Фенотипы ожирения и кардиометаболические риски по данным когортного проспективного исследования

Исходно в 2003–2005 гг. в проекте HAPIEE «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе», (принципиальные исследователи – проф., д.м.н., С.К. Малютина и акад. РАН, д.м.н. Ю.П. Никитин) было обследовано 9 360 человек. В данную работу были отобраны все лица с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, всего (n = 3 280) человек. Из них у 83 обследуемых отсутствовали необходимые лабораторные данные для дальнейшего выделения фенотипов ожирения, а именно: у 80 человек не было данных глюкозы крови (ГК); у 1 человека отсутствовал показатель холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП); у 1 человека – нет данных об уровне триглицеридов (ТГ) и у 1 человека – отсутствовали данные об уровне артериального давления (АД). Данные лица исключены из анализа. Итого в заключительный анализ вошло 3 197 человек (857 мужчин – 26,8% и 2 340 женщин – 73,2%) от 45 до 69 лет. Средний возраст мужчин – (58,2 ± 6,8) лет, средний возраст женщин – (58,7 ± 7,0) лет.
Исследование, проведенное в рамках диссертационной работы, одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН, протокол No 75 от 15.12.2017. Дизайн исследования: кросс-секционное, «проспективное» (рисунок 1).
I этап имеет кросс-секционный дизайн.
Всем участникам проекта было проведено обследование, которое включало: сбор информации с помощью структурированного опросника проекта HAPIEE (http:// www.ucl.ac.uk/easteurope/hapiee-cohort.htm), клинический осмотр и биохимический анализ. Анализировались следующие данные: возраст; антропометрия (рост, вес, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), ОТ/ОБ, ИМТ); показатели систолического артериального давления (САД); диастолического артериального давления (ДАД); уровень общего холестерина (ОХС); уровень ТГ; холестерина липопротеидов высокой плотности; холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП); глюкозы плазмы крови натощак (ГК); медицинская история о наличии АГ. По данным анкетирования были проанализированы социально-поведенческие параметры: курение; уровень образования; семейное положение и физическая активность. Конечными точками считались впервые возникший СД2 и новые случи ИМ.
II этап проспективного исследования включает в себя анализ данных первого скрининга (2003–2005 гг.) и третьего скрининга (2015–2017 гг.). На третий скрининг из 3 197 человек пришло 1 275 человек (39,8 %), смертность от всех причин составила 494 человека – 15,4 % (рисунок 1).
В подгруппе 2.1 проведен анализ динамики метаболических фенотипов ожирения. Для проспективного анализа лиц с МЗФО, с целью наблюдения за дальнейшей динамикой различных фенотипов ожирения, сформирована подвыборка лиц, обследованных дважды на первом (2003–2005 гг.) и третьем скрининге (2015–2017 гг.). Всего проанализировано (n = 1 275) человек (276 мужчин – 22 %, 999 женщин – 78 %). Средний период наблюдения составил 12,3 лет (Mediana = 12,3); (SD = 0,7).
В подгруппе 2.2 изучался риск развития новых случаев ИМ, для этого сформирована подвыборка (n = 2906) человек (мужчин – 704 (24,3 %), женщин – 2 202
(75,7 %)) без предшествующего ИМ в анамнезе. Новые случаи инфаркта миокарда регистрировались в период наблюдения с 2003–2017 гг. Средний период наблюдения составил 13,6 лет (Mediana=13,6); (SD=1,6). Случаи вновь возникшего инфаркта миокарда собраны по данным программы ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда» (рук. д.м.н., проф. Гафаров В.В.), «Регистра смертности», результатам двух повторных обследований (2006–2008 и 2015–2017 гг.) и двух почтовых опросов в когорте за 13,6 лет наблюдения. Кодировку диагнозов выполняли по Международной классификации болезней, 10-й пересмотр (МКБ-10). Всего зарегистрировано 108 новых случаев ИМ.
В подгруппе 2.3 проводилась оценка риска новых случаев СД2. Подвыборка лиц без СД2 в анамнезе c индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 составила (n = 1958) человек (мужчины – 450 (23,0 %), женщины – 1508 (73,0 %)). Новые случаи СД2 диагностировались в период за 2003–2017 гг. Средний период наблюдения составил 12,1 год (Mediana = 12,1); (SD = 3,09). В исследование включались лица, кто был на первом и на третьем скрининге той же выборки, и их данные есть в «Городском регистре сахарного диабета» (рук. к.м.н. Сазонова О.В.). Сахарный диабет по эпидемиологическим критериям диагностирован при уровнях глюкозы крови натощак ≥ 7,0 ммоль/л (ВОЗ, 1999). Всего зарегистрировано 543 новых случая СД2.
Рисунок 1 – Дизайн исследования
Всем участникам исследования на базовом скрининге проведено обследование, которое включало антропометрическое, клиническое, биохимическое обследование и анкетирование.
Антропометрические измерения включали в себя измерение роста, веса, окружности талии и вычисление индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ (кг/м2) = вес (кг)/рост(м)2. Ожирение было классифицировано на основании критериев (WHO, 1997), ИМТ более 30 кг/м2 – ожирение. В данной работе изучено несколько вариантов абдоминального ожирения (АО): АО1 – ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин по критериям NCEP ATP III, 2001 (JAMA, 2001); АО2 – ОТ ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин по критериям IDF, 2005 (K. G. M. M. Alberti et al., 2006).

Измерение АД проводилось трижды с интервалом в две минуты на правой руке в положении сидя после 5-минутного отдыха с помощью автоматического тонометра Omron M5-I (Япония) с регистрацией среднего значения трех измерений.
Кровь для биохимических исследований брали путем венепункции из локтевой вены с помощью вакутейнеров натощак. Содержание ТГ и ХС-ЛПВП, ГК определяли энзиматическими методами на автоматическом биохимическом анализаторе «KoneLab 300». Концентрация ХС-ЛПНП вычислена по формуле Friedewald W.T. (1972): (ХС-ЛПНП = общий холестерин (ОХС)−(ТГ/2,2 + ХС-ЛПВП)) мг/дл. Пересчет глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы крови (ГК) осуществлялся по формуле (EASD, 2005): ГК (ммоль/л) = −0,137 + 1,047 × глюкоза сыворотки (ммоль/л).
Из структурированных опросников взята информация о табакокурении, потреблении алкоголя, семейном статусе и образовании. Курящими считались лица, выкуривающие не менее одной сигареты (папиросы) в день, курение в прошлом – люди, бросившие курить 3 месяца назад и более. По частоте курения было выделено 3 группы: курение в настоящем времени; никогда не курил; курение в прошлом. Потребление алкоголя. В качестве индикатора потребления алкоголя оценивали типичную разовую дозу алкоголя за одну сессию. Напитки конвертировали в чистый этанол в граммах. Была подсчитана средняя доза алкоголя за 1 прием и потребление аналогичных доз за 1 день. В соответствии с уровнем образования все обследованные были разделены на 4 группы – начальным, средним, профессиональным и с высшим образованием. По семейному статусу было выделено 2 группы: одинокие – т.е. разведенные, вдовцы (вдовы) и женатые (замужние) лица; неодинокие – т.е. живущие в зарегистрированном или незарегистрированном браке. Уровень физической активности оценивали с помощью стандартных опросников «HAPIEE». Всем респондентам был задан вопрос: сколько часов в неделю Вы обычно занимаетесь спортом (спорт, игры, быстрая ходьба)? Затем все обследованные были разделены на 2 группы – те, кто имеет физическую активность > 3 часов в неделю и те, кто имеет физическую активность < 3 часов в неделю. Для изучения метаболически здорового фенотипа ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м2) были использованы три варианта критериев: 1. (IDF, 2005) ИМТ ≥ 30 кг/м2+ОТ ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин + наличие или отсутствие одного из следующих компонентов метаболического синдрома: ТГ ≥ 1,7 ммоль/л или предшествующее лечение гиперТГ; ХС-ЛПВП – < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин или предшествующее лечение гипоХСЛВП; АД ≥130/85ммрт.ст. или предшествующая антигипертензивная терапия АГ; Глюкоза плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или наличие СД2. 2. (NCEP ATP III, 2001) ИМТ ≥ 30 кг/м2+ < 3 любых компонента МС: ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин; ТГ ≥ 1,7 ммоль/л; ХС-ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин; АД ≥ 130/85 мм рт. ст; Глюкоза плазмы крови ≥ 6,1 ммоль/л или предшествующее лечение. 3. (РКО, 2017) ИМТ ≥ 30 кг/м2+ показатель индекса окружность талии/окружность бедер ≤ 0,9 у мужчин и ОТ/ОБ ≤ 0,85 у женщин. Статистический анализ проведен с помощью пакета программ SPSS 13.0 for Windows. Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Уровень статистической значимости различий оценивали по критерию Стьюдента (t) при наличии двух групп, если анализировалось более двух групп с нормальным распределением – ANOVA с поправкой Бонферони. Для определения статистической значимости различий качественных признаков применяли метод Пирсона (χ2). Полученные данные в таблицах и тексте представлены как абсолютные и относительные величины (n, %). С помощью возраст стандартизованных однофакторных и многофакторных моделей Кокс регрессионного анализа проведена оценка вклада факторов риска в развитие СД2, ИМ и МНЗФО у лиц с ожирением, использован показатель – hazard ratio (HR). (HR = 1) рассматривали как отсутствие ассоциации, (HR > 1) – как «фактор повышенного риска развития СД2, ИМ и МНЗФО», (HR < 1) – как «фактор пониженного риска развития СД2, ИМ и МНЗФО». В модели включались как непрерывные переменные, так и категориальные. В качестве непрерывной переменной использовался возраст (на 1 год). В качестве категориальных переменных использовались: АД < 130/85 vs АД ≥ 130/85 мм рт. ст.; ОХС < 4,5 vs ≥ 4,5 ммоль/л; ХС ЛПВП ≥ 1,0 (1,3) vs < 1,0 (1,3) ммоль/л; ТГ < 1,7 vs > 1,7 ммоль/л; ГПН < 5,6 (6,1) vs ≥ 5,6 (6,1) ммоль/л; ОТ1 ˂ 102 (88) vs ≥ 102 (88) см, ОТ2 ˂ 94 (80) vs ≥ 94 (80) см; физическая активность ˂ 3 ч/нед. vs ≥ 3 ч/нед; никогда не курил vs курящий в настоящее время; никогда не курил vs курящий в прошлом; высшее образование vs начального, профессионального, среднего; одинокие vs неодиноких; потребление этанола ˂ 30 (20) г. vs ≥ 30 (20) г; комплекс МЗФО vs МНЗФО. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Половозрастные особенности распространенности метаболически здорового фенотипа ожирения у лиц с ожирением г. Новосибирска 45-69 лет Распространенность метаболически здорового фенотипа ожирения существенно разнится в зависимости от используемых критериев. Наиболее распространен этот фенотип по критериями NCEP ATP III, 2001 – 41,9 % (n = 1 338) человек, затем по IDF, 2005 – 23,2 % (n = 743) человека, РКО, 2017 – 27,1 % (n = 867) человек (р < 0,001), рисунок 2. У женщин МЗФО определяется чаще, чем у мужчин (р < 0,01). 40 20 0 % 38,3** 43,2 41,9 24,7 19,3*** IDF Мужчины NCEP ATP III Женщины РКО,2017 Оба пола 23,2 36,1 27,1 2,6*** Примечание: ** – p < 0,01, ***–p – статистическая значимость различий между мужчинами и женщинами. Рисунок 2 – Распространенность метаболически здорового фенотипа ожирения по различным классификациям Поскольку возраст и пол являются важными факторами в развитии осложнений ожирения, проведен анализ частоты МЗФО в разных возрастных группах (рисунок 3). У женщин наибольшая частота МЗФО определена в возрастном диапазоне 45–49 лет – 34,1 % (IDF, 2005); 54,0 % (NCEP ATP III); 51,9 % (РКО, 2017). В возрасте старше 55 лет у женщин значимо реже по сравнению с возрастом 45–49 лет встречается МЗФО (p < 0,001). У мужчин не получено статистической значимости различий в частоте МЗФО во всех возрастных группах (p > 0,05).
IDF, 2005 NCEP ATP III, 2001 РКО, 2017
80 70 % 60 50 40 30 20 10
34 25
27 22***
22*** 22***
21
19 14 18
80
60
40
30 36 20
%
54 46*
41***
38** 41**
42 * * 36 37 39
10 0
80% 70 60 50 40 30 20 10
Мужчины
Женщины 52
34*** 28***
30*** 2 3 3 4 2
Примечание: * – (p < 0,05); ** – (p < 0,01); *** – (p < 0,001) статистическая значимость различий частоты МЗФО в возрастных диапазонах по сравнению с возрастом 45–49 лет. Рисунок 3 – Половозрастная характеристика частоты МЗФО у мужчин и женщин 45-69 лет Таким образом, у обследованных с ожирением МНЗФО преобладает над МЗФО, а частота широко варьирует в зависимости от используемой классификации. Установлено, что у женщин частота МЗФО выше, чем у мужчин, но она снижается в более старших возрастных группах. Характеристика кардиометаболических факторов риска у лиц с различным фенотипом ожирения По результатам исследования выявлено, что у лиц с МЗФО частота всех компонентов МС ниже, чем в группе с МНЗФО по всем изучаемым классификациям (рисунок 4, 5). Наибольшая разница получена по критериям NCEP ATP III, 2001 частота гипергликемии ниже у метаболически здоровых лиц по сравнению с нездоровыми и составила 11,6% у мужчин и 4,8% у женщин и 76,7% и 60,2% соответственно (р < 0,001); гипоХС-ЛПВП: 0,6 % у мужчин; 3,3 % у женщин и 44,6 и 15,9 % РКО, 2017 РКО ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО 10,3*** 52,2*** 36,4 49,5*** 36,4 88,6*** 90,9 87,4*** 76,7*** 95,8*** 95,3*** 91,9*** 96,5*** 100*** 97 15,9*** 0,6 9,1 15,8 22,1*** 3,6 NCEP ATP III, NCEP ATP 11,6 22,7 соответственно; частота гиперТГ: 9,1 % у мужчин, 5,5 % у женщин и 73,3 % и 71,5 % (р < 0,001). 77,1 73,3*** 71,3 IDF, 2005 IDF 0,6 67,3 63,3*** 0 20 40 60 80 100 120 МНЗФО МЗФО Примечание: ***– (р < 0,001) статистическая значимость различий между группой МЗФО/МНЗФО. Рисунок 4 – Частота компонентов МС у мужчин с разным фенотипом ожирения по различным критериям РКО, 2Р0К1О7 ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО ГК АГ гипоХС-ЛПВП гиперТГ АО 41,9*** 26,4 29,9*** 21,2 49*** 60,2*** 78,9 86,8*** NCEP ATP III, NCEP ATP 2001 4,8 3,3 5,5 10,4 2,6 2,1 44,6*** 93,6*** 71,2 71,5*** 89,8 98,6*** 32,4 IDF, 2005 IDF 81,5*** 94,8*** 62,9*** 100*** 99 0 20 40 60 80 100 120 МНЗФО МЗФО 69,9 46,9*** 99,4*** 86,7 Примечание: ***– (р < 0,001) статистическая значимость различий между группой МЗФО/МНЗФО. Рисунок 5 – Частота компонентов МС у женщин с разным фенотипом ожирения по различным критериям Динамика фенотипов ожирения По данным литературы, метаболически здоровый фенотип ожирения, скорее всего, представляет собой временное состояние, однако риск развития кардиометаболических заболеваний у людей с этим фенотипом может быть ниже по сравнению с МНЗФО (Konieczna J. etal., 2019; Elias-Lopez D. etal., 2021). С другой стороны, МНЗФО, посредством изменения образа жизни и медицинских вмешательств, может быть модифицирован в МЗФО. В связи с этим изучение изменений МЗФО с годами является важной задачей. Благодаря уникальной возможности проспективного исследования когорты, мы смогли проанализировать изменения МЗФО за 12 лет наблюдения. Выявлено, что все фенотипы ожирения подвержены изменениям с течением времени, более чем у половины участников развивается «нездоровый фенотип ожирения». Самый высокий процент 14 перехода метаболически здорового фенотипа в МНЗФО определен у лиц с МЗФО по критериям NCEP ATP III, 2001 – 59,4 %, затем следуют лица по критериям IDF, 2005 – 59,0 % и по критериям РКО, 2017 – 51,2 %. При этом, очень малое количество участников улучшает свой метаболический профиль и переходит из МНЗФО в МЗФО, максимальный процент 13,5 % по критериям IDF, 2005 у женщин, а минимальный процент 1,1 % по критериям РКО, 2017 у мужчин (таблица 1). Таблица 1 – Половые различия динамики метаболически здорового фенотипа ожирения за 12 лет наблюдения Скрининг 1 (2003–2005 гг.) Фенотипы ожирения Скрининг 3 (2015–2017 гг.) IDF (n-55) 12 (21,8) 37 (67,3) 6 (10,9) NCEP ATP III(n-112) 20 (17,9) 75 (67,0) 17 (15,2) РКО, (n-7) — 6 (85,7) 1 (14,3) IDF(n-274) 87 (31,8) 157(57,3) 30 (10,9) NCEP ATP III,(n-465) 135 (29,0) 268(57,6) 62 (13,3) РКО, (n-382) 138 (36,1) 193(50,5) 51 (13,4) Мужчины МЗФО Женщины р м/ж, IDF, р м/ж, NCEP ATP III р м/ж, РКО м/ж, IDF м/ж, NCEP ATP III м/ж, РКО МЗФО, n (%) 0,144 0,017 — 0,004 0,091 0,0001 МНЗФО, n (%) 0,171 0,071 0,065 0,163 0,631 0,165 ИМТ < 30 кг/м2, n (%) 0,993 0,610 0,943 0,359 0,413 0,320 IDF, 2005, (n-221) 14 (6,3) 171(77,4) 36 (16,3) NCEP ATP III, (n-164) 9 (5,5) 130(79,3) 25 (15,2) РКО, (n-268) 3 (1,1) 224(83,6) 41 (15,3) IDF, (n-724) 98 (13,5) 526(72,7) 100 (13,8) NCEP ATP III, (n-533) 52 (9,8) 413(77,5) 68 (12,8) РКО, (n-617) 47 (7,6) 491(79,6) 79 (12,8) МНЗФО p Мужчины Женщины В женской выборке с МНЗФО по критериям IDF, 2005 и РКО, 2017 через 12,3 лет наблюдения достоверно выше процент лиц, перешедших в МЗФО, чем в мужской выборке 13,5 % и 6,3 % (р = 0,004), соответственно и 7,6 % против 1,1 % (р = 0,0001). В группе с метаболически здоровым ожирением женщины существенно чаще сохраняли этот фенотип по критериям NCEP ATP III, 2001 чем мужчины – 29% и 17,9% соответственно (р = 0,017) (таблица 1). Последние литературные данные свидетельствуют о том, что МЗФО связан со здоровым образом жизни, включая качество диеты и регулярную физическую активность (P. Corres, 2020; J. Matta, 2016). Женщины чаще имеют МЗФО как стабильный, так и нестабильный, в то время как мужчины были более склонны к МНЗФО с годами (S.M. Camhi, 2019), важно оценить какие факторы риска ухудшают прогноз с годами. Нами были изучены риски метаболического нездоровья для лиц с ожирением. В моделях, в качестве независимых переменных были использованы компоненты МС, социально- поведенческие и общепризнанные факторы риска, данные представлены на рисунках 6,7. У мужчин риск развития МНЗФО за 12-летний период наблюдения значимо выше при гиподинамии HR 2,2(1,1;4,6), нарушениях углеводного обмена HR 2,8(1,0;7,7). У женщин, риск конверсии из МЗФО в МНЗФО увеличивается при наличии АГ (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.) HR 1,3(1,0;1,9). **Возраст 0,9(0,9-0,9) Некурящие vs курения в прош. 0,7(0,3-1,4) Некурящие vs курения в наст. 1,3(0,6-2,6) Высшее образ. vs начального 0,5(0,1-1,5) *Высшее образ. vs профессион. 0,4(0,2-0,9) Высшее образ. vs среднего 0,6(0,3-1,1) Одинокие vs неодиноких 0,3(0,1-0,7) Потреб. этанола <30г. vs ≥30г. 0,9(0,9-1,0) *Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 2,2 (1,1-4,6) ОТ<102 vs ≥ 102 см 1,3(0,7-2,3) ТГ <1,7 vs ≥1,7 ммоль/л 1,8(0,7-4,5) ХС-ЛПВП ≥1,0 vs <1,0 ммоль/л 3(0,3-25,3) АГ<130/85 vs АГ ≥130/85 мм.рт.ст. 1,9(0,9-3,7) *ГК <6,1 vs ≥6,1 ммоль/л 2,8(1,0-7,7) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Риск конверсии в МНЗФО (95% ДИ) Примечание: * – (р ˂ 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 6 – Риск развития метаболически нездорового ожирения у мужчин Возраст 0,9(0,9-1,0) Некурящие vs курения в прош. 1,2(0,6-2,4) Некурящие vs курения в наст. 1,5(0,9-2,5) Высшее образ. vs начального 1,2(0,7-2,0) Высшее образ. vs профессион. 1,1(0,8-1,5) Высшее образ. vs среднего 1,0(0,7-1,4) Одинокие vs неодиноких 0,9(0,7-1,2) Потреб. этанола <20г. vs ≥20г. 1,0 (0,9-1,0) Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 1,8(0,9-3,2) ОТ<88 vs ≥ 88 см 0,8(0,5-1,2) ТГ <1,7 vs ≥1,7 ммоль/л 0,9(0,5-1,6) ХС-ЛПВП ≥1,3 vs <1,3 ммоль/л 0,7(0,3-1,6) *АГ<130/85 vs АГ ≥130/85 мм.рт.ст. 1,3(1,0-1,9) ГК <6,1 vs ≥6,1 ммоль/л 1,0(0,6-1,9) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Риск конверсии в МНЗФО (95% ДИ) Примечание: * – (р ˂ 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 7 – Риск развития метаболически нездорового ожирения у женщин Таким образом, выявлено, что в целом MЗФО является транзиторным состоянием. Более половины обследованных, у которых на момент первого скрининга определялся МЗФО, в дальнейшем развили МНЗФО, наиболее высокие цифры выявлены у мужчин по критериям IDF, 2005 – 67,3 %, у женщин по критериям NCEP ATP III, 2001 – 57,6 %, по критериям IDF, 2005 – 57,3 %. Стоит отметить, что от 1,0 до13,5 % лиц улучшают свой метаболический профиль, от 17,9 до 36,1% метаболически здоровых участников сохраняют свое метаболическое здоровье в течение 12-летнего периода наблюдения. Полученные нами данные показывают важность таких профилактических мероприятий по предупреждению развития МНЗФО, как регулярная физическая активность ≥ 3 ч/нед. и поддержание уровня глюкозы крови ˂ 6,1 ммоль/л у мужчин, а у женщин снижение уровня АД ˂ 130/85 мм рт. ст. Риск развития инфаркта миокарда у лиц с метаболически здоровым фенотипом ожирения по данным проспективного исследования Риск развития кардиометаболических нарушений и, в частности, инфаркта миокарда у лиц с МЗФО широко обсуждается и не имеет однозначного мнения по данным литературы. Предыдущие когортные исследования показали, что МЗФО ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лицами с метаболически здоровым нормальным весом. Однако риск ССЗ у лиц с МЗФО значительно ниже, чем у лиц с МНЗФО (N. Eckel, 2016; A. Mirzababaei, 2019$ T. L. Yeh, 2019). Проанализирована частота и риск развития новых случаев инфаркта миокарда у лиц с различными фенотипами ожирения. В мужской группе частота впервые возникшего ИМ у лиц с МЗФО ниже статистически значимо только в группе NCEP ATP III, 2001 по сравнению с МНЗФО: 4,4 % против 8,3 % (р = 0,039), а у женщин по критериям РКО,2017: 1,6 % против 3,0% (р = 0,035). По остальным классификациям частота ИМ у мужчин и женщин сопоставима в группах МЗФО и МНЗФО (р > 0,05).
Для определения независимых прогностических предикторов ИМ у лиц с ожирением использованы однофакторные и многофакторные модели рисков с использованием регрессии Кокса. При однофакторном анализе выявлено, что риск развития инфаркта миокарда у мужчин статистически значимо увеличивается при гипергликемии ≥ 6,1 ммоль/л в 2,2 раза 95 % ДИ (1,2;4,0);(р = 0,009) и при наличии комплекса МНЗФО по классификации NCEP ATP III, 2001 в 1,9 раз 95 % ДИ (1,0;3,6); (р=0,046). В женской выборке риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 9,4раза 95%ДИ(1,3;68,0); (р=0,027) у лиц с уровнем АД ≥130/85ммрт.ст., при курении в настоящем времени – 1,1 раз 95 % ДИ (1,0–5,9); (р = 0,034) и у женщин со средним уровнем образования по сравнению с высшим в 2,8 раза, 95 % ДИ (1,1–7,4); (р = 0,035).
В результате многофакторного регрессионного анализа Кокса где были объединены социально-поведенческие факторы риска и фенотипы ожирения получено, что у мужчин шанс развития ИМ увеличивает наличие МНЗФО по критериям NCEP ATP III, 2001 в 1,9 раз 95%ДИ(1,0;3,7) и начальный уровень образования в 3,0 раза 95 % ДИ (1,2;4,0); (р < 0,05) (рисунок 8). Возраст 0,9(0,9-1,0) Некурящие vs курения в прошл.0,9(0,4-1,9) Некурящие vs курения в наст. 1,1(0,5-2,2) *Высшее образ. vs начального3,0(1,2-7,3) Высшее образ. vs профессион. 1,6(0,6-3,8) Высшее образ. vs среднего 1,6(0,7-3,4) Одинокие vs неодиноких 1,3(0,4-4,4) Потреб.этанола <30г. vs ≥30г.1,0(0,5-2,0) Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 0,7(0,3-1,3) *МЗФО/МНЗФО 1,9 (1,0-3,7) 012345678 95% ДИ для новых случаев ИМ Примечание: * – (р < 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 8 – Риск развития инфаркта миокарда у мужчин по данным Кокс регрессионного анализа, критерии NCEP ATP III, 2001 У женщин с МЗФО и МНЗФО риск развития новых случаев инфаркта миокарда сопоставим: по критериям IDF, 2005 – (HR = 1,4; 95 % ДИ 0,7–2,9), NCEP ATP III, 2001 г – (HR = 1,4; 95 % ДИ 0,8–2,4) (рисунок 9). **Возраст 1,0(1,0-1,1) Некурящие vs курения в прошл. 0,7(0,4-1,1) Некурящие vs курения в наст. 2,3(0,9-5,5) Высшее образ. vs начального 2,4(0,8,0-7,2) Высшее образ. vs профессион. 2,3(0,8-6,4) *Высшее образ. vs среднего 2,6(1,0-6,9) Одинокие vs неодиноких 0,6(0,3-1,0) Потреб.этанола <30г. vs ≥30г. 1,0(0,5-1,7) Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 1,4(0,6,0-3,2) МЗФО/МНЗФО 1,4(0,8-2,4) 012345678 95% ДИ для новых случаев ИМ Примечание: ** – (р < 0,01); * – (р < 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 9 – Риск развития инфаркта миокарда у женщин по данным Кокс регрессионного анализа, критерии NCEP ATP III, 2001 Таким образом, выявлено, что шанс развития новых случаев ИМ за 13,6 лет наблюдения выше у мужчин с МНЗФО по критериям NCEP ATP III, 2001, а у женщин по всем изучаемым классификациям в группах МЗФО и МНЗФО шанс возникновения ИМ значимо не отличался. Риск развития сахарного диабета 2 типа у лиц с метаболически здоровым фенотипом ожирения по данным проспективного исследования Проанализирована частота и риск развития новых случаев сахарного диабета 2 типа у лиц с различными фенотипами ожирения. Получено, что у лиц с МЗФО частота новых случаев СД2 в среднем в 2 раза ниже, чем у лиц с МНЗФО по всем классификациям, таблица 2. Таблица 2 – Частота развития новых случаев сахарного диабета 2 типа у лиц с метаболически здоровым и нездоровым фенотипом ожирения по различным классификациям Критерии IDF, 2005 NCEP ATP III, 2001 РКО, 2017 Мужчины Женщины МЗФО МНЗФО р МЗФО МНЗФО n%n% n%n% р 0,001 0,001 0,001 19 12,9 120 27,1 46 16,4 93 30,2 1 6,3 138 24,1 0,001 66 0,001 132 0,001 109 11,8 338 25,0 13,6 272 28,9 14,5 295 25,5 Нами проведен анализ, с помощью однофакторной Кокс регрессии со стандартизацией по возрасту, с целью выявления вклада в риск развития СД2 отдельных компонентов МС и/или комплекса МЗФО. Выявлено, что риск развития СД2 у мужчин статистически значимо увеличивается при гипергликемии ≥5,6ммоль/л в 1,8 раза 95 % ДИ (1,2–2,8); (р = 0,005), при уровне глюкозы крови ≥ 6,1 ммоль/л, в 1,7 раза, 95 % ДИ(1,2–2,3): (р = 0,003), у лиц с гиперТГ ≥ 1,7 ммоль/л риск развития СД2 повышается в 1,4 раза 95 % ДИ (1,0;2,0); (р = 0,036). Присутствие АО ≥ 102 см увеличивает риск СД2 в 3,0 раза 95 % ДИ (1,5;5,9); (р = 0,001). Мужчины с МНЗФО, классифицированным в соответствии с критериями IDF, демонстрируют увеличение риска в 2,2 раза 95 % ДИ (1,4;3,6), по сравнению с МЗФО (р = 0,001), по критериям NCEP ATP III, 2001, (ОШ = 1,92); 95 % ДИ (1,4;2,7); (р < 0,0001). У женщин с ожирением риск развития СД2 ассоциировано с такими факторами как: гипергликемия глюкозы крови ≥ 5,6 ммоль/л увеличивает шанс развития СД2 в 2,3 раза 95 % ДИ (1,8;2,8); (р < 0,0001), уровень глюкозы крови ≥ 6,1 ммоль/л (HR = 2,6) 95%ДИ(2,1;3,2); (р<0,0001), гиперТГ (HR=1,7) 95%ДИ(1,4;2,0), гипоХС-ЛПВП (HR = 1,5) 95 % ДИ (1,2;1,8); (р < 0,0001), АО по критериям NCEP ATP III, 2001 (≥ 88 см) в 3,8 раз (1,8;7,9), (р = 0,001), АД ≥ 130/85 мм рт. ст. (HR = 1,7) 95 % ДИ (1,3;2,3) начальный уровень vs высшего образования (HR=1,4) 95%ДИ(1,1;1,8);(р=0,019). МНЗФО, классифицированный в соответствии с критериями IDF, демонстрирует увеличение риска в 2,3 раза 95 % ДИ (1,8;3,0) по сравнению с МЗФО (р < 0,0001), по критериям NCEP ATP III, 2001 (HR = 2,4) 95 % ДИ (2,0;3,0); (р < 0,0001). Следующим этапом сформированы модели, где были проанализированы социально-поведенческие факторы риска и фенотипы ожирения. В модели включались следующие переменные: комплекс МЗФО vs МНЗФО, табакокурение, образование, семейный статус, употребление алкоголя и занятия спортом, рисунок 10, 11. Возраст 0,9(0,9-1,0) Некурящие vs курения в прошл.0,6(0,4-1,0) Некурящие vs курения в наст. 0,7(0,4-1,1) Высшее образ. vs начального 1,2(0,6-2,3) Высшее образ. vs профессион. 0,9,0(0,6-1,5) Высшее образ. vs среднего1,0(0,6-1,5) Одинокие vs неодиноких 0,6(0,3-1,1) *Потреб.этанола <30г. vs ≥30г. 0,6(0,4-0,9) Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 0,7(0,5-1,1) ***МЗФО/МНЗФО 2,0(1,4-2,9) 012345 95% ДИ для новых случаев СД2 Примечание: *** – (р < 0,001); * – (р ˂ 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 10 – Риск развития сахарного диабета 2 типа у мужчин по данным Кокс регрессионного анализа, критерии NCEP ATP III, 2001 ***Возраст 0,9(0,9-0,9) Некурящие vs курения в прошл. 0,7(0,4-1,2) Некурящие vs курения в наст.0,8(0,5-1,2) Высшее образ. vs начального 0,9(0,6-1,4) Высшее образ. vs профессион.1,0(0,8-1,4) *Высшее образ. vs среднего1,3 (1,0-1,7) Одинокие vs неодиноких 0,8(0,7-1,0) Потреб.этанола <20г. vs ≥20г. 0,9(0,7-1,1) Занятия спортом ≥3ч/нед. vs <3 ч/нед. 1,2(0,9-1,6) ***МЗФО/МНЗФО 2,4(1,9-2,9) 012345 95% ДИ для новых случаев СД2 Примечание: *** – (р < 0,001); * – (р ˂ 0,05) – статистическая значимость различий. Рисунок 11 – Риск развития сахарного диабета 2 типа у женщин по данным Кокс регрессионного анализа, критерии NCEP ATP III, 2001 Выявлено, что риск развития СД2 в среднем в 2,2 раза выше у мужчин и женщин с МНЗФО по сравнению с МЗФО по всем исследуемым классификациям (р ˂ 0,001). У мужчин МНЗФО, классифицированный в соответствии с критериями IDF, демонстрирует увеличение риска в 2,3 раза 95 % ДИ (1,4;3,8) по сравнению с МЗФО (р < 0,0001), по критериям NCEP ATP III, 2001; (HR = 2,0) 95 % ДИ (1,4;2,9); (р < 0,0001). В женской выборке МНЗФО, по критериям IDF, демонстрирует увеличение риска в 2,3 раза 95 % ДИ (1,7;3,0) по сравнению с МЗФО (р < 0,0001), по критериям NCEP ATP III, 2001, (HR = 2,4) 95 % ДИ (1,4;2,9); (р < 0,0001). У женщин дополнительно увеличивает шанс развития СД2 в 1,3 раза средний уровень образования vs высшего по всем используемым классификациям. По данным литературы показатель ОТ является лучшим маркером определения рисков для здоровья, чем, например, ИМТ и отдельно взятые компоненты МС, что возможно, лучше отражает эффект воспаления, вызванного адипоцитами, соответственно, может нести риски в плане возникновения таких осложнений, как СД2 типа и/или ССЗ (H. Caspard et al., 2018), поэтому проанализированы лица с ожирением, у которых среди прочих компонентов МС присутствовал или отсутствовал такой компонент, как АО. Выявлено, что у лиц с АО, даже в присутствии 1 компонента МС, риск развития СД2 статистически значимо выше в 2 раза (р = 0,008) по сравнению с лицами, у которых была нормальная окружность талии, причем, люди без АО демонстрируют отсутствие риска развития СД2, даже несмотря на увеличение числа компонентов МС (р ≥ 0,05) (таблица 3). Таблица 3 – Риск развития СД2 при разном количестве компонентов МС при абдоминальном ожирении и без Количество компонентов МС 0 компонентов 1 компонент 2 компонента 3 компонента 4 компонента 5 компонентов ИМТ ≥ 30 кг/м2 АО(−), n = 240 ИМТ ≥ 30 кг/м2 АО(+), n = 2957 HR (95%CI) 1,0 0,4(0,09;1,7) 0,5(0,1;2,4) 0,4(0,07;2,9) 4,2(0,4;42,7) р HR (95%CI) p — — 1,0 0,225 2,0(1,2;3,3) 0,008 0,393 0,411 0,217 3,2(1,9;5,4) 4,4(2,6;7,4) 6,2(3,5;11,0) < 0,001 < 0,001 < 0,001 ———— Таким образом, получено, что шанс развития новых случаев СД за 12 летний период наблюдения в 2 раза выше у мужчин и женщин с МНЗФО (р<0,001). Установлено, что у лиц с АО, даже в присутствии 1 компонента МС, риск развития СД2 выше в 2 раза (р = 0,008) по сравнению с лицами, у которых была нормальная ОТ, причем, люди без АО демонстрируют отсутствие риска развития СД2, несмотря на увеличение числа компонентов МС (р ≥ 0,05). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование продемонстрировало, что распространенность МЗФО широко варьирует, в зависимости от используемой классификации. При этом у женщин МЗФО выявляется чаще, чем у мужчин по всем анализируемым классификациям. Как у мужчин, так и у женщин с МЗФО достоверно ниже частота гипоХС-ЛПВП, гиперТГ и гипергликемии, чем у лиц с МНЗФО. По результатам 12-летнего проспективного исследования фенотип метаболически здорового ожирения является нестабильным состоянием. У мужчин риск развития МНЗФО увеличивается с возрастом при уровне физической активности˂3ч/неделю и при уровне глюкозы крови ≥6,1ммоль/л, у женщин вклад в развитие МНЗФО вносит только уровень АГ ≥ 130/85 мм рт. ст. Риск развития новых случаев инфаркта миокарда в группе МЗФО сопоставим с группой МНЗФО по критериям IDF, 2005 и по критериям NCEP ATP III, 2001 у женщин. У мужчин с МЗФО (по критерию NCEP ATP III, 2001) по сравнению с МНЗФО в 1,9 раза ниже риск развития инфаркта миокарда. У лиц с МЗФО по всем изучаемым критериям риск развития СД2 вдвое ниже по сравнению с МНЗФО. В группе без АО не выявлено риска развития СД2 с увеличением количества компонентов МС, в отличие от группы с АО, когда при наличии уже одного любого компонента МС риск развития СД2 увеличивается в 2 раза. ВЫВОДЫ 1. Среди лиц 45–69 лет с ожирением выявлено преобладание МНЗФО, частота МЗФО составила 42 % (по критерию NCEP ATP III, 2001), 27,1 % (по критерию РКО, 2017), 23,2 % (по критерию IDF, 2005). У женщин в отличие от мужчин выше частота МЗФО: 43,2 и 38,3 % (по критерию NCEP ATP III, 2001); 36,1 и 2,6 % (РКО, 2017); 24,7 и 19,3 %, (IDF, 2005); (р < 0,001). В старших возрастных группах у женщин отмечается снижение частоты МЗФО (р < 0,001). 2. У мужчин и женщин с МЗФО достоверно ниже, чем в группе сравнения частота гипоХС-ЛПВП, гиперТГ, гипергликемия. По критериям NCEP ATP III, 2001 частота гипоХС-ЛПВП: 0,6 % у мужчин; 3,3 % у женщин и 44,6 и 15,9 % соответственно; гиперТГ: 9,1 % у мужчин, 5,5 % у женщин и 73,3 % и 71,5 % и гипергликемии: 11,6 % у мужчин и 4,8 % у женщин и 76,7 % и 60,2 % соответственно (р < 0,001). 3. Метаболически здоровый фенотип ожирения является нестабильным состоянием, с ухудшением метаболических показателей по результатам 12-летнего проспективного исследования: 67,0 % мужчин и 57,3 % женщин с МЗФО (по критерию IDF, 2005г.) перешел в категорию МНЗФО. У мужчин риск развития МНЗФО увеличивается при уровне физической активности ˂3ч/неделю и при показателе глюкозы крови ≥ 6,1 ммоль/л, у женщин риск развития МНЗФО ассоциируется с уровнем АД ≥ 130/85 мм рт. ст. 4. У женщин с МЗФО и МНЗФО риск развития новых случаев инфаркта миокарда сопоставим: по критериям IDF, 2005 – (ОШ = 1,4) 95 % ДИ (0,7–2,9); NCEP ATP III, 2001 г. – (ОШ = 1,4) 95 % ДИ (0,8–2,4). У мужчин с МЗФО (по критерию NCEP ATP III, 2001 г.) по сравнению с МНЗФО в 1,9 раза ниже риск развития инфаркта миокарда (ОШ=1,9) 95 % ДИ (1,0–3,7). 5. У лиц с МЗФО (по всем изучаемым критериям) риск развития СД2 вдвое ниже по сравнению с МНЗФО. Среди лиц с ожирением риск развития СД2 увеличивается в 2 раза, если одним из критериев МЗФО является ОТ ≥ 102 см у мужчин, и ОТ ≥ 88 см у женщин по сравнению с лицами без абдоминального ожирения. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Полученные данные о более низких рисках развития сахарного диабета и инфаркта миокарда у лиц с МЗФО являются основой для активного использования в практике врачей классификации ожирения по фенотипам и разработки профилактических программ для сохранения МЗФО и перехода из нездорового фенотипа ожирения в здоровый фенотип. 2. Рекомендовано мужчинам расширение физической активности более 3 часов в неделю и профилактика и/или коррекция уже наступивших нарушений углеводного обмена, для женщин поддержание уровня АД ниже уровня 130/85 мм рт. ст. с целью сохранения метаболического здоровья. 3. Мужчинам с МНЗФО по критериям NCEP ATP III, 2001 рекомендована коррекция компонентов МС до здорового фенотипа ожирения для снижения риска ИМ. 4. Для уменьшения риска развития СД2 рекомендовано лицам МНЗФО корректировать компоненты метаболического синдрома с целью перехода из МНЗФО в МЗФО.