Оптимизация тактики лечения бесплодия у больных варикоцеле

Материалы и методы исследования
В основу работы положены результаты клинических наблюдений и
обследования 865 пациентов с варикозным расширением вен семенного
канатика в возрасте 18-39 лет, проходивших лечение на клинических базах
кафедры урологии им. Е.В.Шахова ФГБОУВО ПИМУ МЗ РФ с 1983 по
январь 2018 года и данные анкетирования 482 мужчин в возрасте 30-51 года,
ранее оперированных по поводу варикоцеле.Кроме того, проведено
анкетирование 412 мужчин в возрасте 20 – 55 лет – пациентов
терапевтических и кардиологических отделений городов Нижнего Новгорода
и Чебоксары, получающих терапию по поводу артериальной гипертензии.
Состояние репродуктивной функции яичек оценивали на основании
анализов эякулята, полученных в лабораторных условиях.
Исследование эякулята проводили согласно «Руководству ВОЗ по
лабораторному исследованию спермы человека и взаимодействия спермы с
цервикальной слизью» (1987 и 2010гг).
ФрагментациюДНКопределялиметодомTUNEL(terminal
deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP biotin nick end labeling) на мазках
эякулята. Образцы спермы наносили на адгезивные стекла (Histo Bond) и
обрабатывали по протоколу фирмы-изготовителя (DеadEndTM Fluorometric
TUNEL System, PROMEGA). Препараты окрашивали DAPI (4,6-diamino-2-
phenylidole, Sigma) для специфической окраски ДНК. Визуальную оценку
осуществляли с помощью микроскопа Axiovert 200V (Carl Zeiss).
Статистическуюобработкуданныхосуществлялиспомощью
программ «Microsoft Ехсеl 7.0» и «Statistica for Windows 10». В ходе
исследования определяли основные статистические характеристики: среднее
(М) и стандартное отклонение (SD). Достоверность различий средних
величин оценивали с помощью параметрического критерия Cтьюдента для
зависимых и независимых выборок. Различия средних величин, а также
корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости
р <0,05. Клиническая характеристика больных варикоцеле. По клиническому течению варикоцеле больные были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия нарушений сперматогенеза. В первую группу (584 человека) вошли больные варикоцеле с нарушенным сперматогенезом. Вторая группа (281 человек) состояла из мужчин, имевших варикоцеле и нормальный сперматогенез, подтвержденный лабораторными данными и/или наличием здоровых детей. При клиническом исследовании мочи альбуминурия выявлена у 116 пациентов (13,41%), а микрогематурия у 178 (20,57%) человек. При этом какой-либо корреляции между состоянием сперматогенеза и наличием белка в моче выявлено не было. Среди пациентов первой группы белок в моче выявлялсяу79человек(13,52%),ау пациентовснормальной спермограммой у 37 человек (13,16%). Биохимический анализ крови включал исследование глюкозы крови, мочевины, креатинина, общего белка крови, прямого и не прямого билирубина. Ни один из этих показателей за пределы физиологических параметров не выходил. Сцельюопределенияострогопочечногоповрежденияв послеоперационном периоде оценивали уровень маркеров - итерлейкин-18 и цистатин С в крови и моче. Состояние центральной гемодинамики, региональной почечной гемодинамики и морфофункциональное состояние почек у мужчин с варикоцеле. На основании анкетирования из 482 мужчин, ранее оперированных по поводу варикоцеле, верифицированную артериальную гипертензию имели 247 человек (51,24%). Сроки, в которые было зафиксировано повышение артериального давления от момента постановки диагноза «варикоцеле» или перенесенной операции по поводу варикоцеле в подавляющем большинстве случаев проходило более 3 лет. Выявлено отличие частоты возникновения артериальной гипертензии у больных с варикоцеле, которым оперативное лечение не выполнялось. У них артериальная гипертензия имела место в 13,23% против 51,24% в группе оперированных мужчин. Согласно данным ультразвукового исследования почек у 317 пациентов, ранее оперированных по поводу варикоцеле, структурные изменения почечной паренхимы имели 224 пациента (70,66%). В большинстве случаев это были изменения склеротического характера с незначительными отклонениями от возрастных параметров здоровых людей. Вторично-сморщенная нефункционирующая почка выявлена у 18 человек (5,68%), причем у 11 из них имела место злокачественная артериальная гипертензия, потребовавшая в 7 случаях выполнения нефрэктомии. В результате проведенного исследования функционального состояния почек в популяции мужчин с артериальной гипертензией варикозное расширение вен семенного канатика выявлено у 44,6% человек, что превышает частоту встречаемости варикоцеле у мужчин сопоставимой возрастной категории. В то же время, среди мужчин с артериальной гипертензией, количество пациентов, оперированных по поводу варикоцеле, значительно превышает количество не оперированных (83,15% против 16,85%). Отмечен статистически высокий процент ренальной артериальной гипертензии (7,84%) у пациентов, имеющих в анамнезе оперированное варикоцеле. У больных с варикозным расширением вен левого семенного канатикапервоготипапослеперенесеннойоперацииартериальная гипертензия в последующем возникла у 247 человек (51,24%) из 482 мужчин, в то же время у 68 пациентов с варикоцеле, которые наблюдались без операции, артериальная гипертензия возникла только у 9 человек (13,23%). Гемодинамические и функциональные изменения в левой почке и яичках у больных с первым типом варикоцеле. Вероятной причиной развития нарушений центральной гемодинамики у больных с варикоцеле может явиться нарушение почечной венозной гемодинамики, которое регистрируется у 75% больных в результате конфликта почечной вены в аорто-мезентериальном «пинцете» [Hendrikx A.J. etal., 1997; Умаров Б. А., 2011]. Методом ультразвуковой допплерографии с цветным картированием на аппаратеPhilipsEpiq5обследованы64пациентаспервым гемодинамическим типом варикоцеле. Измеряли диаметр левой почечной вены в воротах почки и на участке между верхней брыжеечной артерией и аортой, а также линейную скорость кровотока в этих зонах. В результате, к десятому дню после лигирования верхней яичковой вены, диаметр левой почечной вены в целом увеличивается на 4,5-6мм (15,3±0,3 мм) и оставался таким в течение последующего месяца после операции, а к тридцатому дню становясь 14,9±1,4 мм. Линейная скорость кровотока с десятого до тридцатого дня остаётся низкой 16,3±1,6 см/сек и 16,2±1,2 см/сек.Линейная скорость кровотока в левой почечной вене на уровне ворот почки снижается на 9-11см/сек, в то время как в зоне сужения она возрастает до 101-115 см/сек. Подобная картина отмечена у 49 из 61 пациента. В остальных случаях (12 пациентов) линейная скорость кровотока в зоне сужения возрастала до 80-97 см/сек. По истечении трёх месяцев у 47 оперированных пациентов имело место уменьшение диаметра левой почечной вены в области ворот практически до исходных размеров (10,1±1,1 мм). Линейная скорость кровотока в области сужения левой почечной вены (зона её прохождения между аортой и ВБА) у этихпациентовтакжевозвращаласькисходнымпоказателям- 19,9±1,9см/сек.У четырнадцати человек (22,95%) эти показатели хотя и изменились, но к исходному значению так не вернулись: диаметр вены на уровне ворот почки составлял 12,3±0,3 мм, а линейная скорость – 17,4±0,4 см/сек. Таким образом, соотношение изменений диаметра левой почечной вены в области ворот и диаметра вены в аорто-мезентериальной области, равно как и соотношение скоростей кровотока по этим участкам в послеоперационномпериодедо90днейявляютсядиагностически значимыми в пользу венозной почечной гипертензии. Несмотря на то, что у большинства пациентов нарушения гемодинамики в левой почечной вене после операции Иваниссевича преходящи, что вероятнее всего связано с развитием других коллатеральных путей оттока венозной крови от почки взамен лигированной яичковой вены, длительная ишемия почечной ткани (90 дней) может неблагоприятно отразиться на ее функциональной способности. Кроме того, у четырнадцати пациентов (22,95%) нарушения гемодинамики в системе левой почечной вены к девяностому дню не восстановились до исходных значений. В результате перевязки яичковой вены у пациентов с варикоцеле в послеоперационном периоде возрастает нарушение венозной гемодинамики в системе левой почечной вены, что сопряжено с возрастанием ишемии почки и вероятностью развития острого повреждения ее паренхимы. С целью выявления возникновения и оценки динамики развития острого повреждения почек у пациентов с варикоцеле, выполняли исследование содержания в крови и моче цистатина С и интерлейкина-18 перед оперативным лечением и в последующем на 2-е, 10-е, 30-е и 90-е сутки после операции у 61 пациента с варикоцеле в возрасте 18-23 лет. В ходе исследования выяснено, что в ближайшем послеоперационном периоде нарастает нарушение венозного кровотока в почке, которое не возвращается к исходному уровню и к 90 суткам. Усиливающаяся ишемия почечной ткани за счёт венозной гипертензии приводит к возникновению и развитиюострогоповрежденияпочки,чтосказываетсякакна функциональном, так и на её структурном состоянии. Для оценки влияния хирургического лечения варикоцеле, путем устранения дополнительного венозного притока на состояние артериальной и тестикулярнойгемодинамики,изученыпоказателитестикулярной гемодинамики у 135 пациентов с варикоцеле в процессе лечения и в послеоперационном периоде. В результате, улучшение артериального притока крови к яичкам отмечено у 57 пациентов, что составило 42,2%. У 78 пациентов (57,8%) изменений артериального кровотока не произошло, хотя в некоторых случаях(9человек),отмеченонезначительноеусиление артериального притока крови к яичку в течение первого месяца после операции. Репродуктивная способность пациентов с варикоцеле. С целью исследования влияния хирургического лечения на динамику показателей спермограммы был изучен сперматогенез у больных с исходной патологией эякулята (270 пациентов 19-32 лет) и у больных с нормальными показателями эякулята (144 пациента 18-36 лет). Показатели спермограммы после оперативного лечения варикоцеле изменялись у обеих групп. Так, у больныхсисходнопатологическимипоказателямиэякулятав послеоперационномпериодеотмечаетсяположительнаядинамика подвижности сперматозоидов, а уже спустя 3 месяца после операции наблюдается увеличение концентрации сперматозоидов более чем в 3 раза. Количествоморфологическинормальныхсперматозоидовпосле оперативного лечения через 3 месяца возросло на 23,1% (до 58,6 ± 1,08%), а через 6 месяцев - на 63,6% (до 77,9 ± 0,44%) от исходного (47,6 ± 0,69%). Отсутствие улучшения параметров эякулята после хирургического лечения варикоцеле у 23,6% больных с исходной патоспермией и значительное угнетение сперматогенеза в 25,1% случаев, свидетельствует о более сложном механизменарушениясперматогенезаприварикоцеле.Крометого, ухудшение качественных показателей эякулята после варикоцельэктомии у 21,5% больных с исходно нормальными спермограммами, свидетельствует об особых гемодинамических взаимоотношениях в паренхиме яичек у больных варикоцеле. С целью сравнениярепродуктивной способности пациентов с варикоцеле в послеоперационном периоде и пациентов без оперативного лечения под наблюдением находились 137 мужчин в возрасте 19-24 лет, у которых варикозное расширение вен семенного канатика слева было выявлено при пальпаторном исследовании в процессе профилактического осмотра, или при их активном обращении к урологу по поводу варикоцеле. При этом по методу Иванисевича были оперированы 71 человек, не оперированы66мужчин.Завесьпериоднаблюдения,вгруппе оперированныхмужчинбеременностисрождениемребёнка зарегистрированы у 18 супружеских пар (28,6%), в группе не оперированных - в 35 парах (68,6%). Кроме того, у оперированных мужчин на разных сроках беременности находились супруги - 13 пар (20,6%), а в группе не оперированных – 11 пар (21,6%). Таким образом, варикозное расширение вен семенного канатика не является определяющим фактором нарушения сперматогенеза и не является абсолютным показанием к оперативному лечению в качестве профилактики нарушенийсперматогенеза,посколькупрогрессивноеухудшение показателей спермограммы у больных варикоцеле без операции на протяжении более 5 лет отмечено у только 10,6% человек, в то время как в группе оперированных, эти нарушения выявлены у 23,9% пациентов. Более того, у не оперированных пациентов отмечена более высокая (более чем в 2 раза) частота рождения детей за весь период наблюдения по сравнению с пациентами группы оперированных больных (68,6% против 28,6%). Лечение бесплодия при варикоцеле у мужчин. Учитывая существующую теорию ишемии яичек при варикоцеле, операция перевязки яичковой вены сопровождалась перевязкой нижней эпигастральной артерии на стороневарикоцеле, с целью усиления артериального притока к яичку у 103 бесплодных больных. Изучениединамикивосстановленияартериальногокровотокав послеоперационном периоде и сравнительная характеристика скорости восстановления кровоснабжения, осуществлялась у 84 пациентов 19-33 лет (основная группа), оперативное лечение варикоцеле которым дополнено перевязкой нижней эпигастральной артерии на стороне варикоцеле. Результаты лечения сравнивали с данными гемодинамики больных (67 пациентов 20 – 34 лет), которым выполнена только операция Иваниссевича и получен положительный ответ (контрольнаягруппа).Проведенное исследование изменений допплерографических показателей кровотока в кремастерных (КА) и центральных (ЦА) артериях яичек зафиксировало улучшение артериального притока у большинства пациентов в течение шести месяцев с момента операции. При этом отмечено, что в случаях операции Иваниссевича с артериализацией яичка путем перевязки a. epigastrica inferior, положительный ответ на операцию со стороны кровотока яичка отмечался всегда и наступал в более ранние сроки, нежели после операции Иваниссевича. Исходя из полученных данных исследования следует, что состояние артериальной гемодинамики в яичке после операции по поводу варикоцеле с перевязкой a. epigastrica inferior нормализуется практически всегда и наступает значительно раньше, чем только после перевязки яичковой вены и, кроме того, является более стабильным. Исследованиеэякулятаубольныхварикоцелепослеоперации Иваниссевича с артериализацией яичка у всех 84 пациентов было выполнено спустя три и шесть месяцев. При сравнении полученных результатов хирургическоголеченияварикоцелепоизменениювпоказателях спермограммы в группах пациентов в зависимости от дополнения перевязки яичковой вены по Иваниссевичу лигированием нижней эпигастральной артерии, отмечена статистически достоверная разница как в первые три месяца после операции, так и через полгода, причем показатели спермограмм у пациентов после варикоцельэктомии с артериализацией значительно лучше, чем у пациентов без операции артериализация яичка. Полученные результаты изменений параметров эякулята у пациентов с варикоцеле и бесплодием после операции Иваниссевича с артериализацией яичка на стороне варикоцеле путем перевязки нижней эпигастральной артерии, свидетельствуют о большей эффективности такого метода лечения. Восстановление параметров эякулята происходит в значительно короткие сроки, чем при стандартной варикоцельэктомии. Положительная динамика со стороны основных показателей эякулята отмечается уже через три месяца после операции. При анализе результатов хирургического лечения имеющегося у них бесплодного брака через 36 месяцев после операции были получены данные оботсутствиикакого-либосущественногопреимуществавчастоте беременностейвпарах,мужчинамкоторыхоперациядополнена артериализацией яичка по сравнению с парами, в которых мужчинам выполнена только операция Иваниссевича. Так, в 17 семьях пациентов, которым выполнена операция Иваниссевича, беременность наступила уже в течение первого года после операции, причем в течение 3-х летнего наблюдения в пяти семьях беременности наблюдались дважды, а в двух семьях – трижды. Рождением здорового ребенка закончились беременности у 8 женщин (12,3%). Все остальные случаи беременностей закончились выкидышами в первом триместре. В семьях пациентов, которым выполнялась операция Иваниссевича, дополненная лигированием нижней эпигастральной артерии, беременность зафиксирована у 18 женщин, причем у двух из них за весь срок наблюдения беременность возникала дважды. В 11 семьях (15,2%) родились здоровые дети. В остальных случаях все беременности, в том числе и повторные, закончились не вынашиванием в ранние сроки. Таким образом, оперативное лечение варикоцеле при мужском бесплодии методом высокой перевязки яичковой вены, приводит к улучшению показателей спермограммы менее чем у половины пациентов (43%), у 28% пациентов отмечено ухудшение параметров спермы и в 29% случаев существенной динамики изменений показателей спермограммы не отмечено. В то же время, дополнение операции Иваниссевича перевязкой a. epigastrica inferior со стороны варикоцеле приводило к улучшению показателей спермограммы в послеоперационном периоде (72,3%). В то же время, частота беременностей и рождения детей в группах, в зависимости от характера проведенной операции, была примерно одинакова. Следовательно, улучшение артериального кровоснабжения яичек при варикоцеле после операции Иваниссевича с артериализацией яичка, путем перенаправления крови по кремастерной артерии из a. epigastrica inferior, хотя и улучшает качество эякулята, тем не менее, не отражается на фертильности пациентов. Консервативная терапия бесплодия при варикоцеле. Проведено изучение эффективности антиоксидантной терапии в послеоперационном периоде у 43 пациентов в возрасте 21-36 (24,2±1,02) лет, которым после проведенной операции Иваниссевича с первого дня назначали комплекс, содержащий фолиевую кислоту, L - карнитин, цинк, селен, витамин Е 1 раз в день продолжительностью курса три месяца. Еще одна группа пациентов из 58 человек 23-31 (25,1±1,12) года, которойпослепроведениятрехмесячногокурсавышеуказанной антиоксидантной терапии была разделена на две группы. Одна из них включала 21 пациента, воздержавшихся от оперативного лечения и продолживших консервативную антиоксидантную терапию. Остальным 37 пациентамвыполнилиоперациюИваниссевича,споследующим (адъювантным) трехмесячным антиоксидантным лечением. Контроль анализов эякулята выполняли в начале исследования, три и шесть месяцев после операции, а пациентам, получавшим предоперационное антиоксидантное лечение, оценивали состояние эякулята перед проводимой операцией, через три и шесть месяцев после нее. Полученные результаты исследования обрабатывали статистически и сравнивали в группах. В результате, у больных варикоцеле с исходно патологическими показателями эякулята, которым в послеоперационном периоде в качестве адъювантного лечения в течение 3 месяцев назначались препараты, обладающиеантиоксидантнымисвойствами,ухудшенияпоказателей спермограммы не зарегистрировано ни у кого из пациентов, а изменение их в сторону улучшения имело место в 76,7% случаев. Наиболее значимые изменения можно было наблюдать спустя полгода после проведенной операции и последующей адъювантной терапии. Более заметные изменения претерпели показатели, характеризующие подвижность сперматозоидов. При этом статистически достоверно (р <0,05) увеличился процент нормально подвижных сперматозоидов, снизился процент сперматозоидов со слабой подвижностью и процент неподвижных сперматозоидов. Достоверное улучшение показателей эякулята отмечено практически у всех пациентов, которым проводили трехмесячное лечение антиоксидантами в качестве неоадъювантной терапии перед оперативным лечением. Однако, через полгода после оперативного лечения, изменения параметров эякулята этих пациентов мало отличались от изменений параметров эякулята пациентов после оперативного леченияварикоцеле без назначениякакой-либо дополнительной терапии. В то же время, у группы пациентов (21 человек), которым проводилась только антиоксидантная терапия в течение шести месяцев, во всех случаях отмечено статистически достоверное (р <0,05) улучшение подвижности сперматозоидов, которое сохранялось в течение полугода и превосходило эти изменения в группе пациентов с адъювантной терапией (р <0,05). Оценка результатов лечения мужского бесплодия на основе частоты наступления беременностей и родов в семьях пациентов в зависимости от проводимой терапии свидетельствует о лучших результатах консервативной терапии антиоксидантами. В этом случае в трехлетний срок наблюдений у жен этих пациентов рождение здоровых детей отмечено в 52,38% случаев (против 12,3% у пациентов после операции Иваниссевича и 29,41% у пациентов с адъювантной антиоксидантной терапией). Выводы. 1. Варикозноерасширениевенсеменногоканатикаприпервом гемодинамическом типе варикоцеле является отражением компенсаторного механизма, нивелирующего венозную гипертензию в почечной вене, а окклюзия яичковой вены при варикоцеле сопровождается нарушением венозной почечной гемодинамики и ишемией почечной паренхимы уже через сутки после операции с увеличением биологических маркеров острого повреждения почек в крови и моче в 2 раза, а в 29,5% случаев проявляется гематурией и альбуминурией. 2. Признаки нарушенного венозного кровотока в левой почечной вене в виде увеличения ее диаметра и снижения линейной скорости кровотока после окклюзии яичковой вены при варикоцеле определяются уже на вторые сутки и сохраняются до 90 дней, а в 22,95% эти нарушения гемодинамики сохраняются на более длительный срок. 3. У 51,24% пациентов с оперированным варикоцеле в последующем выявляется гипертоническая болезнь, что более чем в три раза чаще, чем у пациентов с варикоцеле, не подвергавшихся оперативному лечению (13,23%), а частота ренальной гипертензии выявляется в 7,84% случаев. Кроме того, структурные изменения паренхимы почек при ультразвуковом исследовании выявляются у 70,66% пациентов, оперированных по поводу варикоцеле, причем в 5,68% в виде вторичного сморщивания почки. 4. Оперативное лечение варикоцеле у фертильных пациентов сопровождается достоверным (<0,05) ухудшением показателей эякулята в 21,5 % случаев в виде снижения концентрации и подвижности сперматозоидов. У пациентов с нарушением фертильности оперативное лечение по поводу варикоцеле сопровождается улучшением показателей спермограммы в половине случаев (51,3%), у 25,1% пациентов отмечается ухудшение параметров спермы, а в 23,6% случаев изменений показателей спермограммы не происходит. 5. Дополнение операции Иваниссевича артериализацией яичка со стороны варикоцеле у мужчин с нарушенной фертильностью сопровождается более высокой (72,3%) частотой улучшения и отсутствием ухудшения показателей спермограммы по сравнению с пациентами, которым выполнена только операция Иваниссевича, в то же время частота беременностей и рождения детей в группах, в зависимости от характера проведенной операции, остается примерно одинаковой (26,15% против 25,00%). 6. Длительное наблюдение (на протяжении 5-15 лет) за 66 фертильными пациентами с варикоцеле без оперативного лечения позволило сделать заключение о незначительности отрицательной динамики со стороны показателейспермограммы,посколькупрогрессивноеухудшение показателей спермограммы у больных варикоцеле без операции на протяжении более 5 лет отмечено у только 10,6% человек, в то время как в группе оперированных (71 человек), эти нарушения выявлены у 23,9% пациентов. Кроме того, у не оперированных пациентов отмечена более высокая (в три раза) частота рождения детей за весь период наблюдения по сравнению с пациентами группы оперированных больных (90,1% против 28,6%). 7. Лечениебесплодия,направленноенанормализациюфункции антиоксидантной системы в эякуляте пациентов с варикоцеле в виде адъювантногоназначенияантиоксидантныхпрепаратовприводитк улучшению показателей спермограммы в 76,7% случаев, в то же время, у пациентов, которым проводилась только антиоксидантная терапия в течение шести месяцев, статистически достоверное (р<0,05) улучшение подвижности сперматозоидов, которое сохраняется в течение полугода и превосходит эти изменения в группе пациентов с адъювантной терапией, отмечается во всех случаях. Частота наступления беременностей и родов в семьях пациентов, получавшихтолькоконсервативноеантиоксидантноелечениепри трехлетнем сроке наблюдений, отмечается в 52,38% случаев, против 12,3% у пациентов после операции Иваниссевича и 29,41% у пациентов с адъювантной антиоксидантной терапией. Практические рекомендации. 1. Больным с варикоцеле в послеоперационном периоде необходим динамический контроль анализов мочи на содержание эритроцитов и белка. 2.Пациентамсварикоцелеприфертильных показателях эякулята оперативное лечение не показано. 3. В случае принятия пациентом решения об оперативном лечении варикоцеле, методом выбора является операция с артериализацией яичка. 4. Оперативное лечение варикоцеле при бесплодии обязательно должно быть дополнено адъювантной антиоксидантной терапией. 5. Длительная антиоксидантная терапия бесплодия при варикоцеле более эффективна, чем оперативное лечение с адъювантной антиоксидантной терапией.