Особенности проявления микобактериоза у больных с хроническими заболеваниями легких

Для решения поставленных задач было обследовано 127 пациентов с НТМ легких, находившихся на обследовании и лечении в ФГБНУ «ЦНИИТ». С нетуберкулезным микобактериозом, вызванным медленнорастущими видами НТМБ обследовано 116 человек (91,3%). Из них только у 11 пациентов (8,6%) НТМ представлял собой самостоятельное заболевание, сопутствующая патология как со стороны органов дыхания,
так и других органов и систем, нами не была обнаружена. У 11 пациентов (8,6%) НТМ был вызван быстрорастущими видами НТМБ.
В данное исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 79 лет. В основную группу вошли пациенты с установленным диагнозом НТМ с определением штамма возбудителя, в группу контроля – пациенты с соответствующими хроническими заболеваниями органов дыхания (выявленными у пациентов с НТМ) с идентичной степенью тяжести и частотой обострения. Диагноз микобактериоза устанавливали на основании двухкратного выявления НТМБ культуральными методами исследования в материале мокроты и однократного – в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), биоптате/операционном материале легочной ткани. Критериями исключения из исследования явились: возраст старше 80 лет, выявление диагностически значимого титра неспецифической микробной флоры в материале мокроты или жидкости БАЛ (≥104КОЕ/тамп), пациенты с тяжелыми декомпенсированными и нестабильными соматическими заболеваниями.
У подавляющего большинства пациентов, включенных в исследование (116 человек – 91,3% случаев) при обследовании была выявлена патология органов дыхания. Чаще всего в нашем исследовании нетуберкулезный микобактериоз сочетался с такими хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания как: хронический бронхит – 38 человек (29,9% случаев), брохоэктатическая болезнь – 27 человек (21,2% случаев), хроническая обструктивная болезнь легких – 22 человек (17,3% случаев). Также микобактериоз мы наблюдали у 19 человек (14,9% случаев) с ограниченными формами туберкулеза (очаговый туберкулез и туберкулема). В единичных случаях НТМ в нашем исследовании сочетался с бронхиальной астмой (4,7%), саркоидозом органов дыхания (3,1%), гиперсенситивным пневмонитом (1,5%), а также у пациентов после химиотерапии по поводу рака (1,5%). У основного количества пациентов были выявлены медленнорастущие НТМБ, подавляющее большинство из них составили: M. avium – 49,6%, M. intracellulare -16,5%, в меньшей степени были идентифицированы M. kansasii – 13,3% случаев, M. xenopi – 6,2%, M. lentiflavum – 2,3%, M. gordonae – 1,5%, по 0,7% составили M. interjectum, M. szulgai, M. scrofulaceum, M. malmoense. Быстрорастущие НТМБ были идентифицированы в 7,5% случаев: M. abscessus – 6,2%, M. fortuitum – 1,3%.
Учитывая разницу в количестве пациентов с быстро- и медленнорастущими видами НТМБ нами было принято решение разделить всех респондентов на 2 кагорты. Первую кагорту составили больные микобактериозом, чье заболевание было вызвано медленнорастущими НТМБ (96 человек) в сочетании с различными хроническими заболеваниями легких: НТМ с ХБ – 35 человек, НТМ с ХОБЛ – 20 человек, НТМ с БЭБ – 25 человек, НТМ с ТБ – 16 человек ограниченные формы туберкулеза. Группу контроля (97 человек) составили пациенты с соответствующими хроническими
заболеваниями легких без нетуберкулезного микобактериоза: с ХБ – 32 человека, с ХОБЛ – 24 человека, с БЭБ – 23 человека и с ТБ – 18 человек. 2 кагорту составили больные (11 человек) микобактериозом, вызванным быстрорастущими видами НТМБ.
Физикальное и лабораторное обследование. Физикальное обследование пациентов включало в себя тщательный осмотр и сбор анамнеза. Общая клиническая картина выражалась кумулятивным индексом (КИ), отражающим интегральную цифровую индексацию выраженности клинических симптомов. Оценивая клиническую картину заболевания у пациентов, мы сочли целесообразным выделить два синдрома – респираторный и интоксикационный, оцененных в баллах. Респираторный сидром включал в себя кашель, одышку и аускультативную картину в легких. Интоксикационный синдром включал в себя 3 показателя – слабость, утомляемость и повышение температуры тела. Всем пациентам проводился клинический анализ крови с определением следующих показателей: содержание гемоглобина, лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Также проводили биохимический анализ крови с исследованием уровня С-реактивного белка (СРБ).
Функциональные методы обследования. Всем пациентам проводили спирографию. В качестве показателей вентиляционной функции легких использовали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ИТ) – т.е. отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к жизненной емкости легких (ОФВ1/ЖЕЛ%), максимальные скорости форсированного выдоха при выдохе 25, 50 и 75% ЖЕЛ (МОС 25, МОС50 и МОС75). Границей нормальных значений ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 считали 80% должной величины; ОФВ1ЖЕЛ % – выше 70%; МОС 25-75 – 60% должной величины.
Микробиологические методы исследования. Диагноз НТМ подтверждали микробиологически и молекулярно-генетически с определением вида возбудителя. При наличии свободно отделяемой мокроты всем пациентам было проведено трехкратное культуральное исследование для выявления НТМБ. При необходимости (в случае отсутствия мокроты и высокой вероятности НТМ) использовался дополнительный диагностический материал – жидкость БАЛ, биоптат/операционный материал.
Рентгенологические методы обследования. Всем пациентам выполняли компьютерную томографию органов грудной клетки (КТ ОГК) в условиях высокого разрешения. Исследование проводили на мультисрезовом компьютерном томографе «Somatom Emotion-16» фирмы Siemens с использованием стандартного алгоритма. Полученные изображения анализировали в различных электронных «окнах» – стандартном легочном и медиастинальном «окне».
Бронхологические и хирургические методы обследования. Фибробронхоскопия была выполнена в 64,5% случаев (62 человека) у пациентов основой группы и в 38,1% случаев (37 человек) – контрольной группы, включавшее осмотр слизистой оболочки бронхиального дерева, проведение БАЛ с последующим цитологическим, гистологическим и микробиологическим исследованием материала. Части пациентам основной группы (13,7%) выполнялась трансбронхиальная биопсия легкого (ТББЛ). Видеоассистированная торакоскопическая резекция (ВАТС) легкого выполнялась пациентам с туберкулемами.
Морфологическое исследование ТББЛ и операционного материала. Морфологические особенности НТМ изучались по данным операционного материала у пациентов с туберкулемой легкого – в исследовании был включен весь гистологический материал. Полученные материалы ТББЛ и ВАТС-биопсий фиксировали в 10% растворе забуференного формалином (рН 7,2-7,4), обезвоживали в спиртах восходящей окраски и заключали в парафин. Полученные на микротоме срезы толщиной 3-4 микрона окрашивали гематоксилином и эозином (обзорная окраска). Помимо обзорной окраски, проводилось окрашивание по Цилю-Нильсену для выявления кислотоустойчивых микобактерий в препаратах с обязательным использованием положительного контроля, а также окрашивание по Ван-Гизону для выявления эластических волокон и соединительной ткани. Предметные стекла просматривали в световом микроскопе Leica DM4000B.
Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Microsoft Excel и Statistica 10. Описательная статистика использовалась для оценки ранговой вариации путем вычисления среднего арифметического (M), стандартного отклонения, ошибки среднего арифметического (m) и медианы нормального распределения. Значимость различий анализировалась путем проверки нулевой гипотезы, которая при отсутствии различий была отвергнута при р <0,05. Для оценки корреляций использовался непараметрический критерий Спирмена, который позволял оценивать корреляции независимо от нормальности распределения полученных данных. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучив все 4 группы пациентов 1 кагорты, мы выявили общие клинико-функциональные проявления характерные для НТМ, вызванного медленнорастущими видами НТМБ. При сравнении подгрупп с НТМ и без НТМ получены следующие результаты. В 75% случаев НТМ вызванный медленнорастущими видами НТМБ возникал среди лиц женского пола, средний возраст составил 57,3±1,3 лет. Длительность основного заболевания была больше у пациентов всех групп при сочетании хронических неспецифических заболеваний легких с НТМ. Средняя длительность ХБ с НТМ составила 93,3±18мес. против ХБ без НТМ 80,8±14,3мес.; ХОБЛ с НТМ - 163,3±29,4 мес., ХОБЛ без НТМ - 46±9,5мес.; БЭБ с НТМ - 162,6±24,1 мес., БЭБ без НТМ - 42,7±8,5мес. В группе пациентов с ТБ получена иная картина – длительность ТБ в обеих подгруппах идентична и составила: ТБ с НТМ - 7,8±2,1 мес., ТБ без НТМ - 8,6±2,1мес. Таким образом, при анализе полученных данных выявлено, что микобактериоз сопровождал длительно текущие хронические неспецифические заболевания легких, но не зависел от сроков течения туберкулезного процесса. Изучая клиническую симптоматику при расчете КИ (респираторный и интоксикационный синдром) мы не обнаружили, что присоединение микобактериальной инфекции усиливает интоксикацию, на что указывают некоторые авторы. Анализируя респираторную симптоматику, мы обратили внимание на то, что из всех симптомов одышка была единственным общим клиническим проявлением НТМ во всех группах. В группе с ХБ жалобы на одышку предъявляли в два раза чаще пациенты с НТМ. С ХОБЛ одышка 3 степени интенсивности встречалась в 3 раза чаще в подгруппе с НТМ. В группе с БЭБ отмечено, что одышка 2 степени интенсивности встречалась чаще у пациентов с НТМ. В группе с ТБ в сочетании с НТМ одышка была более высокой степени интенсивности в отличии от контрольной группы. Частота встречаемости одышки в группах представлена в таблице 1. Таблица 1 - Частота встречаемости одышки у пациентов с хроническими заболевания легких с НТМ без НТМ n%n% Группы ХБ ХОБЛ 1 ст. ин. 2 ст. ин. 3 ст. ин. БЭБ ТБ 2 ст. ин. Примечание: «*» - p <0,05 - различия статистически достоверны в сравнении с подгруппой больных без НТМ. При изучении показателей клинического анализа крови и СРБ не было получено ни одного достоверно различия в изучаемых группах. Показатели состояния периферической крови и СРБ не являлись определяющими при присоединении НТМ. Во всех группах при присоединении НТМ были выявлены функциональные отклонения по данным спирометрии. При оценке средних значений основных спирографических показателей у пациентов при присоединении НТМ при сравнении с контрольной группой получены следующие результаты: ОФВ1 достоверно снижен в группе с ХБ, ХОБЛ и ТБ. При расчете средних значений 11 6 3 55% 30% 15% 16 7 1 1 ст. ин. 2 ст. ин. 5/35 20/20 13/25 8 7/16 4 14,2% 100% 52% 61% 38% 43,7%* 57,1% 2/32 6,2% 24/24 100% 66,6% 29,1% 4,1 13/23 56% 11 84,6% 2 15,3% 2/18 11% 2 100% 1 ст. ин. 3 42,8% - - скоростных показателей было обнаружено, что во всех группах с микобактериозом они были снижены, что свидетельствовало о нарушениях бронхиальной проходимости. Показатели МОС 75- 50 достоверно были снижены в группах с ХБ, ХОБЛ и ТБ, а МОС 25 - в группах с ХБ и ТБ. У пациентов с БЭБ достоверно значимых изменений выявлено не было, однако отмечено, что показатели МОС 75-50 более низкие в подгруппе с НТМ. Средние показатели вентиляционной способности легких представлены в таблице 2. Таблица 2 - Средние показатели вентиляционной способности легких у пациентов с хроническими заболевания легких в сочетании с НТМ и без НТМ Группы ХБ ХОБЛ БЭБ Подгруппы с НТМ без НТМ с НТМ без НТМ с НТМ без НТМ Таким образом, у больных с длительно текущими хроническими заболеваниями органов дыхания существенно увеличивался риск присоединения микобактериальной инфекции, что приводило к развитию или усилению одышки у пациентов не зависимо от характера предшествующего воспалительного процесса (специфического или неспецифического) и подтверждалось нарушениями функциональных показателей ОФВ1, МОС75-25. КТ-картина НТМ вызванного медленнорастущими видами НТМБ у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания в 78,1% случаев была представлена полиморфными очаговыми изменениями с периброхиальным, перибронхиолярным, цетрилобулярным и субплевральным типом распределения. В 75% случаев наблюдались изменения бронхов, визуализировались бронхоэктазы и бронхиолоэктазы, преимущественно тракционной, цилиндрической и кистозной формы. Симптом «дерево в почках» в основном регистрировался при M. xenopi и M. kansasii. В 55,2% случаев визуализировались инфильтративные изменения, которые локализовались перибронхиально и периваскулярно, определялась инфильтрация по типу «матового стекла» более характерная для M. avium и M. intracellulare. Фиброзная трансформация визуализировалась в 54,1% случаев и чаще наблюдалась при M. avium и M. intracellulare. Полостные изменения (30,2% случаев) определялись субплеврально и были бронхогенного генеза, в основном регистрировались при M. avium и M. kansasii. ФЖЕЛ % д.в. 102,8±2,9 102,6±2,7 77,9±4,1 85,7±4,3 91,2±3,4 86,7±4 ОФВ1 % д.в. 86,9±2,7* 96,1±2,8 50,6±3,8* 59,2±4,4 76,5±3,7 75,5±3,6 86,4±5,3* ИТ % 86,3±1,9 90,6±2,4 62,3±3,5 68,7±2,8 84,3±2,4 87±2,8 МОС 75 % д.в. 58,3±3,9* 78±3,8 28,4±2,8* 40,8±3,2 39,4±2,7 47±4,7 59±5,3* МОС 50 % д.в. 55±2,6* 77,6±4,5 23,4±3* 33,1±3,4 40,7±3,5 44,8±4,2 55,4±5,6* МОС 25 % д.в. 67,6±3,9* 77,2±4,2 30,2±4,2 31,2±4,2 53,2±4 53,3±4,6 70,5±5,5* 96,6±5,6 с НТМ без НТМ 102±5,5 107,7±3,8 84,9±2,1 91,2±2 ТБ Примечание: «*» - p <0,05 - различия статистически достоверны в сравнении с подгруппой больных без НТМ. 102,3±2,8 87,3±5,3 89,1±4,6 ТББЛ была проведена в 13,7% случаев (13 человек) у пациентов с сочетанием хронических неспецифических заболеваний легких с НТМ и оказалось недостаточно информативной для верификации признаков обоих заболеваний, так как выявляла только отдельные признаки воспалительного процесса. Низкая информативность ТББЛ при коморбидной патологии была связана с недостаточным количеством материала для гистологического исследования и не позволяла изучить все признаки проявления НТМ. В связи с этим для исследования был использован весь операционной материал больных с туберкулемой (29 пациентов с туберкулемой в сочетании с НТМ и 27 - с туберкулемой без НТМ), позволяющий определить всю совокупность морфологических признаков развития НТМБ. Выбор этой формы туберкулеза был связан с тем что: гистологические особенности туберкулемы с разной степенью активности воспалительного процесса в настоящее время хорошо изучены; при туберкулеме с умеренной и, особенно, низкой активностью воспалительного процесса в перифокальной и более отдаленной зонах преобладает воздушная легочная паренхима, что создает необходимый фон для гистологического анализа для возможных проявлений сопутствующей патологии, в частности НТМ. При НТМ, вызванном M. avium, в легочной ткани в перифокальной зоне формировались обширные лимфоидные инфильтраты, вытесняющие воздух. В составе инфильтратов можно было видеть гистиоцитарно-макрофагальные гранулемы без некроза (рис.1б). Они сливались в более крупные конгломераты, которые при КТ-исследовании имели вид разновеликих, полигональных очажков центрилобулярной, реже перибронхиолярной и/или периваскулярной локализации, если они окружают туберкулему, то она имела вид крупного очага с изрезанными, неровными контурами (рис.1а). При окраске по Цилю-Нильсену в гистиоцитарено-макрофагальных гранулемах определялось значительное число внутриклеточно расположенных, плотноупакованных КУМ (рис.1в), что составляло характерную особенность M. avium и M. intracellulare. Количество гранулем, содержащих КУМ значительно варьировало как в пределах одного и того же наблюдения, так и у разных больных. Чаще всего в легочной паренхиме выявлялись продуктивные гранулемы и их скопления в стадии диффузного фиброзирования, в том числе вокруг кровеносных сосудов (рис.1г). а а б ГМ ГМ КУМ вг Рисунок 1 - Нетуберкулезный микобактериоз легких, вызванный M. avium: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – ТЛ в виде крупного очага с неровными, изрезанными контурами; б – гистологическое исследование – гистиоцитарно-макрофагальные гранулемы (ГМ) без некроза содержат фибробласты и многоядерные макрофаги (обозначено стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином, Х140; в - внутриклеточные плотно упакованные КУМ в составе гранулемы. Окраска по Цилю-Нильсену, Х1000; г – признаки фиброзирования гистиоцитарно- макрофагальной гранулемы (ГМ) в периваскулярной зоне кровеносного сосуда (КС) с гранулематозным васкулитом. Окраска гематоксилином и эозином, Х220. На гистологических препаратах было видно, что этот процесс затрагивал гистиоцитарно- макрофагальные гранулемы и переходил на окружающую легочную паренхиму, в результате чего площадь фиброзного поля постепенно расширялась (рис.2а). Локальные нарушения микроциркуляции в зонах фиброза способствовали появлению здесь очагов фибриноидного (асептического) некроза (рис.2б). Характерно, что такой некроз мы наблюдали только у больных, зараженных M. avium complex. КС ГМ ГМ ЛИ ГМ ФН аб Рисунок 2 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. intracellulare: а – гистологическое исследование – увядающие гистиоцитарно-макрофагальные гранулемы (ГМ) и фрагменты лимфоидных инфильтратов (ЛИ) в составе фиброзной ткани. Окраска гематоксилином и эозином, Х180; б – гистологическое исследование – очаг фибриноидного некроза (ФН). Окраска гематоксилином и эозином, Х180. При НТМ, вызванном другими штаммами медленнорастущих НТМБ, в частности, M. xenopi и M. kansasii значительные фиброзные изменения определялись в перибронхиальных и, особенно, в аб перибронхолярных зонах. Вокруг мелких бесхрящевых бронхов и терминальных бронхиол всех генераций формировались «муфты» из плотноупакованных скоплений (инфильтратов), которые при КТ-исследовании визуализировались в виде утолщения стенок мелких воздухоносных путей. Они особенно хорошо были заметны в субплевральной зоне, где можно проследить их взаимосвязь с очаговыми, в том числе посттуберкулезными изменениями легочной паренхимы (рис.3а). В составе плотных перибронхиолярных инфильтратов определялись уже описанные продуктивные гистиоцитарно-макрофагальные гранулемы (рис.3б), хотя частота их выявления была заметно ниже, чем в случае с M. avium. В отличие от последних, при M. xenopi и M. kansasii окраска гистологических срезов по Цилю-Нильсену выявляла внеклеточно расположенные КУМ, формирующие более рыхлые, менее регулярные скопления (рис.3в). Плотные лимфоидные скопления вокруг терминальных бронхиол очевидно сдавливали их стенки, вызывая заметное сужение просвета (рис.3г). ЛИ ЛИ ГМ в КУМ ЛС г Рисунок 3 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. kansasii: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – утолщение стенок терминальных бронхиол, мелкие очаговые образования; б – гистологическое исследование – гистиоцитарно-макрофагальная гранулема (ГМ) в составе лимфоидного инфильтрата. Окраска гематоксилином и эозином, Х280; в – гистологическое исследование – рыхлые внеклеточноые скопления КУМ в перибронхиолярной легочной паренхиме. Окраска по Цилю-Нильсену, Х1000; г – гистологическое исследование – сужение просвета терминальной бронхиолы, окруженной лимфоидными скоплениями (ЛС) и фиброзной тканью (ФТ). Окраска гематоксилином и эозином, Х120. ФТ Фиброз окружающей легочной паренхимы способствовал развитию дистрофических изменений слизистого слоя, слущиванию эпителиальной выстилки в заполненное клеточным детритом и слизью пространство (рис.4а). Выполнение терминальных бронхиол визуализировалось и при КТ-исследовании (рис.4б). В их щелевидные просветы могли врастать компоненты окружающей соединительной ткани (рис.4в), что вместе с фиброзом дистрофически измененных стенок приводило к формированию небольших очагов склероза, особенно заметных в субплевральной зоне (рис.4г). Для больных с сочетанной патологией определенное диагностическое значение имело выявление полигональных очагов фиброза в субплевральной зоне (рис.5а,б). аб СТ вг Рисунок 4 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. xenopi: а – гистологическое исследование – слущивание эпителиальной выстилки (обозначено стрелкой) в просвет терминальной бронхиолы. Окраска гематоксилином и эозином, Х260; б - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – выполненные терминальные бронхиолы в субплевральной зоне; в – гистологическое исследование – врастание соединительной ткани (СТ) в щелевидный просвет терминальной бронхиолы. Окраска гематоксилином и эозином, Х180; г - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – очаговые изменения, утолщение стенок терминальных бронхиол. а б Рисунок 5 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. kansasii: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – полигональные очаги фиброза под плеврой; б – гистологическое исследование – распространенный фиброз легочной ткани с включением деструктивно измененных терминальных бронхиол, содержащих клеточный детрит (КД). Окраска гематоксилином и эозином, Х140. В обеих группах наблюдения фиброзные изменения легких сопровождались буллезной эмфиземой, формированием обширных, сливающихся между собой полостей неправильной формы, ограниченных истонченными межальвеолярными перегородками. Более характерный для различных штаммов медленнорастущих НТМБ тип полостей со светооптически прозрачным содержимым формируется при расширении терминальных воздухоносных путей, что можно было видеть при КТ ОГК в зоне увядающих лимфоидных инфильтратов с признаками диффузного фиброзирования (рис.6а). Оно могло быть неполным, с сохранением эпителиальной выстилки или ее частичным слущиванием в полость (рис.6б), как это видно на гистологических срезах. ПО аб Рисунок 6 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. kansasii: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – полостное образование рядом с полигональными очагами и зоной «матового стекла»; б - гистологическое исследование – полостное образование со светооптически прозрачным содержимым, нарушением целостности эпителиальной выстилки. Окраска гематоксилином и эозином, Х120. Кроме того, при КТ-исследовании в легких больных основной группы хорошо визуализировались расширения бесхрящевых бронхов, формирующих кистозные полости, выстланные реснитчатым КД а б эпителием (рис.7а,б). При гистологическом исследовании были обнаружено, что они имели выстилку респираторного эпителия. Рисунок 7 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. xenopi: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – полостное образование с утолщенной стенкой в субплевральной зоне; б – гистологическое исследование – фрагмент кистозной полости (КП), выстланной многорядным реснитчатым эпителием (обозначено стрелками). Окраска гематоксилином и эозином, Х120. Вторую кагорту составили больные микобактериозом, вызванным быстрорастущими видами НТМБ, где было обследовано 11 пациентов. При микробиологическом исследовании были идентифицированы M. abscessus (72,7% случаев среди быстрорастущих НТМБ) и M. fortuitum (27,2% случаев). У всех пациентов с быстрорастущими видами НТМБ имелись различные хронические заболевания легких. Большую часть пациентов, как и при медленнорастущих видах НТМБ составили женщины - 63,6% случаев. Средний возраст 47,9±4 лет, средняя длительность НТМ составила 13,2±3,4 мес. В данной группе нетуберкулезный микобактериоз проявлялся выраженными симптомами интоксикации в виде повышения температуры тела (45,4% случаев) максимально до 39oС и наличия слабости (45,4% случаев), что согласовалось с повышением уровня лабораторных маркеров воспаления: у 54,5% пациентов отмечалась ускоренная СОЭ с максимальным значением до 127мм/ч., в 45,4% случаев отмечено повышение концентрации СРБ в крови до 62мг/л. Респираторная симптоматика характеризовалась усилением кашлевого синдрома у всех пациентов (в 100% случаев) и в меньшей степени (27,2% случаев) усилением одышки. В результате изучения спирометрических данных было выявлено нарушение бронхиальной проходимости по показателям МОС 75 и МОС 50. Таблица 3 - Частота снижения и выраженность изменений показателей вентиляционной способности легких у пациентов с НТМ, вызванным быстрорастущими НТМБ КП Функциональные показатели Среднее значение Частота снижения ФЖЕЛ % д.в. 96±5,1 1 (9%) ОФВ1 % д.в. 85,8±6,5 4 (36,3%) ИТ % 81,6±3,1 2 (18,1%) МОС 75 % д.в. 48,3±7,9 7 (63,6%) МОС 50 % д.в. 55,2±8,5 7 (63,6%) МОС 25 % д.в. 66,4±7 5 (45,4%) При НТМ, вызванным M. fortuitum было характерно поражение бронхов и терминальных бронхиол с выраженным утолщением их стенок. Это подтверждено данными морфологического исследования, которые выявили обильную инфильтрацию слизистого и подслизистого слоев терминальных бронхиол клеточными элементами воспаления. При этом респираторный эпителий подвергался деструктивным изменениям, наблюдалось слущивание его клеток в воздухоносный просвет, воспалительные клеточные инфильтраты распространялись на все слои стенки, формировались очаговые клеточные скопления с признаками некроза и/или без. В отдельных бронхиолах некротические изменения распространялись на всю стенку терминальной бронхиолы (рис. 8а), в результате чего формировали несколько мелких рядом расположенных очаговых теней (рис. 8б) или в виде единого крупного фокуса с неровными, бугристыми контурами, неравномерной плотности (рис. 8в). При морфологическом исследовании они были верифицированы как просветы неравномерно расширенных терминальных бронхиол, расположенных в составе фиброзно измененной легочной ткани. Стенки терминальных бронхиол отличались деструкцией эпителиального и слизистого слоев, неравномерно инфильтрированных клеточными элементами воспаления, что было характерно для M. fortuitum (рис. 8г). аб а в г Рисунок 8 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. fortuitum: а – гистологическое исследование – распространенные некротические изменения всех слоев стенки терминальной бронхиолы. Окраска гематоксилином и эозином, Х140; б – КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – мелкие очаговые тени в субплевральной зоне; в - КТ ОГК- легочное окно, МПР, аксиальная проекция – крупный фокус с бугристыми контурами неравномерной КИ КИ ТБ ТБ аб ГТ вОН г плотности; г – гистологическое исследование – терминальные бронхиолы (ТБ) с деструкцией эпителиального и слизистого слоев и неравномерной перибронхиолярной клеточной инфильтрацией (КИ). Характерной особенностью изменений в легких вызванных M. abscessus являлось поражение перибронхиолярной легочной ткани по типу инфильтративных изменений (рис. 9а). Формирование очаговых изменений у больных с M. abscessus подтверждали данные морфологического исследования. На гистологических срезах, резецированных легких этих больных показано, что воспалительный процесс из стенки бронха мог распространяться на окружающую легочную паренхиму. Это могли быть небольшие очаговые скопления клеточных элементов воспаления с некрозом и без (рис. 9б). У одного больного был обнаружен крупный очаг неказеозного некроза, окруженный широким слоем грануляционной ткани с признаками фиброзирования (рис. 9в). При КТ ОГК определялось фокусное образование с бугристыми контурами с полостью распада в центре (рис.9г). НК Рисунок 9 - Нетуберкулезный микобактериоз, вызванный M. abscessus: а - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – инфильтративные изменения перибронхиолярной легочной ткани, мелкие очаговые тени; б – гистологическое исследование – очаговые скопления клеточных элементов воспаления с некрозом. Окраска гематоксилином и эозином, Х180; в – гистологическое исследование – очаг некроза (ОН), окруженный грануляционной тканью (ГТ) с признаками фиброзирования. Окраска гематоксилином и эозином, Х120; г - КТ ОГК - легочное окно, МПР, аксиальная проекция – фокусное образование с бугристыми контурами и распадом в центре. ВЫВОДЫ: 1. В 91% случаев у пациентов с нетуберкулезным микобактериозом определяются различные хронические заболевания органов дыхания. Чаще всего эта патология наблюдается при хроническом бронхите (29,9%) и бронхоэктатической болезни (21,2%), в меньшей степени при хронической обструктивной болезни легких (17,3%) и при туберкулемах легкого (14,9%). В 2-5% случаев микобактериоз может сочетаться с бронхиальной астмой, саркоидозом органов дыхания, гиперсенситивным пневмонитом, а также у пациентов после химиотерапии по поводу рака. 2. При хронических заболеваниях органов дыхания таких как ХБ, ХОБЛ, БЭБ и ТБ нетуберкулезный микобактериоз, вызванный медленнорастущими видами возбудителя не приводит к изменению показателя кумулятивного индекса, отражающего состояние интоксикационного синдрома, но вызывает развитие и/или усиление одышки. Изменение респираторной симптоматики происходит только за счет развития и/или прогрессирования одышки. 3. Определено, что нетуберкулезный микобактериоз легких, вызванный быстрорастущими видами НТМБ, у пациентов с рассмотренными хроническими заболеваниями органов дыхания проявляется выраженными симптомами интоксикации в виде повышения температуры тела до 39oС (45,4% случаев), проявлением слабости (45,4% случаев), что согласуется с повышением уровня СОЭ до 127мм/ч (54,5%). Респираторная симптоматика характеризуется усилением кашлевого синдрома различной степени выраженности, в меньшей степени (27,2% случаев) усилением одышки. 4. При нетуберкулезном микобактериозе, независимо от видовой принадлежности возбудителя, у больных с различными хроническими заболеваниями органов дыхания возникает нарушение бронхиальной проходимости. При микобактериозе вызванном медленнорастущими видами НТМБ определяется снижение спирометрических показателей ОФВ1, МОС 75-25, тогда как при микобактериозе вызванном быстрорастущими видами НТМБ только МОС 75 (48,3±7,9% д.в.) и МОС 50 (55,2±8,5% д.в.), что характеризует состояние мелких бронхов и терминальных воздухоносных путей. 5. Для различных штаммов медленнорастущих НТМБ характерно формирование обширных лимфоидных инфильтратов, содержащих гистиоцитарно-макрофагальные гранулемы без некроза, формирующих конгломераты с признаками диффузного фиброзирования. Преимущественными зонами поражения для внутриклеточных M. avium и M. intracellulare являются перифокальная и периваскулярная паренхима, тогда как для внеклеточных M. xenopi и M. kansasii – перибронхиолярная. Внутриклеточные формы медленнорастущих НТМБ вызывают более распространенные фиброзные изменения, чем внеклеточные, что согласуется с данными КТ ОГК. 6. Быстрорастущие виды НТМБ (M. abscessus и M. fortuitum) вызывают деструктивные изменения терминальных бронхиол разной степени выраженности: от неспецифического воспаления слизистой выстилки до полного некроза всех слоев стенки с последующим их фиброзированием в большинстве случаев. Воспалительный процесс может затрагивать перибронхиолярную легочную ткань в виде очагов неказеозного некроза, окруженный грануляционной тканью с признаками фиброза разной степени выраженности. 7. При нетуберкулезном микобактериозе вызванном медленнорастущими штаммами возбудителя, фиброз легких развивается без формирования зон некроза, что рентгенологически проявляется центрилобулярными и субплевральными очаговыми тенями без распада. При быстрорастущих штаммах НТМБ фиброзные изменения в легких являются исходом деструктивного воспаления терминальных воздухоносных путей, перибронхиальной легочной ткани, которые рентгенологически проявляются очагово-инфильтративными изменениями с признаками распада разной степени выраженности. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Во фтизио-пульмонологической практике при нетуберкулезном микобактериозе легких подтвержденном микробиологическими методами необходимо провести обследование больного на наличие хронического фонового заболевания. 2. При микобактериозе, вызванном медленнорастущими видами НТМБ, диагностическое значение в клинической практике имеет наличие у пациента прогрессирующей одышки при отсутствии симптомов интоксикации. 3. При микобактериозе, вызванном быстрорастущими видами НТМБ клиническое значение имеет наличие кашля, интоксикационного синдрома и повышение лабораторных маркеров воспаления: СОЭ и СРБ. 4.Морфологическая картинка нетуберкулезного микобактериоза независимо от вида возбудителя отличается от туберкулезного воспаления отсутствием в легочной ткани эпителиоидно-клеточных гранулем с некрозом и очагов казеоза различной степени выраженности.