Псориатическая ониходистрофия: эпидемиология, клинико-лабораторная диагностика, лечение

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа проводилась в клинике кожных и венерических болезней Военно-
медицинской академии, включала ретроспективный анализ историй болезни за
2013–2017 гг. и проспективное клиническое исследование за 2018–2020 гг.
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок. 1 – Дизайн исследования
Ретроспективный анализ проводился в формате «случай-контроль»,
подсчитывалось число историй болезни по профилю «Псориаз», изучалась
встречаемость ПСО среди больных псориазом в общем и среди пациентов с
псориатическим артритом и без него.
Проспективное клиническое исследование включало 179 пациентов с
псориазом. На первом этапе производился набор пациентов с псориазом, сбор
анамнеза. Оценивались биохимические показатели крови (СРБ, РФ, СОЭ,
25(ОН)D3), исключалось микотическое поражение ногтей. Определялись
изменения в лабораторных показателях, характерные для пациентов с ПСО.
Определялась тяжесть поражения кожи (индекс PASI) и ногтей (индексы NAPSI,
mNAPSI, PNSS, N-NAIL).
Клинические проявления ПСО оценивались по 12 признакам: симптомы
поражения ногтевого ложа (масляные пятна, продольные геморрагии,
подногтевой гиперкератоз, онихолизис), проявления в области ногтевого
матрикса: крошение ногтя, точечные вдавления, онихомадезис, красные пятна в
лунке, продольные гребни, линии Бо, лейконихии, онихорексис.
Анализ встречаемости симптомов производился качественно и
количественно. При количественном анализе учитывалась площадь поражения
ногтевой пластинки в процентах от общей площади ногтя для симптомов
онихолизиса, масляных пятен, подногтевого гиперкератоза, крошения, красных
пятен в лунке, онихомадезиса; количество элементов для симптома точечных
вдавлений, лейконихий, онихорексиса, продольных геморрагий; симптом
подногтевого гиперкератоза дополнительно оценивался по толщине
гиперкератоза в миллиметрах.
На втором этапе проводилось УЗИ связочно-суставного аппарата
голеностопных суставов (ГСС) пациентам, имеющим проявления ПСО, жалобы
на связочно-суставной аппарат, не имеющим диагноза ПсА в анамнезе (n=47).
Контроль ультразвукового метода диагностики ПсА осуществлялся при помощи
МРТ ГСС.
На третьем этапе оценивались сроки наступления лечебного эффекта от
применения четырех препаратов среди пациентов с ПСО, не использовавших
ранее для лечения псориаза цитостатиков и ГИБП. Формировались 4 группы
сравнения в зависимости от используемого препарата (n=128). Распределение
пациентов по группам происходило равномерно с учетом значения индекса
тяжести NAPSI до начала лечения. В группу пациентов, применявших
бетаметазон+кальципотриол, не включались больные псориатическим артритом,
ввиду известной неэффективности топических препаратов при данной форме
псориаза.
I группа–пациенты, получающие адалимумаб (n=31), препарат вводился
подкожно в область живота в дозировке 80 мг в начале лечения, потом через
неделю после первой инъекции начинался ввод поддерживающей дозы 40 мг,
кратностью 1 раз в 2 недели;
II группа–пациенты, получающие бетаметазон+кальципотриол (n=33), мазь
наносилась 2 раза в день на область ногтевых валиков в течение 1 месяца, затем
производился перерыв в лечении на 1 месяц и схема повторялась;
III группа–пациенты, получающие метотрексат (n=32), препарат вводился
подкожно, дозировка–10 мг/неделю, далее проводилось постепенное увеличение
дозировки до 15 мг/неделю. Затем препарат применялся непрерывно в дозировке
15 мг 1 раз в неделю;
IV группа–пациенты, получающие нетакимаб (n=32), препарат вводился
подкожно в область живота в дозировке 120 мг (2 мл по 60 мг) на 0, 1 и 2 неделе,
затем в дозировке 120 мг каждые 4 недели.
Все пациенты наблюдались в течение 12 месяцев. Оценивалась сроки
наступления лечебного эффекта на основании значимого уменьшения индексов
тяжести поражения ногтей, долей пациентов, достигших 75% снижения
индексов тяжести, и дополнительно по числу случаев уменьшения
выраженности каждого из симптомов в отдельности.
Далее проводился статистический анализ полученных результатов
исследования при помощи программы «SPSS 10.0 for Windows». Нормальность
распределения проверялась по критерию Колмогорова-Смирнова для выборок
n≥30, критерию Шапиро-Уилка в противном случае. При сравнении показателей
между группами использовался критерий Стьюдента для нормальных выборок,
критерий Манна-Уитни для негауссовских. Описательная статистика для
нормальных выборок включала размер выборки, средние значения и
стандартные отклонения M(SD), для негауссовских–медиану с первым и третьим
квартилем Me(Q1;Q3). Нечисловые показатели оценивались путем сравнения
долей значений в подгруппах, представлены частотой и процентом
встречаемости значения в выборке n(n%). Для проверки гипотезы о равенстве
частот использовался критерий хи-квадрат, критерий Фишера-Фримана-
Холтона, точный критерий Фишера, таблицы сопряженности. Оценка лечебных
эффектов в группах проводилась с применением парного критерия Стьюдента
для выборок с нормальным распределением, критерия Вилкоксона для
негауссовских выборок. Выявление корреляционных связей в выборках с
нормальным распределением проводилось по коэффициенту корреляции
Пирсона (r), в выборках с негауссовским распределением–при помощи
коэффициента Спирмена. Пороговым уровнем значимости был выбран 0,05
(p<0,05). РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Эпидемиология,клиническиепроявленияпсориатической ониходистрофии среди пациентов с псориазом. Проанализировано 9780 историй болезней клиники, на долю псориаза приходится 35%. ПСО зарегистрирована у 65% пациентов, поражение ногтей при наличии псориатического артрита–у 82%, встречается статистически значимо чаще в сравнении с группой без артрита. Из 179 обследованных в ходе клинического исследования пациентов с псориазом поражение ногтей выявлено у 128 (71,5%). Таким образом, средняя встречаемость ПСО составила 68%. Статистически значимых отличий среди пациентов с ПСО и без нее по возрасту, длительности течения псориаза, тяжести псориаза по индексу PASI не выявлено. Средний возраст пациентов–48,3±14,7 лет, средняя длительность течения псориаза–14,5 [7,0; 22,0] лет, среднее значение PASI–10,4 [5,8; 14,3]. При лабораторном обследовании пациентов с ПСО и без нее установлено, что повышенный уровень С-реактивного белка значимо чаще встречался среди пациентов с ПСО (3,8±1,5 мг/л и 1,2±0,6 мг/л соответственно, р=0,03). Различия по другим лабораторным показателям не найдены. Анализ встречаемости сопутствующих заболеваний среди пациентов с ПСО и без нее выявил значимое преобладание встречаемости остеохондроза позвоночника среди пациентов с ониходистрофией (31,3% и 15,6% пациентов соответственно, р=0,03). Наиболее распространенные сопутствующие заболевания в обеих группах: ишемическая болезнь сердца (23% и 17% пациентов соответственно), гипертоническая болезнь (17% и 15%), ожирение экзогенно-конституциальное (31,3% и 23,5%). При анализе корреляционных связей между индексами оценки тяжести поражения ногтей (NAPSI, mNAPSI, PNSS, N-NAIL) определяется сильная прямая корреляционная связь (r≥0,8-0,9; p<0,001). Следовательно, что все они в целом сопоставимы, объективны и взаимозаменяемы, несмотря на разные методы их подсчета и отличные симптомы, используемые для диагностики. Между индексом тяжести поражения кожи PASI и индексом mNAPSI выявлена сильная прямая корреляционная связь (r=0,74, p=0,002), между индексом PASI и индексом NAPSI–умеренная прямая корреляционная связь (r=0,52, p=0,03), иных корреляционных связей с индексом PASI не выявлено. Данные ассоциации с индексом PASI свидетельствуют об увеличении тяжести поражения ногтей при более тяжелом поражении кожи. Показатели распространенности симптомов ПСО среди всех пациентов с псориазом распределились следующим образом: точечные вдавления–95 больных (53,1% от всех обследованных), онихолизис–83 пациента (46,4%), симптом масляных пятен–71 пациент (39,6%), продольные геморрагии – 65 пациентов (36,3%), подногтевой гиперкератоз–44 больных (24,5%), крошение– 39 пациентов (21,7%), продольные гребни–38 больных (21,2%), лейконихии–36 пациентов (20,1%), линии Бо–27 больных (15,1%), красные пятна в лунке–5 больных (2,7%), онихорексис и онихомадезис–4 пациента для каждого симптома (2,2%). Наиболее распространенными оказались точечные вдавления (53,1%), онихолизис (46,4%). Самыми распространенными комбинациями симптомов оказались сочетание онихолизиса с точечными вдавлениями (32,9% случаев), онихолизиса с масляными пятнами (25%) и масляных пятен с точечными вдавлениями (26,6%). Клинические проявления псориатической ониходистрофии у пациентов с псориатическим артритом и без него. Проведен сравнительный анализ встречаемости симптомов и их комбинаций в двух группах сравнения: пациенты без ПсА (n=134) и пациенты с ПсА (n=45). Средний возраст больных в группе без ПсА составил 47,6±14,7 лет, в группе с ПсА–50,1±12,9 лет. Средний индекс массы тела в первой группе–28,45 ± 5,1, во второй–27,5±4,1. Длительность течения псориаза составила 12,5 [8,0; 21,0] лет и 15 [6,5; 23,5] лет соответственно, среднее значение PASI в группе без ПсА–9,4 [4,8; 12,3], в группе с ПсА–11,6 [6,1; 14,6]. Среднее значение NAPSI, mNAPSI, PNSS и N-NAIL в первой группе–9,5 [0; 29,0], 7[0; 18,5], 3 [0; 9,0], 6[0; 15,0] соответственно, а во второй группе–15 [6,5; 24,0], 12 [4,5; 23,5], 6 [2,0; 10,0] и 11 [3,0; 18,0]. В группе пациентов с ПсА тяжесть поражения кожи по индексу PASI и тяжесть ПСО по всем 4 индексами статистически значимо выше, чем в группе без артрита (р<0,5). Псориатическая ониходистрофия в группе без ПсА выявлена у 88 человек (65,8%), в группе с артритом–у 40 человек (88,9%). Анализ встречаемости поражения ногтевых пластинок при псориазе показал значимое превалирование ониходистрофии в группе пациентов с ПсА (р=0,028). Встречаемость симптомов ПсО в группе без ПсА и при его наличии представлена в таблице 1. Таблица1–Распространенностьсимптомовпсориатической ониходистрофии в группах пациентов с псориатическим артритом и без него Выявлена статистически значимо большая распространенность продольных гребней в группе с ПсА (р=0,006), а также тенденция к превалированию масляных пятен в этой группе (р=0,06). Поскольку продольные гребни считаются низкоспецифичным симптомом поражения ногтевых пластинок и могут встречаться в 30% случаев у здоровых людей, акцент в дальнейших исследованиях был сделан на масляные пятна. Проведен количественный анализ встречаемости симптома масляных пятен в группах с учетом площади поражения ногтевой пластинки. За пороговое значение принята площадь поражения 10% и более (таблица 2). Таблица 2 – Встречаемость симптома масляных пятен площадью 10% и более у пациентов с псориатическим артритом и без него Поражение 10% ногтевой пластинки и более масляными пятнами значимо чаще встречается в группе с ПсА (р=0,009, Se–45,2%, Sp–86,2%), может использоваться как дополнительный диагностический критерий ПсА. Анализ встречаемости комбинаций наиболее распространенных симптомов в группе без ПсА и при его наличии выявил значимо большую распространенность комбинации онихолизиса с подногтевым гиперкератозом (р=0,03, Se–39,4%, Sp– 78,1%), подногтевого гиперкератоза с масляными пятнами (р=0,03, Se–39,4%, Sp–78,1%), масляных пятен с продольными гребнями (р=0,011, Se–50%, Sp– 77,6%), точечных вдавлений с продольными гребнями (р=0,026, Se–40,6%, Sp– 78,2%) в группе с ПсА. Выявление этих комбинаций симптомов можно считать диагностически значимым при обследовании на ПсА. Клинико-морфологическаяхарактеристикапациентов, участвовавших в ультразвуковом исследовании связочно-суставного аппарата голеностопных суставов. УЗИ связочно-суставного аппарата ГСС на предмет наличия ранних симптомов ПсА выполнено 47 пациентам с ПСО и жалобами на связочно-суставной аппарат, без установленного ранее диагноза псориатического артрита, не получавших цитостатиков и ГИБП для лечения псориаза. Признаки ПсА обнаружены у 21 человека (45,5%). Контроль ультразвукового метода диагностики ПсА проведен при помощи МРТ ГСС. Проявления ПсА обнаружены у 18/21 пациента с выявленными симптомами артрита по данным УЗИ (p<0,001, Se–81,8%, Sp–88%). Выявлена следующая встречаемость симптомов ПсА: изменения контуров ГСС–15% пациентов, наличие жидкости в полости ГСС–9,1%, изменение эхоструктуры ахилловых сухожилий (гипоэхогенные структуры)–24,2%, наличие кальцинатов в месте прикрепления ахилловых сухожилий–9,1%, увеличение толщины ахилловых сухожилий–9,1%, наличие жидкости в пери- и ретроахилловой сумке–27,3%, изменения эхоструктуры плантарной фасции–3%. Увеличение толщины плантарной фасции, наличие жидкости в подпяточной сумке и изменение эхоструктуры сгибателей и разгибателей не обнаружены. Наиболее распространенными симптомами стали гипоэхогенные структуры в ахилловых сухожилиях (24,2%), наличие жидкости в пери- и ретроахилловой сумке (27,3%). Проведен контроль обнаружения данных симптомов при помощи МРТ. При контроле МРТ методом гипоэхогенные структуры в ахилловых сухожилиях выявлены у 8/11 пациентов с этим симптомом артрита, обнаруженным по данным УЗИ (p<0,001, Se–66,7%, Sp–91,4%), наличие жидкости в пери- и ретроахилловой сумке выявлены у 11/13 пациентов (p<0,001, Se–64,7%, Sp–93,3%). Таким образом, установлена высокая диагностическая значимость УЗИ связочно-суставного аппарата ГСС для выявления ранних симптомов ПсА (p<0,001). Симптомы артрита–гипоэхогенные структуры в ахилловых сухожилиях и жидкость в пери- и ретроахилловой сумке имеют средние значения чувствительности–66,7% и 64,7% и высокие значения специфичности–91,4% и 93,3%, могут использоваться в качестве дополнительного критерия для диагностики ПсА методом УЗИ. Лечение псориатической ониходистрофии. При анализе результатов лечения ПСО акцент ставился на данные, полученные по индексу mNAPSI, как наиболее четко отражающему изменения тяжести псориаза по индексу PASI, а также индексу NAPSI, как единственному валидированному для подсчета тяжести ПСО. Группа пациентов, получивших лечение, составила 128 человек, разделенных на группы сравнения: бетаметазон+кальципотриол (n=33), метотрексат (n=32), адалимумаб (n=31), нетакимаб (n=32). Первично оценивались сроки достижения значимого уменьшения индексов тяжести в группах больных. Сравнительная оценка сроков выявления значимого уменьшения показателей по индексу NAPSI и mNAPSI представлена в таблице 3. Таблица 3 – Изменения тяжести псориатической ониходистрофии в группах сравнения Примечание: *(*;*)–негауссовские выборки (медиана, первый–третий квартили); *(*)–выборки с нормальным распределением (среднее–стандартное отклонение). В группах пациентов, получавших адалимумаб и нетакимаб, все показатели значимо снизились уже через 6 месяцев терапии (р<0,001). В группе пациентов, получавших метотрексат выявлено значимое снижение индексов после 12 месяцев лечения. Группа больных, получавших бетаметазон+кальципотриол, не достигла достоверного снижения индексов тяжести (р>0,05) ни через 6, ни через
12 месяцев лечения. Таким образом, ГИБП показали наиболее выраженный
терапевтический эффект, а топический препарат–его отсутствие.
На втором этапе изучались доли пациентов, достигших 75% снижения
индексов тяжести поражения ногтевых пластинок (таблица 4) через 6 и 12
месяцев лечения. Согласно данным Европейского консенсуса значимым
считается достижение 75% снижения индексов тяжести у 50% больных и более.
Таблица 4 – Распределение пациентов по степени снижения индексов
тяжести поражения ногтей в процентах через 6 и 12 месяцев лечения

В группах, получавших нетакимаб и адалимумаб 75% снижение индексов
тяжести поражения ногтей было достигнуто у более чем 55% пациентов через 6
месяцев и 75% больных – через 12 месяцев лечения. В группе, получавшей
метотрексат, 75% снижения индексов достигли 30% больных через 6 месяцев и
60% пациентов через год терапии. В группе больных, получавших
бетаметазон+кальципотриол, 75% снижения индексов достигли лишь 12%
больных через год терапии. Таким образом, нетакимаб, и адалимумаб показали
значимый лечебный эффект уже через 6 месяцев лечения, а метотрексат–через
год терапии. Число пациентов, достигших достоверного снижения тяжести в
группе, получавшей бетаметазон+кальципотриол, оказалось незначимым.
Исследование динамики изменения выраженности каждого симптома ПСО
до и после лечения выявило, что в группе пациентов, получавших
бетаметазон+кальципотриол значимое уменьшение встречаемости достигнуто
только по симптому онихолизиса (р=0,016). Среди принимавших метотрексат
обнаружено достоверное снижение количества случаев выявления онихолизиса
(р=0,0258) и масляных пятен (р=0,0388). У пациентов, получавших адалимумаб
и нетакимаб, выявлено значимое уменьшение распространенности онихолизиса
(p<0,0001), подногтевого гиперкератоза (р=0,003), масляных пятен (р=0,0001), точечных вдавлений (р=0,0009). В ходе анализа лечебных эффектов от применения четырех препаратов для лечения псориатической ониходистрофии выявлено, что адалимумаб и нетакимаб оказали наибольшее положительное воздействие на ПСО в сравнении с метотрексатом и бетаметазона+кальципотриолом в отношении сроков наступления лечебного эффекта на основании достоверного уменьшения индексов тяжести, по долям пациентов, достигших значимых результатов и по количеству симптомов, на которые данные препараты влияют. ВЫВОДЫ 1. Псориатическая ониходистрофия характерна для 68% обследованных больных. У пациентов с ПсА она обнаруживается достоверно чаще (р=0,028). Наиболее распространенными симптомами являются онихолизис (46,4%) и точечные вдавления (53,1%). 2. В клинической картине больных ПсА достоверно чаще встречаются масляные пятна площадью поражения 10% ногтевой пластинки и более (р=0,009) и комбинаций онихолизиса с подногтевым гиперкератозом (р=0,03), подногтевого гиперкератоза с масляными пятнами (р=0,03), масляных пятен с продольными гребнями (р=0,011), точечных вдавлений с продольными гребнями (р=0,026,). 3. В группе пациентов с ПСО чаще встречается повышенный уровень С- реактивного белка в сыворотке крови (3,8±1,5 мг/л, р=0,03). Обнаружена ассоциация между поражением кожи (по индексу PASI) и тяжестью поражения ногтей (по индексам mNAPSI, NAPSI) r=0,74, p=0,002 и r=0,52, p=0,03 соответственно. 4. УЗИ голеностопных суставов обладает высокой диагностической значимостью для определения ранних проявлений ПсА (p<0,001, Se–81,8%, Sp– 88%). Наиболее значимыми симптомами артрита при УЗИ являются гипоэхогенные структуры в ахилловых сухожилиях (24,2% случаев), наличие жидкости в пери- и ретроахилловой сумке (27,3% случаев). 5. У 55% пациентов с ПСО нетакимаб и адалимумаб вызывают значимое уменьшение индексов тяжести через 6 месяцев, а у 75% больных – через 12 месяцев лечения; у 60% пациентов, применявших метотрексат значимое уменьшение индексов тяжести достигнуто через 12 месяцев от начала терапии. РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выявлении у больного псориазом масляных пятен площадью поражения 10% ногтевой пластинки и более и комбинаций онихолизиса с подногтевым гиперкератозом, подногтевого гиперкератоза с масляными пятнами, масляных пятен с продольными гребнями, точечных вдавлений с продольными гребнями необходимо исключать псориатический артрит. 2. Ультразвуковое исследование ГСС может использоваться для диагностики ранних проявлений ПсА, когда рентгенологические признаки еще отсутствуют. 3. Препаратами выбора для лечения ПСО являются нетакимаб и адалимумаб. Применение метотрексата оправдано лишь при его длительном назначении на срок не менее 12 месяцев. Бетаметазон+кальципотриол не рекомендован для лечения ПСО. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 1. Разработка универсального индекса для определения тяжести псориатической ониходистрофии, включающего количественно анализ только наиболее распространенных симптомов поражения ногтевых пластинок при псориазе. 2. Продолжение изучения терапевтического воздействия других препаратов для лечения псориатической ониходистрофии с целью обнаружения наиболее эффективных и безопасных. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1.Платонова, А.В. Псориатическая ониходистрофия: клинические проявления (часть 1) / А.В.Платонова, А.С.Жуков, В.Р.Хайрутдинов, А.В.Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. – 2018. – Т. 94, № 6. – С. 7- 14. 2.Платонова, А.В. Псориатическая ониходистрофия: индексы оценки степени тяжести (часть 2) / А.В.Платонова, А.С.Жуков, В.Р.Хайрутдинов, А.В.Самцов //Вестник дерматологии и венерологии. – 2019. – Т. 95, № 1. – С. 9- 14. 3.Артемьева, А.В. Результаты лечения пациентов с бляшечным псориазом и псориатической ониходистрофией по BCD-085: анализ 2 фазы клинического исследования / А.В.Артемьева, Е.В.Черняева, А.В.Платонова и др. // Experimental and Clinical Pharmacology. – 2019. – Т. 82, № 6. – С. 39-44. 4.Волков, К.Ю. Ультразвуковая диагностика в ревматологии: возможности и перспективы / К.Ю.Волков, И.С.Свинцицкая, В.В.Тыренко, А.В.Платонова и др. // РМЖ. – 2020. – Т. 28, № 7. – С. 9-13. 5.Платонова,А.В.Клинико-морфологическаяхарактеристика псориатическойониходистрофии/А.В.Платонова,А.С.Жуков, В.Р.Хайрутдинов, А.В.Самцов // Известия Российской Военно-медицинской академии. – 2020. – Т. 39, № S3-3. – С. 166-171. 6.Платонова,А.В.Встречаемостьсимптомовпсориатической ониходистрофии среди пациентов с псориатическим артритом / А.В.Платонова, А.С.Жуков, В.Р.Хайрутдинов, А.В.Самцов // XXXVII Научно-практическая конференция c международным участием «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология и междисциплинарные связи: сборник тезисов. – Москва, 2020. – C. 63-64. 7.Платонова, А.В. Распространенность псориатической ониходистрофии и значимость ее отдельных симптомов для диагностики псориатического артрита / А.В.Платонова, В.Р.Хайрутдинов, А.В.Самцов, Е.В.Крюков и др. // Вестник дерматологии и венерологии. – 2021. – Т. 97, №6. – С. 79-86. СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ mNAPSI–модифицированный индекс оценки тяжести псориатической ониходистрофии NAPSI–индекс оцен0ки тяжести псориатической ониходистрофии N-NAIL–Нейменгемскийиндексоценкитяжестипсориатической ониходистрофии PASI–индекс тяжести и распространенности псориаза PNSS–шкала оценки тяжести псориатической ониходистрофии ГИБП–генно-инженерные биологические препараты ГСС–голеностопный сустав ПсА–псориатический артрит ПСО–псориатическая ониходистрофия МРТ–магнитно-резонансная томография УЗИ–ультразвуковое исследование