Опухоли сосудистого сплетения головного мозга у детей и подростков

Данная работа является ретроспективным исследованием, одобренным Независимым этическим комитетом и утвержденым решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ от 15.06.21.
В исследование вошло 152 пациента с впервые установленным диагнозом ОСС, пролеченных в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РФ и ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ.
Критериями включения в исследование являлись:
 гистологический диагноз ХП, АХП, ХК на основании критериев, изложенных классификациях ВОЗ опухолей ЦНС (2007, 2016 гг.) (Louis D. et al., 2007; Louis D. et al., 2016);
 возраст – от 0 до 18 лет;
 период лечения с 01 января 2009 года по 31 декабря 2019 года;
 наличие послеоперационной нейровизуализации;
 наличие контрольных МРТ после выписки из стационара;
 наличие информированного согласия пациента и/или его родителей/опекунов на проведение катамнестических исследований после выписки из стационара
Отдельному анализу была подвергнута группа пациентов с ХК, у которых был оценен статус гена ТР53 методом секвенирования по Сенгеру. Всем пациентам, включенным
в эту группу на первом этапе оценивался статус гена ТР53 в опухолевой ткани (ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок). При выявлении мутаций проводилось исследование ДНК, выделенной из лейкоцитов периферичесой крови, после чего пациенты для дальнейшего анализа разделялись на 2 группы: группа 1 — дети с
мутаций в гене ТР53.
Методы дооперационного обследования
До операции оценка клинического статуса состояла из сбора анамнеза заболевания, физикального и неврологического осмотров, и нейровизуализационных исследований. Также всем пациентам проводился офтальмологический осмотр с оценкой состояния глазного дна при помощи обратной и прямой офтальмоскопии. Пациентам с ХК для стадирования процесса проводилось цитологическое исследование люмбального ликвора на 10-14 сутки после операции.
Нейровизуализация
Основным методом нейровизуализации ОСС была магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ). При наличии на первичных МР-изображениях внутрижелудочкового объемного образования, накапливающего контрастное вещество (КВ), могла быть заподозрена ОСС, однако окончательный диагноз всегда выставлялся только после гистологического исследования. У части детей младше 12 месяцев наличие опухоли сосудистого сплетения было заподозрено при скрининговой нейросонографии. Первая МРТ после операции проводилась в сроки от 1 суток до 3 месяцев. Всем пациентам с ОСС выполнялась послеоперационная компьютерная томография (КТ) на 1 сутки от операции. Всем пациентам с ХК и части пациентов с ХП и АХП выполняли либо дооперационную, либо послеоперационную МРТ спинного мозга с контрастным усилением (КУ). Последующие МРТ при ХП – каждые 3-6 месяцев в течение первого года и в последующем – при отсутствии признаков рецидива или продолженного роста – 1 раз в 6-12 месяцев. Контрольные МРТ при АХП выполнялись каждые 3 месяца в течение первого года динамического наблюдения, каждые 4 месяца в течение второго года наблюдения, 1 раз в 6 месяцев на третьем году наблюдения и в последующем, при отсутствии признаков рецидива или продолженного роста – 1 раз в 6-12 месяцев. Контрольные МРТ при ХК выполнялись каждые 2-3 месяца на фоне адъювантной ХТ, через 1 месяц после завершения ЛТ (если она проводилась), и каждые 3 месяца в течение первого года динамического наблюдения, каждые 4 месяца в течение второго года наблюдения, 1 раз в 6 месяцев на 3-ем, 4-ом году наблюдения и в последующем, при отсутствии признаков рецидива или продолженного роста – 1 раз в 6-
наличием мутаций в гене
ТР53
(герминальные и соматические), группа 2 — дети без

12 месяцев. Рентгенологические исследования проводились по месту жительства, в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва, НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко. Возникновение опухоли по данным МРТ в динамике после тотального удаления ОСС считалось рецидивом, увеличение остаточной опухоли после нерадикальных операций – продолженным ростом. Хирургическое лечение
Все пациенты в исследовании подверглись оперативному лечению. Выбор хирургического доступа диктовался локализацией новообразований.
Хориоидпапиллома. Практически во всех случаях ХП радикальное хирургического удаление было единственным методом лечения. В случаях невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства с первого раза и продолженном росте остаточной опухоли было рекомендовано повторное хирургическое вмешательство, если этого позволяла локализация новообразования.
ХП, как правило было достаточно радикального хирургического удаления. В случаях субтотального удаления опухоли пациенты были на динамическом наблюдении. При рецидиве или продолженном росте остаточной опухоли проводилось повторное хирургическое вмешательство либо с последующим динамическим наблюдением, либо с проведением ХТ и/или ЛТ.
удаление опухоли с последующим адъювантным лечением.
Оценка радикальности удаления ОСС
Оценка радикальности операций проводилась на основании пересмотра и сравнения до- и послеоперационных МР-томограмм (данные КТ, выполненной в раннем послеоперационном периоде не учитывались), а также с учётом данных, указанных в протоколе операции. Удаление считалось полным при отсутствии визуализируемой остаточной опухоли на МРТ в режиме Т1-взвешенных изображений с КУ, а также указании на полное удаление в протоколе операции. Субтотальным решено было считать удаление опухоли, после которого на томограммах визуализировались плоские остатки опухоли минимальных размеров, объём которых невозможно было измерять в силу их малого размера, а в протоколе операции отмечалась возможность наличия небольших остатков. У пациентов с частичным удалением (ЧУ) опухоли на послеоперационных МРТ выявлялась остаточная опухоль, имеющая измеримые линейные размеры в 3 плоскостях и объём. У этих детей в протоколе операции всегда имелось указание на наличие остатков опухоли. Все нерадикальные операции имели вынужденный характер, выполнение радикального
Атипическая хориоидпапиллома.
Для локального контроля над АХП, как и случаях
Хориоидкарцинома.
Всем пациентам с ХК было выполнено нейрохирургическое

хирургического удаления в этих случаях несло риски неврологических нарушений, массивной кровопотери, угрозу для жизни пациента.
Гистологическая верификация диагноза
Верификация гистологического диагноза проводилась нейропатоморфологом с учётом классификации ВОЗ для опухолей ЦНС. Тканевый материал, полученный во время удаления опухоли, фиксировался в 10% нейтральном растворе формалина в течение 24 часов, затем обезвоживался в спиртах восходящей концентрации и заливался в парафиновые блоки. Из парафиновых блоков изготавливались и окрашивались срезы толщиной 5 мкм. Далее проводилась микроскопическая оценка полученных гистологических препаратов и определение патоморфологического диагноза. Морфологические варианты ОСС отличались друг от друга степенью дифференцировки и уровнем злокачественности и определялись на основании следующих признаков:
1.
2.
диагноз хориоидпапиллома (“
GRADE
” I) выставлялся в случае, если при световой
микроскопии обнаруживалась опухоль, состоящая из гипертрофированных ворсинок различной формы и величины, покрытых цилиндрическим эпителием, расположенных на базальной мембране, покрывающей папиллярную и васкуляризированную соединительную ткань (рис. 1А). Митозы отсутствуют или очень редки (менее 1 в 20 полях), часты многочисленные петрификаты, отек стромы и скопление макрофагов.
атипическая хориоидпапиллома (“
GRADE
” II) выставлялся в тех случаях, когда
хориоидкарцинома (“
GRADE
” III) диагностировалась тогда, когда п
3.
опухоль имела морфологическое строение ХП и в ткани опухоли насчитывалось две или более фигур митоза на 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа. Также при микроскопическом исследовании АХП могут обнаруживаться такие характеристики, как повышенная плотность расположения клеточных элементов, ядерный полиморфизм, нечеткое папиллярное строение или очаги некроза (рис. 1Б, 1В).
ри
микроскопическом исследовании
представлена фрагментами
характеризующейся инвазивным ростом в ткань мозга, выраженным ядерным и клеточным полиморфизмом, высоким митотическим индексом: более 5 митозов в 10 полях зрения (рис. 1Г), высокой клеточной плотностью, некротическими изменениями, и практически полной утратой папиллярного строения (рис. 1Д). В ряде случаев папиллярные структуры были сохранены лишь в отдельных фокусах.
материала гистологическая картина была злокачественной эпителиальной опухоли,

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) было проведено во всех случаях ХК для дифференциальной диагностики с другими опухолями ЦНС. Использовалась широкая панель антител для проведения дифференциального диагноза с атипической тератоид-рабдоидной опухолью (АТРО), метастатической карциномой, анапластической эпендимомой, глиобластомой и эмбриональными опухолями. Во всех исследованных случаях отмечалась ядерная экспрессия INI 1. На эпителиальную природу опухоли указывала четко выраженная положительная экспрессия эпителиальных маркеров: CK AE1/3, разной степени интенсивности CK 7, в единичных наблюдениях CK 20, слабо выраженная фокальная экспрессия EMA в ряде наблюдений (рис. 1Е). Протеин S100, в отличие от атипических папиллом сосудистого сплетения, был выражен значительно слабее. Еще реже обнаруживалась экспрессия GFAP, лишь в единичных случаях. ИМ Ki-67 был более 15%.
Рисунок 1. Нейропатоморфологические характеристики ОСС. А — ХП ув. Х200, окраска гематоксилином и эозином: гипертрофированные сосудистые ворсины, высланные одним слоем кубического эпителия. Б — АПХ ув. Х200, окраска гематоксилином и эозином: высокая клеточная плотность и полиморфизм ядер хориоидального эпителия, видны фигуры митозов, очаг некроза (в центре препарата). В — АПХ ув.х400, окраска гематоксилином и эозином: полиморфизм и гиперхроматоз ядер, высокий митотический индекс. Г — ХК ув. Х400, окраска гематоксилином и эозином: ХК с
полиморфизмом, высоким митотическим индексом. Д — ХК
и эозином.
ув. Х400
фокальная
выраженным ядерным и клеточным
Очаги некрозов в ткани опухоли, Иммуногистохимическое исследование: Е — ХК
в незначительной части опухолевых клеток ХК отмечается слабо позитивная
экспрессия
EMА.
ув. Х200, окраска гематоксилином
Молекулярно-генетический анализ
Части пациентов с ХК проводился поиск соматических и герминальных мутаций в гене TP53. Материалом молекулярно-генетического исследования послужили образцы

периферической крови и ткани опухоли фиксированные в формалине и залитые в парафиновый блок. Для выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови использовали коммерческий набор реагентов “AmpliPrime DNA-sorb B” (ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва) согласно инструкциям производителя. ДНК из ткани опухоли выделяли с помощью коммерческого набора FFPE RNA/DNA Purification Plus (Norgen Biotek, Канада) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Концентрацию выделенной ДНК оценивали с помощью спектрофотометра Nanodrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, США). Исследование гена TP53 проводили методом прямого секвенирования по Сенгеру на генетическом анализаторе ABI 3500xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems, США). Полученные данные интерпретировали с использованием программного обеспечения Sequencing Analysis v6.0 (Applied Biosystems, США) и Variant Reporter v2.0 (Applied Biosystems, США).
Адъювантное лечение Лучевая терапия
Хориоидпапиллома
режиме гипофракционирования: подводилось 5 фракций по 5,5 Гр, методикой множественных пучков (N=130) до СОД 27,5 Гр.
Атипическая хориоидпапиллома
Когда выполнение радикального удаления остаточной АХП не было возможным была
СОД 54 Гр после проведения 2 циклов ХТ и повторного радикального удаления опухоли.
Хориоидкарцинома
С 2009 по 2016 года в нашей стране проспективного определения мутаций в гене ТР53 у детей с ХК не выполнялось. При принятии решения о необходимости и назначении ЛТ статус гена ТР53 не учитывался, принимались во внимание лишь клинические параметры. При полном удалении ХК и отсутствии метастазов проводилась локальная ЛТ в СОД до 54 Гр. Части пациентов было проведено КСО в СОД 24 Гр (для пациентов младше 3-х лет) или 36 Гр (для детей старше 3-х лет) с бустом на ложе опухоли в СОД 55 Гр и бустом на метастазы (если они были) в СОД до 49,6 Гр.
При
известном статусе герминальной мутации в гене ТР53 и у части детей младше 18 месяцев от проведения фотонной ЛТ рекомендовалось воздержаться. Одному ребенку с ХК с СЛФ и наличием метастатического поражения ЦНС было рекомендовано протонное КСО до СОД 36
Когда выполнение радикального удаления остаточной ХП было сопряжено с рисками
глубокого неврологического дефицита проводился
курс стереотаксической радиотерапии в
рекомендована локальная
стереотаксическая
ЛТ в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 Гр до
Начиная с 2016 года пациентам с ХК начали определять статус гена
ТР53.

Гр с бустом на ложе опухоли в СОД 54 Гр и бустом на метастатические очаги в СОД 49,6 Гр. При отсутствии герминальной мутации в гене ТР53 и возрасте старше 18 месяцев при полном удалении ХК и отсутствии метастазов проводилась локальная фотонная ЛТ в СОД до 54 Гр, при наличии метастатического поражения рекомендовалось КСО в СОД 36 Гр. Химиотерапия
Хориоидпапиллома
Ни одному ребенку с ХП лекарственная терапия не проводилась из-за доброкачественной природы новообразования и из-за того, что при проведении радикальной резекции опухоли при наличии остаточной опухоли после первой операции показатели выживаемости не снижаются.
Атипическая хориоидпапиллома
рекомендована ХТ — 2 цикла CarbEV, состоящая из этопозида, применяемого в/в капельно в дозе 100 мг/м2 с 1-го по 5-й дни блока химиотерапии, винкристина в дозе 1,5 мг/м2 в/в
-ой и 3-й дни блока. Части из них после радикальной резекции опухоли была рекомендована
локальная ЛТ в СОД 54 Гр.
Хориоидкарцинома
проспективном исследовании CPT-SIOP
капельно в дозе 100 мг/м2 с 1-го по 5-й дни блока химиотерапии, винкристина в дозе 1,5 мг/
м2
2-ой и 3-й дни блока, и общей продолжительностью от 6-ти до 12-ти таких циклов, но не менее 5-ти циклов химиотерапии.
режим CycEV, состоящий из этопозида (100 мг/м2, 1-5 дни цикла), винкристина (1,5 мг/м2 на
CarbEV/CycEV по выше указанным схемам; либо режим c высокодозным метотрексатом 5000 мг/м2 в течение 24 часов с лейковорином в течение 42 часов в 1, 15 и 29 дни; либо режим TMZ-IR
ХТ стало появление нового исследовательского в протокола CPT-SIOP 2009 c 4 рукавами рандомизации и отсутствии данных о наиболее эффективном режиме ХТ, что в свою очередь
При выполнении субтотального и частичного удаления опухоли части пациентов была
болюсно на 5-й день блока и карбоплатина в дозе 350 мг/м2
вводимого в/в капельно во 2
Официальных общепринятых протоколов для лечения ХК на сегодняшний день нет.
Негласным стандартом терапии является ХТ
режима CarbEV, использовавшаяся в
2000.
В нашем исследовании мы приняли этот
режим ХТ как основной или программный
, состоящий из этопозида, применяемого в/в
в/в болюсно на 5-й день блока и карбоплатина в дозе 350 мг/м2
вводимого в/в капельно во
В тоже время непрограммной химиотерапией считались либо 2-4 цикла
CarbEV
; либо
5-й день цикла) и циклофосфамида (1000 мг/м2
, 2-3 дни цикла); либо альтернирующие циклы
(темзоломид в дозе 150 мг/м2
в день в течение 5 дней перорально в сочетании с
иринотеканом в дозе 50 мг/м2
в день в течение 5 дней). Причиной проведения непрограммной

связано с редкостью ХК. Вскоре протокол CPT-SIOP 2009 был досрочно закрыт из-за недостаточного набора пациентов в каждый рукав и предварительных неудовлетворительных результатах (Bahar M. et al., 2015).
Вторые и вторичные опухоли
Под второй опухолью было принято считать развитие у одного больного двух новообpазований разной гистологической природы.
Под вторичной опухолью было принято считать появление нового ЗНО (новой гистологической природы), которое возникло в результате лечения предыдущей опухоли (лучевой терапии и/или химиотерапии). Вторичная опухоль могла возникнуть через месяцы или годы после лечения первичной опухоли.
Статистический анализ
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ R. Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными (%) частотами, количественных — медианами с квартилями (Me [Q1–Q3]). ОВ была рассчитана от даты постановки диагноза до смерти пациента, независимо от ее причин. БСВ была рассчитана от даты постановки диагноза до даты события. Событием после постановки диагноза считались: рецидив после достижения полного ответа, продолженный рост опухоли при субтотальном или частичном удалении опухоли, появление новых или увеличение в размерах уже существующих метастатических очагов, смерть независимо от её причин.
Оценки выживаемости посчитаны методом Каплана-Мейера, отношения рисков оценены при помощи регрессионной модели Кокса, сравнение времени до события выполнялось с использованием Log-Rank теста. Дата закрытия базы данных для анализа выживаемости — 01.09.21. Медиана наблюдения за пациентами составила 7 лет (18 месяцев — 12 лет). Количество пациентов, потерянных из-под наблюдения — 7 (5 детей с ХП, один с АХП и один с ХК).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
диагноз ОСС. ХП — 83 (54,6%), АХП — 37 (24,3%), ХК — 32 (21,1%). Медиана возраста для ХП составила 23 месяца (7 — 126 мес.) , для АХП — 8 месяцев (4 – 24 мес.), для ХК — 32 месяца (17 – 53 мес.) (
мальчиков 55,3%; среди пациентов с ХП было 51,8% мальчиков, среди детей с АХП было 62,2% мальчиков, среди пациентов с ХК — 56,3%, однако разница не была статистически
Клинические характеристики
и локализация опухолей
В период с 1 января 2009 по 31 декабря 2019 года 152 пациентам был верифицирован
рис. 2)
. В общей когорте ОСС было незначительное преобладание

значимой р (ХП и АХП)=0,2924, р (ХП и ХК)=0,6688, р (АХП и ХК)=0,6180. В 53,3% случаев ОСС встречались в возрасте младше 2-х лет. Причем ХП у детей младше 2 лет была зарегистрирована в 42-х случаях (50,6%), АХП – в 27 случаях (73%), а наиболее злокачественная опухоль – ХК была диагностирована всего у 12-ти пациентов (37,5%).
В 70,4% случаев ОСС локализовались в боковых желудочках (107 из 152). ХП в правом боковом желудочке были у 28 детей: 33,7% случаев от общего количества всех ХП (n=83), в левом боковом желудочке у 21 (23,3%), в III желудочке у 13 (15,7%), в IV желудочке у 18 (21,7%), билатерально у 3 (3,6%). АХП в правом боковом желудочке локализовались у 15 детей: 40,5% от всех случаев АХП (n=37), в левом боковом желудочке у 13 (35,2%), в III желудочке у 5 (13,5%), в IV желудочке у 3 (8,1%), билатерально у 1 (2,7%). ХК обнаруживались в правом боковом желудочке у 16 детей (50%) случаев всех ХК (n=32), в левом боковом желудочке у 14 (43,8%), в III желудочке у 1 (3,1%), билатерально у 1 (3,1%). ХК IV желудочка в нашей группе обнаружено не было. Статистически значимых различий в локализации опухолей в боковых и III желудочках в зависимости от гистологического варианта найдено не было. ХП по сравнению с ХК статистически значимо чаще встречались в IV желудочке р (ХП и ХК)=0,0041. Необходимо отметить, что медиана возраста у пациентов с ХП IV желудочка оказалась значительно выше (12 лет (8 — 15 лет), чем в случаях ХП других локализаций 12 месяцев (6 мес. – 4 года) при p<0.0001. Рисунок 2. Клинические характеристики и данные о выживаемости ОСС в зависимости от гистологического варианта. Инициальные клинические симптомы Симптомы, которыми манифестировали ОСС подробно представлены в таблице 1. У большинства детей первым проявлением заболевания была клиника внутричерепной гипертензии. При ОСС встречались все симптомы, присущие синдрому внутричерепной гипертензии: головные боли, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, застой дисков зрительных нервов на глазном дне, прогрессирующая макроцефалия. У пациентов с ХП гипертензионная симптоматика наблюдалась у 35 (42,2%) пациентов, причем у 13 из них была единственным клиническим проявлением заболевания, у 13 сопровождалась задержкой психомоторного развития (как правило у детей раннего возраста), у остальных – двигательным дефицитом, мозжечковой и стволовой симптоматикой в зависимости от локализации опухоли. У детей с АХП гипертензионная симптоматика была у 20 человек (54%), у детей с ХК у 23 (71,9%). Видно, что гипертензионная симптоматика у детей ХК встречалась статистически значимо чаще, чем у детей с ХП (р=0,0042) (табл. 1). У 12 пациентов с ХП и трех с АХП заболевание манифестировало изолированной головной болью. У пациентов ХП и АХП IV желудочка наблюдалась как мозжечковая, так и стволовая симптоматика. У одной пациентки с ХП в области мостомозжечкового угла заболевание начиналось с правосторонней тугоухости, снижения корнеального рефлекса справа и одностороннего периферического пареза лицевого нерва. Двигательный дефицит в виде экстрапирамидной симптоматики, левостороннего и правостороннего гемипареза был выявлен у 25 пациентов и статистически значимо чаще встречался у пациентов с ХК — 31,25%, чем у пациентов с ХП (13,3,8%) и АХП (10,8%) (р (ХП и ХК)=0,0251, р (АХП и ХК)=0,0352). хориоидкарциномы (9,4%) болезнь протекала бессимптомно и все эти случаи были выявлены при плановом профилактическом осмотре. Бессимптомное течение заболевания встречалось статистически значимо чаще у детей с ХП нежели у детей с ХК (р=0,0267). Таблица 1 Инициальные симптомы на момент манифестации заболевания У 24-х детей с ХП (28,9%), у 9-ти больных с АХП (24,3%) и в 3-х случаях Клин. данные Всего Бессимптомное течение Задер. психомотор. N 24 ХП АХП ХК ppp (ХП&АХП) (ХП&XK) (АХП&XK) % 28,9 16,9 N 9 % 24,3 21,6 N 3 % 9,4 12,5 0,6029 0,5342 0,0267 0,5634 0,1023 0,3188 развития Цефалгичес. с-м 14,5 8,1 0 0,3314 0,0230 0,0995 Гиперт. с-ка 42,2 54 71,9 0,2275 0,0042 0,1276 Мозжечковая с-ка 9,6 5,4 0 0,4384 0,0686 0,1819 Стволовая с-ка 18,1 18,9 21,9 0,9118 0,6421 0,7607 Двигательный дефицит 13,3 10,8 31,25 0,7087 0,0251 0,0352 Пароксизмальная с-ка 3,6 2,7 9,4 0,7972 0,2131 0,2369 Снижение слуха 1,2 0 0 0,5025 0,5328 0,3488 Метастатическое распространение 83 детей с ХП и 25 (67,5%) из 37 детей с АХП. Ни у кого из обследованных детей метастазов не было. У оставшихся 31 (37,3%) ребенка с ХП и 12 (32,4%) АХП информация о наличии метастазов отсутствовала. У двух человек с АХП метастазов на момент постановки диагноза не было, однако они появились при прогрессии заболевания. Обследование с целью исключения метастазов опухоли было проведено всем пациентам с ХК. Метастатическое распространение заболевания в момент постановки диагноза было зарегистрировано у 7 (21,8%) пациентов с ХК (у 5 детей метастазы были как по головному, так и спинному мозу, у одного ребенка было метастатическое поражение оболочек спинного мозга, у оставшегося ребенка метастазы были только в головном мозге), у 25 (78,2%) метастазов изначально не было. Однако еще у 7 детей метастазы по ЦНС появились при прогрессии заболевания. Хирургическое вмешательство Для всех пациентов с ОСС хирургическое удаление опухоли было первым этапом лечения. У 79 (95,2%) пациентов с ХП, у 32 (86,5%) детей с АХП, 20 (65,6%) детей с ХК удалось выполнить радикальную резекцию опухоли (рис. 1). Субтотальное удаление (СУ) опухоли было выполнено 3-м пациентам с ХП, 4-м пациентам с АХП,10 (28,1%) детям c ХК. ЧУ было выполнено одному (2,7%) ребёнку с АХП, двум детям с ХК (6,25%). Лучевая терапия Хориоидпапиллома Лучевая терапия была проведена одной (1,2%) пациентке с ХП IV желудочка. После СУ опухоли, поражающей пирамиду височной кости, была проведена радиохирургия на аппарате Гамма нож. Девочка жива без рецидива на данный момент (105 месяцев от момента постановки диагноза). Обследование с целью исключения метастазов опухоли было проведено у 52 (62,7%) из Атипическая хориоидпапиллома Одному (2,7%) ребенку с АХП локальная лучевая терапия была проведена в первой линии терапии. После ЧУ опухоли было проведено 2 цикла CarbEV, после была выполнена радикальная резекция опухоли и локальная ЛТ в СОД 54 Гр. Он жив без рецидива на данный момент (24 месяца от момента постановки диагноза). Хориоидкарцинома Всего 16 пациентов с ХК получили ЛТ в первой линии. Из них протонное КСО до СОД в 36 Гр с бустом на метастатические очаги в первой линии было проведено одному ребенку с СЛФ. Он жив без рецидива на данный момент. Только локальную ЛТ в СОД 54 Гр на ложе опухоли получили 8 пациентов в первой линии. Из них 7 живы без рецидива на данный момент. Один ребенок погиб от прогрессии заболевания через 28 месяцев от момента постановки диагноза. КСО в СОД в 36 Гр было назначено 6 пациентам в 1-ой линии лечения (два пациента без метастазов и 4 пациента с метастатическим поражением ЦНС, трое пациентов погибли: двое — от прогрессии заболевания, один от осложнений терапии, два ребенка живы без рецидива на данный момент, одна девочка была жива в течение 36 месяцев от момента постановки диагноза, но катамнез после этого был утерян). КСО в СОД 24 Гр с бустом на ложе опухоли получила инициально одна пациентка, которая погибла через 24 месяца от момента постановки диагноза. Лекарственная терапия Химиотерапия Хориоидпапиллома Ни одному ребенку с ХП лекарственная терапия не проводилась. Атипическая хориоидпапиллома Химиотерапия в первой линии проводилась двум (5,4%) детям с АХП. Учитывая не радикальную резекцию новообразования ХТ режима CarbEV получили два пациента, после чего обоим было выполнено ПУ опухоли и одному их них проведена локальная ЛТ. Оба живы без рецидива на данный момент. Хориоидкарцинома Из 32 детей с ХК программную ХТ получили 15 детей, непрограммную ХТ — 17. Из 15 детей, получивших программную ХТ на данный момент 12 детей живы без рецидива заболевания, 3 ребенка погибли. Из 17 детей, получивших непрограммную ХТ, живы 8 детей, 9 детей умерло. Выживаемость Анализ выживаемости в зависимости от клинических характеристик Все пациенты, включенные в исследование, были включены в анализ 66%±10%, соответственно (р<0,0001). Пятилетняя БСВ для детей с ХП, АХП и ХК составили Как бессобытийная, так и общая выживаемость в зависимости от пола среди пациентов с ХП и ХК статистически значимо не отличались (р (ХП)=0,5899, р (ХК)=0,712). А вот у мальчиков с АХП БСВ оказалась ниже, чем у девочек 73%±11% и 92%±8%, однако статистически значимых различий выявлено не было (р=0,1992). При анализе выживаемости в зависимости от локализации опухоли оказалось, что при ОСС III желудочка как БСВ, так и ОВ независимо от гистологического варианта составили 100%. У пациентов с ХП и ХК выживаемость в зависимости от локализации опухоли в правом или левом желудочке не отличалась. Бессобытийная выживаемость у пациентов с АХП при локализации опухоли в левом боковом желудочке оказалась ниже, чем при локализации в правом боковом желудочке (65% ±15% и 84%±11% соответственно), но статистически значимых различий выявлено не было (р=0,2579). У детей с ХК, у которых инициально были метастазы 5-летняя БСВ оказалась ниже, чем у тех, у кого метастазов изначально не было (29%±17% и 49%±12% соответственно), а ОВ у тех детей у которых были метастазы на момент постановки диагноза оказалась немного выше, чем у пациентов без метастатического поражения 71%±17% и 66%±11% соответственно. выживаемости. Пятилетняя ОВ для детей с ХП, АХП и ХК составили 99%±1%, 97%±3%, 96%±2%, 81%±7%, 44%±10% соответственно (р<0,0001) (рис. 3). Рисунок 3. Общая и бессобытийная и выживаемость пациентов с ОСС. А – общая выживаемость пациентов с ОСС. Б – бессобытийная выживаемость с ОСС. Анализ выживаемости в зависимости от радикальности операции Пятилетняя БСВ у пациентов с ХП и с АХП с полным удалением была статистически значимо выше по сравнению с таковой субтотальным удалением опухоли (100% и 33%±27% у ХП, 94%±4% и 25%±22% для АХП) (p<0,001) (рис. 4А, Б). Согласно данным Wolff и соавт. ПУ опухоли положительно влияет на ОВ пациентов с ХП. (Wolff J., 2002). Несмотря на то, что в литературе отсутствуют данные о БСВ при ПУ и СУ АХП из-за небольшого количества пациентов, многие авторы подчеркивают, что при СУ АХП прогрессируют и могут A A B., 2009). У детей с ХК при частично удаленными ХК (63%±13%, 12%±11% и 0% соответственно) (рис. 4В). К тому же, ОВ у детей с ХК была немного выше у тех, кому было выполнено ПУ опухоли по сравнению с СУ или ЧУ опухоли (74%±12%, 67%±16% и 0% соответственно). По мнению многих авторов степень резекции при ХК является основным прогностическим фактором, который оказывает значительное влияние как на БСВ, так и на ОВ (Bettegowda C., 2012; Cannon D., 2015; Siegfried A., 2017; Wolff J., 2002). Из 32 детей с ХК программную ХТ получили 15 детей, непрограммную ХТ — 17, 5- летняя ОВ у пациентов, получивших программную и непрограммную ХТ составила 93%±7% и 36%±14% (р=0,0054), 5-летняя БСВ у пациентов, получивших программную и непрограммную ХТ составила 79%±11% и 0% соответственно (р=0,0006) (рис. 5). метастазировать ( Hosmann ., 2019; Passariello ., 2015; Wrede выполнении ПУ опухоли п ятилетняя БСВ была выше нежели у детей с субтотально или Рисунок 4. Бессобытийная выживаемость пациентов с ОСС в зависимости от объема оперативного вмешательства. А — ХП. Б — АХП. В — ХК. Анализ выживаемости ХК в зависимости от программной/непрограммной химиотерапии Рисунок 5. Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ХК в зависимости от программной или непрограммной ХТ. А — общая выживаемость. Б — бессобытийная выживаемость CРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ И ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ХОРИОИДКАРЦИНОМАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАТУСА ГЕНА ТР53 В период с 1 января 2009 по 31 декабря 2019 года было зарегистрировано 19 детей, у У 18 пациентов для исследования статуса гена ТР53 была доступна как ПК, так и ДНК выделенная из ткани опухоли фиксированной в формалине и залитой в парафиновый блок. У 7 пациентов была обнаружена герминальная мутация в гене ТР53, у 3 пациента была обнаружена соматическая мутация. У одной пациентки была доступна только ПК, была обнаружена герминальная мутация в гене ТР53. (16%) были обнаружены соматические мутации, у 8 (42%) мутаций обнаружено не было (рис. 6). которых был проведен анализ на наличие мутаций в гене ТР53. Таким образом , герминальные мутации в гене ТР53 были обнаружены у 8 ( 42%), у 3 Рисунок 6. Герминальные и соматические генетические варианты в гене ХК TP53 у пациентов с Инициальные клинические данные в зависимости от статуса гена ТР53 Сравнительный анализ клинических данных представлен в таблице 2. В группу 1 вошло месяца, в группе 2 — 55 месяцев. составила 44 месяца (от 6 месяцев до 95 месяцев), в то время как медиана возраста во второй группе была ниже и составила 25 месяцев (от 6 месяцев до 158 месяцев), статистически значимой разницы обнаружено не было (р=0,678). Из таблицы 2 видно, что и в группе 1 количество мальчиков и девочек было одинаковым, а в группе 2 преобладали мальчики. В группе 1 самой частой локализацией опухоли был левый боковой желудочек, в группе 2 — правый боковой желудочек (р=0,5522). В группе 1 инициально метастатическое распространение по ЦНС было обнаружено у 3- х (27%) пациентов, в группе 2 у одного (12,5%) ребенка (р=0,4355). Таблица 2 Инициальные клинические характеристики и лечение пациентов с ХК в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене ТР53 11 пациентов, в группу 2 — 8 пациентов. Медиана времени наблюдения в группе 1 составила 63 Медиана возраста на момент постановки диагноза в группе 1 Группа 1 Группа 2 р (ХК с мутацией в гене ТР53) (ХК без мутации в гене ТР53) N%N% Всего 11 58 8 42 0,3304 Пол Мальчики 6 55 7 87,5 0,1271 Девочки 5 45 1 12,5 0,1271 Локализация опухоли (желудочки головного мозга) Прав. бок. 36 50% 0,5522 Лев. бок. 55 37,5 0,4625 III 9 0 - IV 0 0 - Билат. бок. 0 12,5 - Метастазы нет 8 73 7 87,5 0,4355 есть 3 27 1 12,5 0,4355 Объем хирургического удаления ПУ 64 75 0,5988 СУ 18 12,5 0,7374 ЧУ 18 12,5 0,7374 Лучевая терапия (1 линия) Да фотонная 3 27 5 62 0,1247 Да протонная 1 9 0 0 - нет 7 64 3 38 0,2599 Химиотерапия программная 27 50 0,3106 не программная 73 50 0,3106 Условные обозначения: ХК — хориоидкарцинома, ПУ — полное удаление, СУ — субтотальное удаление, ЧУ — частичное удаление. Семейный анамнез и результаты скрининга родственников пробандов Подробные клинические данные, лечение, семейный анамнез и результаты скрининга родственников пробандов у детей с герминальными и соматическими мутациями (n=11) в гене ТР53 представлены в таблице 3. Лечение Подробное описание клинического течения и терапии представлены в таблицах 3 и 4. Хирургическое удаление В группе 1 инициально радикальное удаление опухоли было проведено 7 (64%) пациентам, двум детям (18%) было выполнено СУ опухоли, двум (18%) ЧУ. В группе 2 полное удаление опухоли было выполнено у 6 (67%) пациентов, одному ребенку (12,5%) удалось провести СУ опухоли, у одного ребенка (12,5%) оказалась возможной лишь ЧУ. Лучевая терапия В группе 1 решение о назначении ЛТ осуществлялось на основании уже известного статуса гена TP53 8 детям, у 3 детей, лечившихся до 2016 года, при решении о назначении ЛТ статус гена ТР53 не учитывался (статус гена ТР53 у этих детей был определен ретроспективно). В группе 1 в первой линии терапии всего три (27%) ребёнка получили фотонную ЛТ, и 1 пациент получил протонную ЛТ (9%), 7 (64%) детям ЛТ в 1 линии лечения не проводилась. Из трех детей, получивших фотонную ЛТ инициально два ребенка с герминальной мутацией в гене ТР53 умерли, один ребенок с соматической мутацией жив, без рецидива в течение 5 лет 6 месяцев с момента постановки диагноза (табл. 5). Пациент, которому проводилось протонное КСО, жив в ремиссии в течение 6 лет от момента постановки диагноза несмотря на инициально метастатический процесс. Из 7 детей , которым ЛТ инициально не проводилась 5 пациентов погибли (троим из них была проведена фотонная ЛТ при прогрессии заболевания, из них у двоих была герминальная мутация, у одной соматическая), двое живы. Здесь следует подчеркнуть, что все дети (n=4) с герминальными мутациями в гене ТР53, получившие фотонную ЛТ погибли. В группе 2 р ешение о назначении ЛТ осуществлялось на основании уже известного статуса гена TP53 7 детям, у одного ребенка, не получавшего ЛТ в силу возраста статус гена ТР53 ребенка. Инициально фотонную локальную ЛТ в СОД 54 Гр получили 4 ребенка (трое живы, один погиб от прогрессии заболевания), одна девочка с наличием метастазов на момент опухоли и метастазы в СОД до 55 Гр (жива в течение 4 лет 5 месяцев от момента постановки диагноза). Оставшиеся 3 ребенка не получали ЛТ (все живы). Химиотерапия В группе 1 инициально в первой линии лечения программную ХТ получили 3 (27%) ребенка, непрограммную 8 (73%) детей. В группе 2 программную ХТ получили 4 (50%) ребенка, непрограммную 4 (50%) детей. Выживаемость в зависимости от статуса гена ТР53 В группе 1 пациентов с мутациями (герминальными и соматическими) в гене TP53 5- летняя ОВ была статистически значимо ниже, чем в группе 2 и составила 38,2% и 87,5% соответственно (р=0.033) (рис. 7А). Пятилетняя БСВ в группе 1 составила 24,2%, в группе 2 — 62,5% соответственно, статистически значимой разницы обнаружено не было (р=0.139) (рис. 7Б). Рисунок 7. Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ХК в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене ТР53. А — общая выживаемость. Б — бессобытийная выживаемость. Наличие мутаций в гене ТР53 согласно литературным данным ухудшает прогноз ХК (Liu A. et al., 2021). Также было выяснено, что у детей с мутациями в гене ТР53 (герминальными у этих детей был определен ретроспективно. В группе 2 пациентов без мутаций в гене ТР53 фотонную ЛТ первой линии получили 5 (62%) пациентов, не облучались 3 (38%) постановки диагноза получила фотонную ЛТ в объеме КСО до СОД 36 Гр с бустом на ложе и соматическими) несмотря на полное удаление опухоли как БСВ, так и ОВ низкие. Таблица 3 Данные пациентов с мутациями с гене ТР53 Пациенты Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3 Пациент 4 Пациент 5 Пациент 6 Пациент 7 Пациент 8 Пациент 9 Пациент 10 Пациент 11 Возраст на момент пос-ки диагноза 33 мес. 96 мес. 65 мес. 46 мес. 48 мес. 5 мес. 60 мес. 12 мес. 24 мес. 50 мес. 21 мес. Пол муж. жен. муж. муж. муж. муж. жен. муж. жен. жен. жен. Лок-я опухоли III желудочек прав. боков. желудочек лев. боков. желудочек лев. боков. желудочек лев. боков. желудочек прав. боков. желудочек лев. боков. желудочек прав. боков. желудочек лев. боков. желудочек лев. боков. желудочек прав. боков. желудочек Наличие метастазов на момент пос-ки диагноза да нет да нет нет нет нет нет нет нет да Тип мутации в гене TP53 Герм-ая de novo с.818G>A p. (Arg273His ) соматичес кая c.920- 4C>T
Герм-ая c.328C>T (p. Arg110Cys).
Герм-ая c.473G>A в p. (Arg158His) (rs58778214 4)
Сомат-ая c.994-1G>C (VAF5877822 72)
Герм-ая с.524G>A p. (Arg175His)
Герм-ая c.733G>A, p. (Gly245Ser) (rs28934575)
Герм-ая с.536A>C, p.His179Pr o (H179P) het
Герм-ая c.743G>A p.Arg248Gln (R248Q)
Герм-ая c.743G>A p. (Arg248Gln ) (rs11540652 )
Сомат-ая c.876+312C >G
(V AF~85%)
Сомат-ая c.258+1G>A (V AF~79%)
Семейный анамнез
Не отягощен
Не отягощен
Не отягощен
Прапрабабуш ка – РЖ (умерла в возрасте более 60 лет), прабабушка – РПЖ (умерла в 74 года), бабушка – РМЖ, в ремиссии 17 лет.
Отец- адренокортик альный рак надпочечнико в. Умер в 28 лет
Не отягощен
Вертикальн ый анамнез не отягощен. Двоюродна я сестра заболела саркомой мягких тканей в возрасте 2- х лет. Погибла
Не отягощен
Не отягощен
Носители герм.
нет
Мать и
Отец и
нет
Мать нет.
Отец
Не
Мать нет.
Нет
нет
нет

мутаций в гене ТР53 в семье
младшая сестра (обе здоровы)
бабушка по отцовской линии (оба здоровы)
Отец погиб, не обследован
(здоров)
обследова ны
Отец не обследован
данных
Вторые опухоли
нет
нет
ПА ММУ
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
Вторичные опухоли
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
Да. Глиобласто ма
нет
нет
Радикальность резекции
ПУ
ПУ
ПУ
ПУ
1) ЧУ 2) ПУ
ПУ
ЧУ
СУ
ПУ
1) ЧУ 2) ЧУ
СУ
ХТ
3 цикла ВД MTX+VC R/4 цикла CarbEV
6 альтернир. Циклов CarbEV/Cyc EV
4 цикла CarbEV
6 циклов CarbEV
4 цикла CarbEV
2 альтернир. Цикла CarbEV/Cyc EV (+Это грай, Цитозар и/т
4 цикла CarbEV
8 циклов CarbEV
6 циклов CarbEV
3 цикла CarbEV
2 цикла CarbEV
ЛТ
Протонное КСО в СОД 36 Гр с бустом на mts до 54 Гр
нет
нет
локальная ЛТ в СОД 54 Гр
КСО в СОД 36 Гр с бустом на ложе опухоли до 55 Гр
КСО в СОД 36 Гр с бустом на ложе опухоли до 55 Гр
нет
нет
нет
нет
Прогрессия заб- я
нет
да
да
нет
да
нет
да
да
да
да
нет
Время от момента постановки диагноза до рецидива
–
6 мес.
7 мес.
–
55 мес.
10 мес.
5 мес.
5 мес.
–
Противорецлече ние
–
1) РХ+2 цикла CarbEV 2) 1 цикл ВД MTX
1) 2 цикла ВД MTX+ МТХ и/в
2) таргетная терапия (сиролимус, талидомид,
–
1 цикл CarbEV
3 цикла ВД MTX+ МТХ и/в, таргетная терапия (сиролимус, сунитиниб, вориностат)
повторное удаление, КСО в СОД 24 Гр с бустом на ложе опухоли до
повт. Удаление, 2 цикла Carbo-VP- 16 96- часовая инфузия,
–

сунитиниб, вориностат)
55 Гр
КСО в СОД 36 Гр с бустом на ложе опухоли до 55 Гр, 5 циклов TMZ
исход
Жив без рецидива 72 мес. от пост. диагноза
Умерла от заболевания через 16 мес. от пост. диагноза
Умер от заболевания через 15 мес. от пост. диагноза
Жив без рецидива 66 мес. от пост. диагноза
Умер от заболевания через 57 мес. от пост. диагноза
Жив без рецидива 36 мес. от пост. диагноза
Умерла от заболеван ия через 43 мес. от пост. диагноза
Жив, находился на поддерживаю щей терапии в течение 9 мес. (прошло 24 мес.. от пост. диагноза
Умерла через 78 мес. от момента постановки диагноза ХК от вторичной глиобласто мы
Умерла от заболевани я через 22 мес. от пост. диагноза
Умерла через 3 мес. от пост. диагноза
Таблица 4
Данные пациентов без мутации с гене ТР53
Пациенты
Пациент 1
Пациент 2
Пациент 3
Пациент 4
Пациент 5
Пациент 6
Пациент 7
Пациент 8
Возраст на момент пост. диагноза
24 мес.
156 мес.
27 мес.
6 мес.
65 мес.
39 мес.
21 мес.
28 мес.
Пол
муж.
муж.
муж.
муж.
муж.
муж.
муж.
жен.
Лок-я опухоли
билатер. боков. Желуд.
прав. боков. желудочек
прав. боков. желудочек
лев. боков. желудочек
лев. боков. желудочек
прав. боков. желудочек
прав. боков. желудочек
лев. боков. желудочек
Наличие метастазов на момент пост. диагноза
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
да
Радикальность резекции
ПУ
ПУ
1) ЧУ 2) ЧУ
ПУ
ПУ
ПУ
ПУ
СУ
ХТ
6 циклов
6 циклов CarbEV
2 цикла
12 циклов
6 циклов
3 цикла
3 цикла ВД
1 цикл

CarbEV
CarbEV
2 цикла CycEV
CarbEV
CarbEV
CarbEV
3 цикла CycEV
MTX+5 циклов альтерн. CarbEV/ CycEV
CarbEV
1 цикл CycEV, 9 циклов TMZ-IR
ЛТ
нет
локальная ЛТ в СОД 54 Гр
локальная ЛТ в СОД 54 Гр
нет
локальная ЛТ в СОД 54 Гр
локальная ЛТ в СОД 54 Гр
нет
КСО в СОД 36 Гр с бустом на ложе опухоли до 55 Гр
рецидив
нет
нет
да
нет
нет
нет
да
да
Время от момента пост. диагноза до рецидива
–
–
8 мес.
–
–
–
16 мес.
21 мес.
Противорец. лечение
–
2 повт. Удаления, КСО в СОД 36 Гр, 18 циклов TMZ-IR
–
–
–
повт. удаление, протонное КСО в 36 Гр, с бустом на ложе опухоли до 54 Гр, 11 циклов TMZ
10 допол. цикла TMZ-IR
исход
Жив без рецидива 60 мес. от пост. диагноза
Жив без рецидива 60 мес. от пост. диагноза
Умер от заболевания через 28 мес. от пост. диагноза
Жив без рецидива 144 мес.от пост. диагноза
Жив без рецидива 53 мес. от пост. диагноза
Жив без рецидива 38 мес. от пост. диагноза
Жив 80 мес. от пост. диагноза
Жива 53 мес. от пост. диагноза

Пятилетняя ОВ у детей с мутациями в гене ТР53 с полным удалением опухоли была статистически значимо ниже, чем у детей без мутаций — 45% и 100% соответственно (p = 0.028) (рис. 8А). Пятилетняя БСВ у детей с мутациями в гене ТР53 с полным удалением составила 33,3%, у детей без мутации 83,3%, статистичеки значимой разницы обнаружено не было (p = 0.139) (рис. 8Б).
Рисунок 8. Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с полным удалением ХК в зависимости от наличия мутации в гене ТР53. А — общая выживаемость. Б – бессобытийная выживаемость.
Из таблицы 3 видно, что из четырех детей с нерадикальной резекцией ХК при наличии мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических) трое погибли из-за прогрессии опухоли. Время до события в группе с мутациями в гене ТР53 было в 2 раза меньше — 8 месяцев, чем в группе без мутации 1 год 7 месяцев.
При анализе выживаемости в зависимости от проведения программной или непрограммной ХТ выяснилось, что 5-летняя ОВ в группе 1 при проведении программной ХТ составила 100%, при проведении непрограммной ХТ 16,7% (рис. 9А), из-за небольшого числа наблюдений статистическая значимость не оценивалась. В группе 2 при проведении программной ХТ 5-летняя ОВ равна 100% при проведении непрограммной ХТ 75% (р=0.317) (рис. 9Б). Пятилетняя БСВ в группе 1 при проведении программной ХТ составила 33,3%, при проведении непрограммной ХТ 18,8%, (рис. 9В). В группе 2 при проведении программной ХТ 5-летняя БСВ оказалась статистически значимо выше и составила 100%, при проведении непрограммную ХТ 25% (р=0.04) (рис. 9Г).
31

Рисунок 9. Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ХК в зависимости от наличия мутации в гене ТР53 и проведения программной или непрограммной ХТ. А — общая выживаемость в группе 1. Б – общая выживаемость в группе 2. В – бессобытийная выживаемость в группе 1. Г – бессобытийная выживаемость в группе 2.
На основании полученных результатов нами предложена схема стратификации больных с ХК в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене ТР53 (рис. 10).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании результатов нашего ретроспективного анализа удалось уточнить благоприятного прогноза при ХП, АХП и у детей с ХК без мутаций в гене ТР53. Основным
неблагоприятным фактором, снижающим показатели выживаемости при ХК является наличие
анализ инициальных клинических характеристик и выживаемости в зависимости от статуса гена ТР53, выявленое положительное влияние на прогноз при ХК у детей, получивших программную ХТ позволили оптимизировать выбор объема терапии для улучшения ближайших и отдаленных результатов лечения. Полученные данные могут быть использованы в клинической практике для лечения ХК у детей.
исследования.
клинические харакеристики ОСС, показать, что п
олное удаление является фактором
мутаций (герминальных или соматических) в гене
ТР53.
Проведенный в работе сравнительный
Таким образом, в результате работы достигнута поставленная цель и решены задачи
Рисунок 10. Схема стратификации больных с ХК в зависимости от статуса гена ТР53.
ВЫВОДЫ
1. Распределение детей с ОСС по гистологическим вариантам оказалось следующим: ХП 21 месяц, для АХП — 8 месяцев, для ХК — 32 месяца. При ОСС III желудочка как БСВ, так и ОВ независимо от гистологического варианта составили 100%. У пациентов с ХП и ХК выживаемость в зависимости от локализации опухоли в правом или левом желудочке не отличалась. Пятилетняя ОВ для детей с ХП, АХП и ХК составили 99%±1%, 97%±3%, 66%±10%, соответственно (р<0,0001). Пятилетняя БСВ для детей с ХП, АХП и ХК 2. Полное удаление является фактором благоприятного прогноза как при ХП, так и при АХП. Пятилетняя БСВ у пациентов с полным удалением была статистически значимо выше по сравнению с таковой субтотальным удалением опухоли (100% и 33%±27% у ХП, 94%±4% и 25%±22% для АХП) (p<0,001). 3. Радикальное удаление опухоли и прохождение программной химиотерапии при ХК является фактором благоприятного прогноза. Пятилетняя БСВ была выше у 54,6%, АХП 24,3%, ХК 21,1%. Медиана возраста для ХП составила составили 96%±2%, 81%±7%, 44%±10% соответственно (р<0,0001). 33 пациентов с полным удалением по сравнению с субтотальным или частичным удалением опухоли (63%±13%, 12%±11% и 0% соответственно). Пятилетняя БСВ у всех пациентов с ХК, получивших программную и непрограммную ХТ составила 79% ±11% и 0% соответственно (р=0,0006), 5-летняя ОВ у пациентов, получивших программную и непрограммную ХТ составила 93%±7% и 36%±14% (р=0,0054). 4. У детей с мутациями в гене TP53 (герминальными или соматическими) 5-летняя ОВ составила 38,2%, у детей без мутаций в гене TP53 — 87,5%. Пятилетняя БСВ у пациентов с мутациями в гене TP53 составила 24,2%, у детей без мутаций — 62,5%. 5. Стандартизованный алгоритм включает определение герминального и соматического статуса гена TP53 при ХК опухоли важно, так выполнение полного удаления ХК достоверно улучшает прогноз. Программная ХТ (6-12 циклов режима CarbEV) при ХК является наиболее оптимальным режимом ХТ и позволяет значительно увеличить общую и бессобытийную выживаемость больных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Полное удаление является фактором благоприятного прогноза как при ХП, так и при АХП. В случаях субтотального или частичного удаления ХП показано динамическое наблюдение и повторная операция с целью радикальной резекции опухоли при продолженном росте, если этого позволяет локализация новообразования. В случаях субтотальной или частичной резекций АХП показана повторная операция, если возможно радикальное удаление опухоли. Химиотерапия и/или лучевая терапия должна рассматриваться только при неоперабельных, рецидивирующих и диссеминированных опухолях. 2. Всем пациентам с диагнозом ХК (WHO grade III) на первом этапе показано При герминального материала пробанда (периферическая кровь, буккальный эпителий) для поиска мутации, обнаруженной в опухолевом материале. При обнаружении мутаций в гене ТР53 в герминальном материале выставляется диагноз синдром Ли- Фраумени. В случае выявления мутаций в гене TP53 в ДНК, выделенной из периферической крови пациента, показано исследование биоматериала родителей для , выполнение максимально возможной радикальной резекции проведение анализа опухолевого материала на наличие мутаций в гене ТР53. обнаружении мутаций в гене ТР53 в опухолевом материале показано исследование 34 уточнения происхождения генетического варианта (был ли он унаследован или возник de novo). В случае выявления мутации у одного из родителей показано обследование сиблингов. 3. 4. Все больные с ОСС должны регистрироваться в единой базе данных, чтобы на основании результатов анализа лечения в дальнейшем продолжалась оптимизация терапии для улучшения ближайших и отдаленных результатов лечения.