions of ligands with the opiate receptors of brain membrans regulations by ions and nucleotids // Proc. Nat. Acad. Sci. US. – 1978. – V.75. – P.1713-1717.

85. Bolden-Watson C., Watson M.A., Murray K.D., Isackson P.J., Richelson E. J. Haloperidol but not clozapine increases neurotensin receptor mRNA levels in rat substantia nigra // Neurochem. – 1993. – V. 61, № 3. – Р. 1141-1143.

86. Bondy C.A., Whitnall M.H., Brady L.S. Regulation of carboxypeptidase H gene expression in magnocellular neurons: response to osmotic stimulation // Mol. Endocrinol. – 1989. – V. 3, № 12. – P. 2086-2092.

87. Bormann J. Electrophysiological characterization of diazepam binding inhibitor (DBI) on GABAA receptors // Neuropharmacology. – 1991. – № 12B. – Р. 1387-1389.

88. Boudarine M., Yegorov O., Sterling-Dubrovsky A., Devi L.A., Berman Y. Developmental changes in opioid peptides and their receptors in Cpe(fat)/Cpe(fat) mice lacking peptide processing enzyme carboxypeptidase E // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2002. – V. 303, № 3. – Р. 1317-1324.

89. Bouras C., Schulz P., Constantinidis J., Tissot R. Differential effects of acute and chronic administration of haloperidol on substance P and enkephalins in diverse rat brain areas // Neuropsychobiology. – 1986. – V. 16, № 4. – Р. 169-174.

90. Bourgoin S., Artaud F., Cesselin F., Glowinski J., Hamon M. Local and remote effects of intra-caudate administration of GABA-related drugs on Met-enkephalin release in the basal ganglia // Brain. Res. – 1985. – V. 361, № 1-2. – Р. 361-372.

91. Bovolin P., Schlichting J., Miyata M., Ferrarese C., Guidotti A., Alho H. Distribution and characterization of diazepam binding inhibitor (DBI) in peripheral tissues of rat // Regul. Pept. – 1990. – V. 29, № 2-3. – Р. 267-281.

92. Breslin N.A., Suddath R.L., Bissette G., Nemeroff C.B., Lowrimore P., Weinberger D.R. CSF concentrations of neurotensin in schizophrenia: an investigation of clinical and biochemical correlates // Schizophr. Res. – 1994. – V. 12. – Р. 35-41.

93. Britton K.T., Akwa Y., Spina M.G., Koob G.F. Neuropeptide Y blocks anxiogenic-like behavioral action of corticotropin-releasing factor in an operant conflict test and elevated plus maze // Peptides. – 2000. – V. 21, № 1. – Р. 37-44.

94. Britton K.T., Southerland S. Naloxone blocks `anxiolytic effects of neuropeptide Y // Peptides. – 2001. – V. 22, № 4. – Р. 607-612.

95. Brodin E., Rosen A., Schott E., Brodin K. Effects of Sequential Removal of Rats from a Group Cage, and of Individual Housing of Rats, on Substance P, Cholecystokinin and Somatostatin Levels in the Periaqueductal Gray and Limbic Regions // NEUROPEPTIDES. – 1994. – V. 26, № 4. – Р. 253-260.

96. Burgi B., Lichtensteiger W., Schlumpf M. J Diazepam-binding inhibitor/acyl-CoA-binding protein mRNA and peripheral benzodiazepine receptor mRNA in endocrine and immune tissues after prenatal diazepam exposure of male and female rats // Endocrinol. – 2000. – V. 166, № 1. – Р. 163-171.

97. Caboche J., Vernier P., Rogard M., Besson M.J. Haloperidol increases PPE mRNA levels in the caudal part of the nucleus accumbens in the rat // Neuroreport. – 1993. – V. 4, № 5. – Р. 551-554.

98. Canonico P.L., Valdenegro C.A., Macleod R.M. The inhibition of phosphatidylinositol turnover: a possible postreceptor mechanism for the prolactin secretion-inhibiting effect of dopamine // Endocrinology. – 1983. – № 113. – Р. 7-14.

99. Carter R.B. Differentiating Analgesic and Non-Analgesic Drug Activities on Rat Hot Plate – Effect of Behavioral End-Point // PAIN. – 1991. – V. 47, № 2. – Р. 211-220.

100. Cavallaro S., Korneyev A., Guidotti A., Costa E. Diazepam binding inhibitor (DBI) – processing product, acting at the mitochondrial DBI receptor, mediate adrenocorticotropic hormone-induced steroidogenesis in rat adrenal gland // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1992. – V. 89, № 22. – P. 10598-10602.

101. Cavallotti C., Frati A., Cavallotti D., Tranquilli Leali F.M. Dopaminergic receptors in rat dura mater: pharmacological characteristics // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2004. – V. 31, № 3. – Р. 190-194.

102. Che F.Y., Yan L., Li H., Mzhavia N., Devi L.A., Fricker L.D. Identification of peptides from brain and pituitary of Cpe(fat)/Cpe(fat) mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – V. 98, № 17. – Р. 9971-9976.

103. Chen C.L., Dionne F.T., Roberts J.L. Regulation of the pro-opiomelanocortin mRNA levels in rat pituitary by dopaminergic compounds // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1983. – V. 80, № 8. – Р. 2211-2215.

104. Chesselet M.F., Hook V.Y. Carboxypeptidase H-like immunoreactivity in the striatum of cats and monkeys // Regul. Pept. – 1988. – V. 20, № 2. – P. 151-159.

105. Chowdrey H.S., Larsen P.J., Harbuz M.S., Lightman S.L., Jessop D.S. Endogenous substance P inhibits the expression of corticotropin-releasing hormone during a chronic inflammatory stress // Life Sci. – 1995. – V. 57, № 22. – Р. 2021-2029.

106. Chretien M., Seidah N.G. Precursor polyproteins in endocrine and neuroendo-crine systems // Int. J. Peptide Protein Res. – 1984. – N 23. – P. 335-341.

107. Christopoulos A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: Novel target for drug discovery // Nat. Rev. Drug. Discov. – 2002. – V. 1. – P. 198-210.

108. Compere V., Li S., Leprince J., Tonon M.C., Vaudry H., Pelletier G. Effect of intracerebroventricular administration of the octadecaneuropeptide on the expression of pro-opiomelanocortin, neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone mRNAs in rat hypothalamus // J. Neuroendocrinol. – 2003. – V. 15, № 2. – Р. 197-203.

109. Compere V., Li S., Leprince J., Tonon M.C., Vaudry H., Pelletier G. In vivo action of a new octadecaneuropeptide (ODN) antagonist on gonadotropin-releasing hormone gene expression in the male rat brain // Neuroscience. – 2004. – V. 125, № 2. – Р. 411-415.

110. Cool D.R., Normant E., Shen F.S., Chen H.C., Pannell L., Zhang Y., Loh Y.P. Carboxypeptidase E is a r .