Научные основы создания лекарственных форм с контролируемыми транспортными свойствами на основе хитозана, сукцината хитозана и поливинилового спирта

Во введении обосновывается актуальность темы исследования, формулируется цель и задачи
работы, определяется её научная новизна и практическая значимость.
В литературном обзоре (глава 1) обобщены имеющиеся данные о современных и традиционных
лекарственных формах, использовании вспомогательных веществ, в том числе и с целью
пролонгирования действия лекарственного вещества; рассмотрено использование в качестве
вспомогательных веществ физиологически активных полимеров, в частности полисахаридов, и
особенности высвобождения лекарств из полимерной матрицы; изучены сведения о проявлении
конформационно-надмолекулярного эффекта в полимерах и их влияние на физико-химические процессы,
а также подходы к получению материалов с регулируемыми свойствами.
Во второй главе (экспериментальная часть) представлены объекты и методики, проведения
исследований. В качестве объектов исследования использовали хитoзан (ХТЗ) сo степенью
деацетилирoвания исходного хитина 82% и c Мsd =334000 а.е.м., натриевая сoль сукцината хитoзана
(СХТЗ) со степенью замещения исходного хитозана 82%, степенью замещения по аминогруппам 75% и с
Мsd =67000 а.е.м., поливиниловый спирт (ПВС) марки 11/2 c Мη = 36000 а.е.м., натриевая соль цефазолина
(ЦФЗ), диоксидин (ДО), лидокаина гидрохлорид (ЛД). В качестве основных методов 
вискозиметрический (с использованием вискозиметра Уббелоде), реологический (с использованием
реометра HaakeMars III, Thermo Fisher Scientific), УФ-спектрофотометрический (с использованием
спектрофотометра«UV-2600» с интегрирующейсферойISR-2600Plus,Shimadzu),ИК-
спектроскопический (с использованием ИК-Фурье спектрометра «IRAffinity-1S» с приставкой НПВО,
Shimadzu) и физико-механический (с использованием универсальной разрывной машины AGS-10 kNG
“Trapezium-X”, Shimadzu).
Третья глава (обсуждение результатов) содержит результаты исследования и их обсуждение.
3.1. Изучение взаимодействия полимеров с лекарственными веществами методом УФ и ИК-
спектроскопии
Для всех изучаемых полимеров и лекарственных веществ (ЛВ) были получены УФ-спектры и
установлено, что, в отличие от ЛВ, полимеры в разбавленном растворе при концентрациях 10 −4 моль/л в
УФ-области не поглощают (рис. 1). При смешении разбавленных растворов полимеров с ЛВ для всех
изучаемых систем наблюдаются увеличение максимума поглощения и сдвиг в длинноволновую область
спектра.
а)б)

Рисунок 1 – УФ-спектры: а) ЦФЗ (1), СХТЗ (2) и СХТЗ-ЦФЗ (3); б) ЛД (1), ПВС (2) и ПВС-ЛД (3)

Наблюдаемые изменения свидетельствуют о воздействии полимеров на электронную систему ЛВ
и образовании аддуктов взаимодействия. По различию в значениях длин волн, соответствующих
максимуму поглощения комплекса и индивидуального ЛВ, была оценена энергия связи в комплексном
соединении, которая составила порядка 10-15 кДж/моль. Небольшие значения величин энергий связи
позволяют предположить, что комплексообразование осуществляется посредством водородных связей.
Данные ИК-спектроскопии свидетельствуют о том, что взаимодействие осуществляется в основном
между гидроксильными и аминогруппами полимеров и ЛВ. Состав аддуктов реакции, определенный
методами изомолярных серий и молярных отношений, для всех изученных систем равен 1 к 1. Значения
констант устойчивости аддуктов взаимодействия представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Значения констант устойчивости для систем полимер-лекарственное вещество
Используемый полимерИспользуемое ЛВКуст, л/моль
ДО(1,2±0,1)*105
СХТЗЦФЗ(8,1±0,4)*104
ЛД(8,1±0,4)*103
ДО(1,4±0,1)*105
ХТЗЦФЗ(6,5±0,3)*105
ЛД(1,6±0,1)*103
ДО(5,7±0,3)*103
ПВСЦФЗ(6,5±0,3)*103
ЛД(5,1±0,3)*103

Таким образом, аддукты взаимодействия полимер-ЛВ в предельно разбавленных растворах могут
быть отнесены к соединениям со средней устойчивостью, в принципе способным обеспечить
определенный уровень пролонгирования действия лекарственных препаратов за счет закрепления их на
полимерной матрице. Однако природа полимеров вносит свои особенности в протекание реакции
взаимодействия с молекулами ЛВ, особенно в том случае, когда разбавленные растворы заменяются на
полуразбавленные и далее осуществляется переход к конденсированной фазе. Подобное явление,
известное как единый конформационно-надмолекулярный эффект, часто имеет место для многих
процессов в полимерах.
3.2. Изучение конформационного и надмолекулярного состояния полимеров в отсутствие и в
присутствии низкомолекулярных лекарственных соединений
Исследование растворов полимеров позволило определить концентрационные границы, в которых
растворы ведут себя как разбавленные и полуразбавленные. В режиме разбавленных растворов при
концентрации полимера С меньшей, чем концентрация кроссовера С*=1/[], где [] – характеристическая
вязкость, макромолекулы изолированы друг от друга. Они не взаимодействуют между собой, а вязкость
раствора полимера увеличивается с ростом концентрации по линейному закону С, где =1,00.
Повышение концентрации ПВС в растворе сопровождается закономерным уменьшением размера
макромолекулярного клубка (значений «текущей» характеристической вязкости) (рис. 2а).
а)б)

Рисунок 2 – Зависимость значения «текущей» характеристической вязкости от количества: а) ПВС в
отсутствие и в присутствии лекарственных веществ ДО, ЦФЗ и ЛД; б) СХТЗ в отсутствие (1) и в присутствии (2-4)
лекарственного вещества ЛД (2), ЦФЗ (3) и ДО (4). Количество ЛВ – 0,1 моль/моль полимера

При концентрации С большей, чем С*, макромолекулы начинают взаимодействовать друг с другом
(агрегировать), вязкость начинает зависеть от концентрации по степенному закону С, где >1 и при
концентрации Се формируется сетка зацеплений. Определить значение Се легко по началу резкого
прироста вязкости (рис. 3а). Резкое увеличение интенсивности роста вязкости обусловлено тем, что при
переходе от разбавленного раствора к полуразбавленному изменяется механизм массопереноса (с
трансляционного на рептационный), что связано именно с формированием флуктуационной сетки
зацеплений.
Повышение концентрации ионогенных СХТЗ и ХТЗ в растворе также сопровождается
уменьшением характеристической вязкости (на примере СХТЗ – кривая 1 рис. 2б). Но реологическое
поведение полиэлектролитов имеет свои особенности.
Так, в растворах неионогенных полимеров флуктуационная сетка зацеплений формируется
практически сразу после достижение точки кроссовера. Соответственно, значение С* совпадает со
значением Се (рис. 3а). Однако, в растворах ионогенных полимеров имеет место электростатическое
отталкивание одноименно заряженных цепей, что препятствует проникновению клубков друг в друга и
формированию сетки зацеплений. Поэтому в растворах полиэлектролитов существует область
полуразбавленных растворов, в которых клубки уже соприкасаются друг с другом, а сетки зацеплений
еще не образуют.
Кроме различия в реологическом поведении неионогенного ПВС с одной стороны и ионогенных
ХТЗ и СХТЗ с другой, природа полимеров сказывается на характере влияния ЛВ на конформационное и
надмолекулярное поведение полимеров. Так, добавление ЛВ (как электролитов, так и не электролитов) к
ПВС не влияет ни на размер макромолекулярного клубка (рис. 2а), ни на вязкость полуразбавленных
растворов (рис. 3а). Однако добавление ЛВ, представляющих собой низкомолекулярные электролиты, в
раствор ионогенных ХТЗ и СХТЗ существенно сказывается на значениях характеристической вязкости
(рис. 2б). Чем больше ЛВ находится в растворе, тем сильнее наблюдаемый эффект. При этом именно
природа ЛВ (электролит или неэлектролит) имеет принципиальное значение. В случае неэлектролитной
природы ЛВ (диоксидина) изменений характеристической вязкости не наблюдается.
а)б)

Рисунок 3 – Зависимость комплексной вязкости полимера от его количества в растворе в логарифмических
координатах в отсутствие и в присутствии лекарственных веществ, взятых в количестве 0,1 моль/л: а) растворы
ПВС в отсутствие и присутствии ЛД, ЦФЗ и ДО; б) растворы СХТЗ в отсутствие (1) и присутствии (2-4)
лекарственных препаратов ЛД (2), ЦФЗ (3) и ДО (4)

Это подтверждается реологическими исследованиями (рис. 3б). Видно, что добавление ДО никак
не сказывается на значениях комплексной вязкости. Вместе с тем, добавление ЛД и ЦФЗ и к ХТЗ и к
СХТЗ сопровождается уменьшением интервала между С* и Се, причиной чего является, безусловно,
взаимодействие между полимером и ЛВ-электролитом.
Таким образом, в случае использования ионогенных полимеров и лекарственных препаратов,
представляющих собой низкомолекулярные электролиты, их добавление к растворам полимеров в
широком концентрационном диапазоне сопровождается изменениями в конформационном и
надмолекулярном состоянии полимеров, что не может не сказаться на взаимодействии полимеров с
лекарством, а следовательно, и на способности полимеров к пролонгированию выхода ЛВ.
3.3. Изучение влияния конформационного и надмолекулярного состояния на
взаимодействие полимеров с лекарственными веществами и на их выход через полупроницаемую
мембрану
3.3.1 Система «неионогенный полимер – лекарственное вещество»
Поскольку аддукты взаимодействия изучаемых нами полимеров с ЛВ в предельно разбавленном
растворе могут быть охарактеризованы как соединения со средней устойчивостью, они принципиально
способны обеспечить определенный уровень пролонгирования действия ЛВ за счет закрепления их на
цепи полимера. Как видно из кривой 1 рис. 4а, выход ЛВ (в данном случае ЦФЗ) из разбавленного
раствора ПВС происходит достаточно медленно.
Однако, ситуация изменяется при переходе от предельно разбавленных растворов к более
концентрированным. Условно кинетические кривые выхода ЦФЗ из растворов ПВС, представленные на
рисунке, можно разделить на два участка. На первом – начальном – участке посредством диффузии
выходит ЦФЗ, не закрепленный на полимерной цепи. На втором участке медленно высвобождается ЦФЗ,
удерживаемый за счет комплексообразования макромолекулой. Кинетические кривые выходят при этом
на предел, соответствующий равновесному выходу ЛВ. По разнице между значением оптической
плотности, соответствующей равновесному выходу лекарства, и оптической плотности, соответствующей
количеству ЦФЗ, введенного в раствор, можно определить значение равновесно закрепленного на
макромолекулярной цепи значения равн.
а)б)

Рисунок 4 – Кинетическая кривая выхода лекарства (из раствора полимера: а) ЦФЗ из ПВС концентрацией
4,010-3 (1), 4,0 10-1 (2), 1,0 (3) и 4,0 (4) г/дл; б) ДО из СХТЗ концентрацией 0,2 (1), 1,5 (2), 3,0 (3) и 5,0 (4) г/дл
Пунктиром дано значение оптической плотности, соответствующее количеству лекарственного вещества,
введенного в раствор полимера. Количество лекарственного вещества составляет 10-4 моль/л

При изучении зависимости равн от концентрации ПВС в растворе для всех исследуемых ЛВ
можно заметить, что она однотипна (рис. 5а): существует область концентраций, в которой количество
ЛВ прочно удерживаемого макроцепями максимально и слабо зависит от концентрации ПВС. При
увеличении содержания ПВС в растворе значения равн начинают резко уменьшаться и достигают
минимального значения, выходя на предел. Уменьшение количества ЛВ, прочно удерживаемого
макромолекулами, связано с уменьшением доступности звеньев полимера для взаимодействия с ЛВ в
связи с увеличением степени агрегации полимера в растворе и повышением вязкости.
Повышение вязкости полимера в растворе, вызванное усилением процессов структурообразования
ПВС в растворе, приводит к уменьшению доли прочно закрепленного на полимерной цепи ЛВ. В том
случае, когда количество прочно закрепленного ЛВ не велико, имеет место быстрый выброс его части,
которая не связана с цепью полимера, но оставшаяся часть ЛВ, которая закреплена на цепи, выходит со
скоростью, соответствующей скорости распада аддукта ПВС-ЛВ.

а)б)

Рисунок 5 – Зависимость количества лекарственного вещества, прочно закрепленного на полимерной цепи,
от количества полимера в растворе: а) ЦФЗ (1), ДО (2) и ЛД (3) в случае ПВС; б) ДО в случае СХТЗ (1) и ХТЗ (2)

Определение скорости выхода ЛВ через полупроницаемую мембрану на начальном этапе
показало, что скорость высвобождения увеличивается с ростом концентрации ПВС в растворе, т.к. по
мере увеличения содержания ПВС в растворе увеличивается количество свободного ЛВ. Поскольку
значение равн выходит на предел, значение которого отлично от нуля, выход ЛВ из концентрированных
растворов определяется двумя факторами – количеством свободного ЛВ и константой устойчивости
комплекса ПВС-ЛВ. Аналогичные изменения претерпевают и значения коэффициентов диффузии,
определенные на начальном участке (табл. 2; количество ЛВ в растворе составляет 110-4 моль/л). Т.к.
скорость выделения действующего вещества из матрицы может лимитироваться именно смещением
равновесия комплексообразования ЛВ с полимером, то все рассчитанные в дальнейшем коэффициенты
диффузии являются эффективными.

Таблица 2 – Результаты обработки кинетических кривых выхода лекарственных препаратов из растворов ПВС
Концентрация ПВС
ЛВDнач.*1010, см2/с
в растворе г/дл
4,410-32,0±0,1
4,410-12,3±0,1
1,011,8±0,6
ЦФЗ2,015,0±0,8
4,418,5±0,9
8,020,2±1,0
10,021,1±1,1
4,410-31,8±0,1
4,410-12,5±0,1
1,012,0±0,6
ЛД2,015,6±0,8
4,420,3±1,0
8,022,5±1,1
10,024,0±1,2
4,410-31,5±0,1
4,410-11,7±0,1
1,07,8±0,4
ДО2,010,5±0,5
4,412,6±0,6
8,017,9±0,9
10,020,8±1,0

Таким образом, в случае растворов ПВС два фактора влияют на способность к пролонгированию
полимером выхода лекарственного препарата. Во-первых, это высокая вязкость раствора полимера,
которая в принципе может обеспечить замедленную диффузию ЛВ. Во-вторых, способность
функциональных групп, имеющихся у ПВС, образовывать посредством водородных связей комплексные
соединения с ЛВ. Однако, повышение концентрации полимера в растворе сопровождается не только
повышением вязкости, но и имеющим место структурообразованием полимера. В свою очередь,
структурообразование сопровождается агрегацией макромолекул и связанным с ней уменьшением
доступности звеньев ПВС для взаимодействия с ЛВ, что делает эффект пролонгирования неочевидным.
Можно предположить, что в тех случаях, когда повышение вязкости связано с агрегацией
макромолекул за счет имеющего место структурообразования полимера, значения равн будут
уменьшаться, и этот факт будет приводить к увеличению скорости высвобождения ЛВ. Но если добиться
повышения вязкости не за счет структурирования полимера в растворе, а например, за счет повышения
вязкости растворителя, это может не повлиять на значении удерживаемого цепью количества ЛВ.
На рис. 4б представлены кинетические кривые выхода ДО из растворов СХТЗ. Можно отметить,
что так же, как и в случае с раствором ПВС, с увеличением содержания СХТЗ в растворе значение ЛВ,
прочно закрепленного на макромолекулярной цепи, уменьшается.
Влияние концентрации СХТЗ в растворе на количество ДО, прочно закрепленного на
макромолекуле, представлено на кривой 1 рис. 5б. Видно, что в случае использования в качестве
лекарственного препарата ДО значение равн остается практически постоянным в диапазоне концентраций
не до С*, как это имело место в случае ПВС, а до концентрации формирования сетки зацеплений Се, после
чего количество ЛВ, прочно закрепленного на полимерной цепи, начинает резко уменьшаться вследствие
происходящих при этом изменений конформационно-надмолекулярного состояния полимера.
Аналогичные закономерности имеют место и для растворов ХТЗ (кривая 2 рис. 5б).
3.3.2 Система «ионогенный полимер – неионогенное лекарственное вещество»
Определенного эффекта можно добиться, если в раствор, содержащий СХТЗ и ДО, добавить
модифицирующую добавку – этанол или глицерин (рис. 6). Присутствие в системе СХТЗ-растворитель
этанола сопровождается целым рядом изменений в конформационно-надмолекулярном состоянии
полимера в растворе. Так, добавление одноатомного спирта сопровождается сжатием
макромолекулярного клубка, о чем однозначно указывает уменьшение характеристической вязкости
полимера в растворе (кривая 1 рис. 7а), и повышением показателя агрегированности макромолекул
(кривая 1 рис. 7б).
а)б)

Рисунок 6 – Кинетическая кривая выхода ДО из растворов СХТЗ концентрацией 1,5 г/дл, содержащих
добавки, в количестве 1 (1), 2 (2) и 3 (3) моль/л. Содержание ДО в растворе –10-4 моль/л. Пунктиром дано
значение оптической плотности, соответствующее количеству ДО, введенного в раствор полимера.
Модифицирующая добавка: а) этанол; б) глицерин

а)б)

Рисунок 7 – Зависимость а) характеристической вязкости предельно разбавленного раствора СХТЗ и б)
показателя агрегации 0,5% раствора СХТЗ от количества введенной добавки этанола и глицерина

Сжатие макромолекулярного клубка, так же как и повышение степени агрегированности,
являются факторами, препятствующими закреплению лекарственного вещества на макромолекуле. В
результате – закономерные изменения скорости выхода ДО из раствора СХТЗ и значений коэффициентов
диффузии (табл. 3).

Таблица 3– Результаты обработки данных кинетических кривых высвобождения диоксидина из растворов СХТЗ
Сполимера,Сдобавкиравн, %
ДобавкаD*1011, см2/с, Па*сотн
г/длмоль/лмасс.
0,1–8,4±0,480±4,00,009±0,0011,2±0,1
1,0–11,2±0,663±3,20,010±0,0011,9±0,1
–14,5±0,738±1,90,012±0,0017,9±0,2
121,2±1,134±1,70,020±0,00110,1±0,3
этанол224,8±1,222±1,10,032±0,00225,5±0,8
1,5327,6±1,420±1,00,035±0,00331,6±1,0
114,3±0,736±1,80,024±0,0027,9±0,2
глицерин213,0±0,734±1,70,037±0,0038,3±0,3
312,5±0,633±1,70,040±0,00310,2±0,3
–16,5±0,819±1,00,028±0,00231,6±1,0
118,8±0,913±0,70,038±0,00363,3±1,9
этанол222,7±1,112±0,60,055±0,00479,5±2,4
2,0327,6±1,410±0,50,064±0,005100,2±3,0
115,2±0,817±0,90,040±0,00338,9±1,2
глицерин214,2±0,716±0,80,058±0,00448,6±1,5
312,3±0,615±0,80,073±0,00556,4±1,7
6,0–22,0±1,113±0,70,088±0,006630,1±18,9
8,0–22,7±1,112±0,60,100±0,007978,5±29,4
Несколько иное влияние на состояние полимера в растворе оказывает другая часто используемая в
медицинской практике добавка – глицерин. Следует отметить, что в отличие от этанола, присутствие
глицерина слабо сказывается и на конформационном (кривая 2 рис. 12), и на надмолекулярном (кривая 2
рис. 13) состояниях полимера в растворе. При этом подобное различие между влиянием глицерина и
этанола на состояние СХТЗ проявляется в широком концентрационном диапазоне.
В отличие от тех закономерностей, которые имеют место при повышении концентрации этанола в
растворе (рис. 6а), добавление глицерина не приводит к изменению значения равн. Более того, при
повышении содержания глицерина имеет место уменьшение скорости и коэффициента диффузии на
начальном этапе, а не увеличение, как это наблюдается при использовании этанола (рис. 6б, табл. 3).
Определение относительной вязкости СХТЗ, которая показывает именно вклад полимера в общее
значение вязкости системы, подтверждает, что введение глицерина приводит к дополнительному
структурированию макромолекул, но не такому существенному, как это имеет место в случае введения
этанола. Таким образом, если значения динамической вязкости (абсолютной) больше для систем СХТЗ-
глицерин, а не СХТЗ-этанол, вследствие высокой вязкости самого глицерина, то значения относительной
вязкости, напротив больше для систем СХТЗ-этанол.
а)б)

Рисунок 8 – Зависимость количества лекарственного вещества, удерживаемого полимерной цепью, от а)
динамической и б) относительной вязкости раствора СХТЗ в отсутствие модифицирующей добавки () и в
присутствии этанола () и глицерина () в полулогарифмических координатах

Соответственно, зависимость вязкости от значения количества ЛВ, прочно удерживаемого
полимерной цепью, корректнее описывается в координатах «относительная вязкость – », нежели
«абсолютная вязкость – » (рис. 8). Это позволяет предположить, что количество ЛВ, закрепляемого на
макромолекуле, определяется не просто вязкостью среды, а скорее степенью структурированности
макромолекул, меру которой отражает относительная вязкость.
3.4 Изучение влияния конформационного и надмолекулярного состояния на взаимодействие
полимеров с лекарственными веществами и на их выход через полупроницаемую мембрану в
системах СХТЗ-ЦФЗ, СХТЗ-ЛД, ХТЗ-ЦФЗ, ХТЗ-ЛД
По всей вероятности, на значение равн, скорости высвобождения ЛВ из жидкой лекарственной
формы на основе полимеров и коэффициентов диффузии через полупроницаемую мембрану, влияет не
только степень структурированности раствора, определяемая значениями относительной вязкости, но и
форма макромолекулярных клубков, вступающих в межмолекулярное взаимодействие. Поскольку в
случае ионогенных полимеров значения характеристической вязкости, отражающей размер
макромолекулярного клубка, зависят от присутствия низкомолекулярных электролитов, можно
предположить, что для систем СХТЗ-ЦФЗ, СХТЗ-ЛД, ХТЗ-ЦФЗ и ХТЗ-ЛД характер зависимости равн
будет отличаться от изученных ранее систем на основе неионогенного ПВС и ионогенных СХТЗ и ХТЗ,
но не электролита ДО.
Действительно, характер кривых зависимости количества ЛВ, закрепленного на полимерной
матрице равн, от концентрации полимера в растворе различен (рис. 9). Во-первых, в случае ЦФЗ и ЛД
значения равн изменяются даже в области разбавленных растворов. Во-вторых, уменьшение размеров
макромолекулярного клубка и увеличение степени агрегированности, приводящие к уменьшению
доступности звеньев полимеров для взаимодействия с ЛВ, приводит к различным эффектам в случае
реакции комплексообразования ЛВ с поликатионом и полианионом. В-третьих, имеет место различие в
характере изменения равн от концентрации в зависимости от того, что представляет собой лекарство –
анион или катион.
а)б)

Рисунок 9 – Зависимость количества ЦФЗ (1) и ЛД (2), прочно закрепленного на полимерной цепи, от
количества полимера в растворе: а) СХТЗ; б) ХТЗ

Разбавление поликатиона ХТЗ повышает вероятность нахождения отрицательно заряженных
ионов ЦФЗ около полимерной цепи, а разбавление полианиона СХТЗ, напротив, уменьшает.
Соответственно этому вероятность комплексообразования для ЦФЗ и ЦФТ в случае разбавления раствора
ХТЗ увеличивается, а в случае разбавления растворов СХТЗ – уменьшается. В случае положительно
заряженного иона ЛД разбавление раствора ХТЗ приводит к уменьшению количества комплексно
связанного ЛВ, а в СХТЗ – к увеличению.
Изменения в структурно-физическом состоянии полимеров в растворе находят свое отражение не
только в характере взаимодействия этих полимеров с анализируемыми в работе ЛВ, но и со скоростью
высвобождения ЛВ и значениями коэффициентов диффузии (табл. 4; количество ЛВ в растворе
составляет 10-4 моль/л).

Таблица 4 – Обработка кинетических кривых высвобождения лекарственных веществ цефазолина и
лидокаина в присутствии СХТЗ и ХТЗ
Концентрация
ПолимерЛВполимераDнач.*1010, см2/с
в растворе, г/дл
1,010-56,7±0,3
1,010-36,1±0,3
0,14,9±0,3
ЦФЗ1,04,1±0,2
2,03,8±0,2
3,03,1±0,2
5,02,7±0,1
СХТЗ
1,010-51,5±0,1
1,010-31,7±0,1
0,12,1±0,1
ЛД1,02,4±0,1
2,02,6±0,1
3,02,8±0,1
5,03,1±0,2
1,010-51,3±0,1
1,010-31,4±0,1
0,11,6±0,1
ЦФЗ
1,02,0±0,1
2,02,1±0,1
3,02,3±0,1
ХТЗ
1,010-55,8±0,3
1,010-35,3±0,3
0,14,8±0,2
ЛД
1,03,5±0,2
2,03,1±0,2
3,02,9±0,2
Во-первых, аналогично изменению равн., в случае использования ЦФЗ и ЛД скорость
высвобождения лекарственных средств из полимерной матрицы и коэффициент диффузии изменяются
как в области разбавленных, так и в области полуразбавленных растворов.
Во-вторых, в том случае, когда в качестве ЛВ используются низкомолекулярные электролиты
ЦФЗ и ЛД, характер их влияния на скорость определяется природой полимера. В том случае, когда для
исследования взята система полианион СХТЗ – катион ЛД и поликатион ХТЗ-анион ЦФЗ, повышение
концентрации полимера в растворе приводит к уменьшению , и как следствие, увеличению скорости на
начальном (коротком) участке и уменьшению на втором, более длительном. В случае системы полианион
СХТЗ-анион ЦФЗ и поликатион ХТЗ-катион ЛД, имеет место обратная зависимость.
В-третьих, при переходе в область полуразбавленных растворов различие во влиянии природы
лекарства и полимерной матрицы на значения скорости высвобождения лекарственного вещества из
полимерного раствора и коэффициентов диффузии ЛВ через полупроницаемую мембрану практически
нивелируются.
Поскольку при получении из растворов полимеров пленочных материалов с технологической
точки гораздо удобнее получать их не из разбавленных, а из более концентрированных растворов,
процесс пленкообразования будет осуществляться в условиях, когда количество ЛВ, прочно
закрепленного на полимерной матрице равн , будет невелико. Это означает, что большая часть ЛВ будет
свободно диффундировать через полимерную пленку.
3.5. Изучение возможности создания пленочных систем с пролонгированным выходом
лекарственных веществ
Формируемые из водного раствора пленки ХТЗ и СХТЗ являются растворимыми в воде, а пленки
ПВС растворимы частично (за два-три часа они теряют при температуре 25С порядка 5% массы). Факт
растворения плёнок в воде означает, что выход ЛВ из этих пленок будет осуществляться не посредством
диффузии, а вследствие растворения. Говорить о пролонгированном выходе ЛВ в этом случае не
представляется возможным.
Для придания пленкам на основе ХТЗ свойства нерастворимости в воде был выбран
изотермический отжиг (термомодификация пленок). При этом, сорбционная способность пленок,
подвергнутых изотермическому отжигу, остается на исходно высоком уровне, физико-механические
характеристики пленок не ухудшаются. Аналогичные закономерности наблюдаются для плёнок СХТЗ. В
том случае, когда пленка перестает растворяться в воде, она начинает играть роль полупроницаемой
мембраны и диффузия через нее может быть корректно описана уравнением Кранка с определением
коэффициентов диффузии. В случае использования пленок выделение ЛВ (и поглощение пленкой паров
воды) носит более равномерный (по сравнению с жидкими лекарственными формами) характер, в
результате чего можно рассчитать значения коэффициентов диффузии как на начальном, так и конечном
участках. При этом, можно отметить, что значения Dнач. и Dкон. не совпадают, что свидетельствует об
отклонении системы от закона Фика.

Рисунок 10 – Зависимость коэффициента диффузии сорбции паров воды пленками СХТЗ (1,3) и ХТЗ (2,4),
сформированных из 1% раствора, на начальном (1,2) и конечном (3,4) этапе диффузии от времени изотермического
отжига

Увеличение времени отжига приводит к закономерному увеличению плотности пленок и
уменьшению значений коэффициента диффузии (как на начальном, так и на конечном этапе – рис. 10).
Также можно отметить, что по мере увеличения времени отжига различие между значениями
коэффициентов диффузии на начальном и конечном этапе сглаживается и Dнач.Dкон.
Определение коэффициентов диффузии сорбции паров воды лекарственно наполненными
полимерными пленками показало, что и в этом случае с увеличением времени модификации
коэффициенты диффузии закономерно уменьшаются (табл. 5, количество ЛВ в пленках, полученных из
растворов с концентрацией 2 г/дл, составляет 0,1 моль/моль звена полимера).

Таблица 5 – Значения коэффициентов диффузии пленочных образцов полимеров, полученных обработкой
кривых сорбции паров воды
Время
ИспользуемыйDнач.*1011,Dкон.*1011,
Используемое ЛВотжига,
полимерсм2/сексм2/сек
мин.
ПВС–39,6±2,010,5±0,5
306,5±0,34,1±0,2
ХТЗ
1203,8±0,23,5±0,2
ЦФЗ1206,7±0,34,5±0,2
СХТЗ
1445,8±0,33,8±0,2
ПВС-31,4±1,69,4±0,5
307,4±0,45,3±0,3
ХТЗ
1204,5±0,24,2±0,2
ЛД1205,3±0,35,4±0,3
СХТЗ
1444,2±0,25,1±0,3
ПВС-32,6±1,69,6±0,5
3025,2±1,323,6±1,2
ХТЗ
12019,2±1,017,9±0,9
ДО12014,6±0,713,5±0,7
СХТЗ
14412,8±0,612,5±0,6
ПВС-29,6±1,59,7±0,5

Таблица 6 – Значения коэффициентов диффузии пленочных образцов полимеров, полученных обработкой
кривых высвобождения лекарства из полимерной матрицы
Время
ИспользуемыйDнач.*1011,Dкон.*1011,
Используемое ЛВотжига,
полимерсм2/сексм2/сек
мин.
308,3±0,45,6±0,3
ХТЗ
1205,0±0,35,2±0,3
ЦФЗ12012,8±0,68,7±0,4
СХТЗ
14410,1±0,58,4±0,4
ПВС-82,3±4,162,4±3,1
309,2±0,57,5±0,4
ХТЗ
1205,4±0,37,1±0,4
ЛД12011,5±0,66,7±0,3
СХТЗ
1449,3±0,55,9±0,3
ПВС-94,2±4,781,4±4,1
3011,6±0,69,5±0,5
ХТЗ
1205,6±0,33,5±0,2
ДО12014,1±0,712,8±0,6
СХТЗ
14412,9±0,712,0±0,6
ПВС-72,2±3,655,4±2,8

Анализируя данные, приведенные в табл. 3, можно отметить некоторые особенности. В
разбавленном растворе различие в коэффициентах диффузии СХТЗ и ХТЗ с ЦФЗ и ЛД с одной стороны, и
с ДО с другой была весьма ощутима. Так, для предельно разбавленных растворов СХТЗ с ЦФЗ, ЛД и ДО
значения Dнач.= 3,74*1010 см2/с, 2,18*1010 см2/с и 0,80*1010 см2/с, соответственно. В случае ХТЗ – Dнач.=
2,12*1010 см2/с, 3,68*1010 см2/с и 0,71*1010 см2/с, соответственно. Видно, что самые низкие коэффициенты
диффузии реализуются для систем с ДО. Этот факт понятен, поскольку именно в разбавленных растворах
этих полимеров с ДО имеет место максимальное количество прочно закрепленного на цепи количества
ЛВ – порядка 80%. И для растворов СХТЗ, и для растворов ХТЗ имеет место четкая корреляция между
значениями коэффициентов диффузии и значениями . равн, которые в случае СХТЗ для ЦФЗ и ЛД
составили 8 и 23%, а для растворов ХТЗ – 26 и 6%, соответственно. Вместе с тем, при переходе к пленкам
(которые, естественно, получают не из предельно разбавленных, а из достаточно концентрированных
растворов) ситуация меняется. Например, для 2% растворов количество равн имеет близкие значения для
всех ЛВ: для растворов СХТЗ с ЦФЗ, ЛД и ДО – 15, 12 и 25% соответственно. Для растворов ХТЗ – 10, 13
и 25%. В связи с этим понятна и близость значений коэффициентов диффузии для пленочных образцов
этих полимеров. При этом, если в растворах наблюдалась четкая корреляция между значениями
коэффициентов диффузии и значениями равн, в пленках этого не наблюдается. Например, несмотря на то,
что количество прочно удерживаемого макромолекулой ЛВ ДО приблизительно в два раза больше, чем
ЛД и ЦФЗ, значения коэффициентов диффузии (табл.6; количество ЛВ в пленках, полученных из
растворов с концентрацией 2 г/дл, составляло 0,1 моль/моль звена полимера) и в случае ХТЗ, и в случае
СХТЗ – самые высокие.
а)б)

Рисунок 11 – Зависимость начального коэффициента диффузии паров воды для пленок а) ХТЗ и б) ПВС,
полученных из 2% раствора от количества ЦФЗ (1), ЛД (2) и ДО (3), приходящегося на моль полимера. Время
изотермического отжига пленок – 30 минут

Напомним, что именно при введении ЛВ электролитов (ЦФЗ и ЛД) в раствор полиэлектролитов
ХТЗ и СХТЗ наблюдалось резкое уменьшение размеров макромолекулярного клубка и увеличение
степени агрегации полимера в растворе. При введении лекарства любой природы в раствор полимера
неэлектролита (ПВС) или при введении ЛВ неэлектролита в раствор ХТЗ и СХТЗ дополнительного
изменения размеров макромолекулярного клубка и степени его агрегации не происходило. Таким
образом, именно в тех случаях, когда введение лекарства сопровождается значительными изменениями в
конформационно-надмолекулярной структуре полимера в растворе, имеет место и более значительные
изменения в значениях коэффициентов диффузии (рис.11).
Можно предположить, что при переходе от растворов к пленочным материалам, закономерности
выхода ЛВ определяются не столько значениями равн, сколько структурой полимерной матрицы.
3.6. Влияние условий создания пленочных образцов на их транспортные свойства
О том, что растворы изучаемых полимеров различной концентрации не равнозначны со
структурно-физической точки зрения однозначно свидетельствуют данные вискозиметрии и реологии.
Как следствие различного уровня структурообразования полимеров в растворе, пленки, сформированные
из растворов различной исходной концентрации, имеют различную надмолекулярную структуру и
топографию, что подтверждено результатами атомно-силовой микроскопии (АСМ, рис. 12).
Плёнки, полученные из растворов концентрацией 1 г/дл (и менее), характеризуются структурой,
сформированной мелкими зернами надмолекулярных образований размером порядка нанометров. При
повышении концентрации СХТЗ в растворе до 5 г/дл формируются продолговатые зернистые структуры
длиной в несколько микрон, а до 7 г/дл – сложной структурой, состоящей из слабо оформленных
надмолекулярных образований. Очевидно, что при формировании пленки в процессе испарения
растворителя глобулярные ассоциаты, которые находятся в растворе, по мере удаления растворителя
разворачиваются и на поверхности пленок формируются нитеподобные и продолговатые
надмолекулярные структуры.
а)б)

Рисунок 12 – Фазово-контрастные АСМ-изображения поверхности пленок СХТЗ толщиной 10 мкм,
полученных из 1,0 г/дл (а) и 5,0 г/дл (б) растворов

Сформированные пленки характеризовались и различиями в шероховатости сформированной
поверхности (рис. 13).

а)б)

Рисунок 13 – Трёхмерное АСМ-изображение участка поверхности плёнок СХТЗ толщиной 10мкм,
полученных из 1,0 г/дл (а) и 5,0 г/дл (б) растворов

Подобного рода изменения в морфологии пленочных образцов имеют место и для пленок,
отличающихся по толщине. Реализуемый аномальный режим диффузии является дополнительным
подтверждением релаксационных процессов перестройки структуры, происходящей в полимере,
обладающем неравновесной структурой.
В результате значения коэффициентов диффузии изменяются, но, тем не менее, и для пленочных
образцов, подвергнутых изотермическом отжигу, сохраняется зависимость коэффициента диффузии от
концентрации полимера в исходном растворе (рис. 14а). При этом для всех изученных случаев
зависимость коэффициента диффузии от концентрации полимера в исходном растворе проходит через
максимум, соответствующий минимальной плотности пленок.
а)б)

Рисунок 14 – Зависимость коэффициента диффузии а) сорбции паров воды и б) выхода ДО (количество ДО
в пленке – 0,1 моль/моль полимера, толщина пленки 0,1 мм) на начальном этапе для пленочных образцов СХТЗ (1) и
ХТЗ (2), подвергнутых предварительному изотермическому отжигу в течение 120 минут, от концентрации полимера
в исходном растворе

Зависимость коэффициентов диффузии (как на начальном, так и на конечном этапе), значения
которых были получены как в эксперименте по сорбции пленками паров воды, так и по изучению
кинетики выхода лекарственного вещества из пленки, от концентрации полимера в исходном растворе
имеет место и для пленок ПВС (рис. 15).
В том случае, когда пленка полимера содержит ЛВ, существует взаимосвязь между процессами
сорбции пленками паров воды и транспортом ЛВ из них (т. к. в водной среде из пленки навстречу
диффузионному потоку воды, движущемуся в объем полимера, из полимерной пленки в воду направлен
диффузионный поток ЛВ). Обработка данных по кинетике высвобождения ДО из полимерных матриц
однозначно показала зависимость коэффициентов диффузии от концентрации полимера в исходных
растворах (рис. 14б).

Рисунок 15 – Зависимость коэффициента диффузии сорбции паров воды на начальном этапе для пленочных
образцов ПВС в отсутствие ЛВ (1) и в присутствии ЛД (2), ЦФЗ (3) и ДО (4), взятых в количестве 0,1 моль/моль
ПВС, от концентрации полимера в растворе

Следовательно, в закономерностях выхода ЛВ из полимерной матрицы также проявляется влияние
надмолекулярной организации полимерной матрицы на процессы диффузии, заключающееся в
зависимости коэффициентов диффузии от толщины пленочных образцов и концентрации полимера в
исходном растворе. Таким образом, варьируя концентрацию полимера в исходном растворе и толщину
пленочного покрытия, можно регулировать как процессы сорбции паров воды пленками физиологически
активных полимеров – полисахаридов хитозана и натриевой соли сукцината хитозана, так и процессы
диффузии ЛВ из этих пленок.
Заключение
В ходе работы было доказано, что водорастворимые полисахариды, в частности ПВС, ХТЗ и
СХТЗ, способны взаимодействовать с выбранными лекарственными веществами ̶ ДО, ЦФЗ и ЛД и в
предельно разбавленных растворах образовывать аддукты взаимодействия полимер-ЛВ, которые могут
быть отнесены к соединениям со средней устойчивостью. Образование таких соединений в принципе
может обеспечить определенный уровень пролонгирования действия лекарственных препаратов за счет
закрепления их на полимерной цепи. Однако природа полимеров вносит свои особенности в реакцию
взаимодействия между полимерами и молекулами лекарства. Эти особенности обусловлены в первую
очередь различиями в реологическом поведении неионогенного ПВС с одной стороны и ионогенных ХТЗ
и СХТЗ с другой и характере влияния ЛВ на конформационное и надмолекулярное состояние полимеров.
Можно утверждать, что во всех изученных системах пролонгирующее действие полимера на
выход ЛВ из раствора (жидкой лекарственной формы) через полупроницаемую мембрану обусловлено
количеством лекарства, прочно закрепленного на макромолекулярной цепи, и константой устойчивости
аддукта взаимодействия полимер-ЛВ.
В том случае, когда введение ЛВ не вносит дополнительных изменений в конформационное и
надмолекулярное состоянии полимера в растворе (системы ПВС со всеми изучаемыми лекарствами и
системы ХТЗ и СХТЗ с ДО), количество ЛВ, прочно закрепленного на макромолекулярной цепи равн,
определяется концентрацией полимера в растворе. Поскольку по мере увеличения концентрации
полимера в растворе увеличивается степень его структурированности и уменьшается доступность звеньев
полимеров для взаимодействия с лекарством, это вызывает однозначное уменьшение количества равн. Как
результат ̶ повышение вязкости раствора полимера, вызванное увеличением его концентрации, не
приводит к замедлению процесса диффузии ЛВ через полупроницаемую мембрану. Поскольку именно
аддукт взаимодействия полимер-ЛВ обеспечивает медленное высвобождение лекарства из раствора
полимера, уменьшение его количества приводит к тому, что усиления пролонгирующего действия не
наблюдается, и по мере увеличения концентрации полимера в растворе наблюдается соответственное
увеличение значения эффективного коэффициента диффузии выхода лекарства из жидкой лекарственной
формы. В тех случаях, когда повышение вязкости связано с агрегацией макромолекул, значения равн
будут уменьшаться, и этот факт будет приводить к увеличению скорости высвобождения лекарственных
веществ. Но если повышение вязкости обусловлено повышением вязкости растворителя, это практически
не влияет на значение удерживаемого цепью количества ЛВ. Это позволяет утверждать, что количество
лекарства, закрепляемого на макромолекулах, определяется не просто вязкостью среды, а скорее
степенью структурированности макромолекул, меру которой отражает относительная вязкость.
В случае использования ионогенных полимеров и лекарственных препаратов, представляющих
собой низкомолекулярные электролиты, их добавление к растворам полимеров в широком
концентрационном диапазоне сопровождается значительными дополнительными изменениями в
конформационном и надмолекулярном состояниях полимеров, а, следовательно, и вязкости раствора
полимера. Данный факт, в свою очередь, сказывается на количестве ЛВ, прочно закрепленного на цепи
полимера равн, и на способности полимеров к пролонгированию выхода ЛВ.
Уменьшение размеров макромолекулярного клубка и увеличение степени агрегированности,
приводящие к уменьшению доступности звеньев полимеров для взаимодействия с лекарственными
препаратами, приводит к различным эффектам в случае реакции комплексообразования ЛВ с
поликатионом и полианионом. Также имеет место различие в характере изменения равн от концентрации
в зависимости от того, что представляет собой лекарство – анион или катион. Разбавление раствора
поликатиона (ХТЗ) повышает вероятность нахождения отрицательно заряженных ионов (ЦФЗ) около
полимерной цепи, а разбавление полианиона (СХТЗ), напротив, уменьшает. Соответственно этому, и
вероятность комплексообразования для ЦФЗ в случае разбавления раствора ХТЗ увеличивается, а в
случае разбавления растворов СХТЗ – уменьшается. В случае положительно заряженного иона (ЛД)
разбавление раствора ХТЗ приводит к уменьшению количества комплексно связанного ЛВ, а в растворе
СХТЗ – к увеличению, что находит свое отражение в значениях эффективных коэффициентов диффузии.
Таким образом, обнаружена четкая корреляция между количеством ЛВ, прочно закрепленного на
макромолекулярной цепи равн, и значениями эффективных коэффициентов диффузии в разбавленных
растворах.
При переходе к пленкам ситуация меняется и четкой корреляции между значениями эффективных
коэффициентов диффузии и значением равн. не наблюдается Связано это с тем, что количество ЛВ,
прочно закрепленного на макромолекулярной цепи равн, в случае получения пленочных покрытий
невелико и приблизительно одинаково в случае различных полимеров и различных ЛВ (порядка 10-20%).
Этот факт позволяет предположить, что в случае пленочных материалов (мягких лекарственных форм),
закономерности выхода лекарства определяются не столько значениями равн, сколько структурой
полимерной матрицы. В закономерностях выхода лекарств из полимерной матрицы явно проявляется
влияние надмолекулярной организации полимерной матрицы на процессы диффузии, заключающееся в
зависимости эффективных коэффициентов диффузии от концентрации полимера в исходном растворе и
толщины пленочных образцов. Следовательно, варьируя концентрацию полимера в исходном растворе и
толщину пленочного покрытия, можно регулировать как процессы сорбции паров воды пленками
физиологически активных полимеров – полисахаридов хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и
поливинилового спирта, так и процессы диффузии лекарственного вещества из этих пленок.
Особенности действия полиэлектролитов как пролонгаторов выхода лекарственных веществ
проявляются, тем не менее, и в случае пленок. Например, в случае использования ПВС для всех трех
используемых в работе ЛВ характер их влияния на коэффициент диффузии одинаков – по мере
увеличения количества лекарства в пленке эффективныйкоэффициент диффузии уменьшается
(вследствие некоторого увеличения плотности пленок), но незначительно. При введении ЛВ-электролитов
(ЦФЗ и ЛД) в раствор полиэлектролитов ХТЗ и СХТЗ наблюдалось резкое уменьшение размеров
макромолекулярного клубка и увеличение степени агрегации полимера в исходном растворе. При
введении же лекарственного вещества любой природы в раствор неионногенного полимера (ПВС) или
при введении лекарства-неэлектролита в раствор ХТЗ и СХТЗ дополнительного изменения размеров
макромолекулярного клубка и степени его агрегации не происходило. Таким образом, именно в тех
случаях, когда введение ЛВ сопровождается значительными изменениями в конформационно-
надмолекулярной структуре полимера в исходном растворе, имеет место и более значительные изменения
в значениях эффективных коэффициентов диффузии.
Таким образом, проведенные исследования позволили выявить особенности использования
полиэлектролитов в качестве пролонгаторов действия лекарственных веществ, которые должны быть
учтены при создании жидких и мягких лекарственных форм.

Выводы:
1. Установлена четкая корреляция между значениями эффективных коэффициентов диффузии
выхода лекарственных веществ натриевой соли цефазолина, гидрохлорида лидокаина и диоксидина из
растворов хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и поливинилового спирта через
полупроницаемую мембрану и количеством лекарственного вещества, прочно удерживаемого
полимерными цепями равн.: чем больше значение равн., тем меньше значение эффективного
коэффициента диффузии D (в интервале концентраций полимера в растворе от 1,010-5 до 3,0 г/дл D
уменьшается в среднем в два раза).
2. Показано, что количество лекарственного вещества, закреплённого на макромолекулах равн.,
определяется конформационным и надмолекулярным состоянием изучаемых полимеров в растворе, а
именно степенью структурированности макромолекул, меру которой отражает относительная вязкость, а
характер его изменения при изменении концентрации полимера в растворе ‒ природой полимера
(полиэлектролит и не полиэлектролит) и лекарственного вещества (электролит и неэлектролит).
3. Степень влияния лекарственного вещества на конформационное и надмолекулярное состояние
полимера в растворе также определяется с одной стороны природой полимера, а с другой – природой
самого лекарственного вещества. Если полимер имеет ионогенную (хитозан и сукцинат хитозана)
природу, то введение лекарственного вещества электролита (натриевая соль цефазолина и лидокаина
гидрохлорид) в количестве до 0,1 моль/моль полимера приводит к значительным изменениям в
конформационном и надмолекулярном состоянии полимера в растворе, а лекарственного вещества
неэлектролита (диоксидин) – незначительно. Если используемый полимер имеет неионогеную природу
(поливиниловый спирт), то введение лекарственного вещества как электролита, так и неэлектролита в
количестве до 0,1 моль/моль полимера, никак не сказывается ни на конформационном, ни на
надмолекулярном состоянии полимера.
4. Доказано, что в случае пленок хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и поливинилового
спирта закономерности выхода лекарственного вещества из полимерной пленки определяются только
структурой полимерной матрицы и ее плотностью, а количество лекарственного вещества, прочно
закрепленного на макромолекулах, невелико (порядка 10-15%). Установлена зависимость эффективных
коэффициентов диффузии сорбции паров воды и выхода лекарственного вещества от толщины пленочных
образцов и концентрации изучаемых полимеров в исходном растворе. Утверждается, что причиной этого
является различие в надмолекулярной организации пленочных образцов, плотности пленок, а также
шероховатости их поверхности. Утверждается, что варьируя концентрацию хитозана, натриевой соли
сукцината хитозана и поливинилового спирта в исходных растворах или время формирования пленочного
покрытия, можно направленно регулировать скорость высвобождения лекарственного вещества из пленки
(разница доходит до 2,5 раз).