Разработка состава и технологии таблеток гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) с антидепрессивной активностью

Глава 1. Обзор литературы
В обзоре литературы приведены классификация и общие сведения о депрессивных состояниях, а также фармакотерапевтические аспекты их лечения. Освещена новая
нейротрофиновая гипотеза депрессии, которая исходит из данных о ключевой роли мозгового нейротрофического фактора в гиппокампальном нейрогенезе и пластичности мозга, а также возможность создания эффективных антидепрессантов на основе низкомолекулярных функциональных миметиков BDNF, в частности ГСБ-106.
Рассмотрены особенности и основные способы получения ЛФ таблетки. Приведено краткое описание копроцессных ВВ, широко используемых в составах ЛФ.
Глава 2. Объекты и методы исследования
Объектами исследования являлись ФС, таблеточные смеси, грануляты и таблетки.
ФС ГСБ-106 – гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (Россия, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова») – представляет собой белый или почти белый порошок, легко растворимый в воде и практически нерастворимый в этаноле (рисунок 1).
Примечания
1 Молекулярная масса: 746,85 г/моль.
2 Брутто формула: C32H58N8O12.
3 Групповая принадлежность: антидепрессивное средство.
Рисунок 1 – Структурная формула ГСБ-106
В ходе разработки таблеток ГСБ-106 использовали ВВ, удовлетворяющие фармакопейным
требованиям: лактозы моногидрат (Lactochem® Fine Powder, DFE Pharma, Германия) и высушенную распылением (Foremost® 316 Fast Flo®, Kerry, Ирландия), микрокристаллическую целлюлозу типа 101 и 102 (Microcel®, Blanver, Бразилия), кальция гидрофосфата дигидрат и безводную форму (EMCOMPRESSÒ, JRS Pharma, Германия), маннитол (Parteck® M 100, Merck KGaA, Германия), копроцессное ВВ (Ludipress®, BASF, Германия), привитой сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollicoat®IR), поливинилпирролидон (Kollidon 25, BASF, Германия), частично прежелатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500®, Colorcon, Великобритания), магния стеарат (Nitika Chemicals, Индия).
Изучение морфологии и свойств ФС и ВВ осуществляли на цифровом микроскопе FHD TREND (TAGARNO AS, Дания) и сканирующем электронном микроскопе Phenom XL (Phenom- World, Нидерланды). Размер частиц и их распределение определяли методом лазерной дифракции света с использованием лазерного анализатора HELOS/BR с модулем сухого диспергирования RODOS (Sympatec, Германия). Цифровой анализ изображений проводили на анализаторе изображений QicPic с модулем сухого диспергирования RODOS (Sympatec, Германия). Фармацевтико-технологические показатели таблеток изучали согласно методикам, описанным в ГФ РФ XIV издания. Для определения фармацевтико-технологических свойств ФС,
таблеточных смесей и гранулятов ГСБ-106 исследовали потерю в массе при высушивании, степень сыпучести (сыпучесть, угол естественного откоса, насыпную плотность, индекс прессуемости Carr’s, коэффициент Hausner). Оценку технологических свойств таблеток ГСБ-106 проводили по следующим параметрам: однородность массы, истираемость, прочность на раздавливание, распадаемость, однородность дозирования, растворение. Зависимость технологических характеристик от компонентного состава таблеток выявляли и оптимизировали с использованием методов математического планирования и моделирования.
Исследования проведены на базе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», а также на оборудовании Sympatec и Phenom-World.
Программа исследований по разработке состава и технологии таблеток ГСБ-106
состояла из двух основных этапов. Первый этап был направлен на выявление основной проблемы исследования (создание таблеток ГСБ-106) и поиск вариантов ее решения, во время второго этапа осуществляли разработку состава и технологии таблеток ГСБ-106.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 3. Разработка состава и технологии таблеток ГСБ-106
По результатам проведенных под рук. чл.-корр. РАН Т.А. Гудашевой фармакологических исследований дозировка ГСБ-106 в таблетке составила 1,0 мг.
В качестве разрабатываемой ЛФ выбрана таблетка как наиболее удобная в применении и экономичная в производстве. Выбор состава и способа получения таблеток ГСБ-106 осуществлялся на основании фармацевтико-технологических характеристик ФС.
Цифровой микроскопией установлена анизометрическая форма частиц ФС ГСБ-106 в виде удлиненных призм и их агрегатов. При контакте с воздухом ГСБ-106 при комнатной температуре в течение 30 минут наблюдалось слипание частиц, зафиксированное сканирующей электронной микроскопией (рисунок 2).
АБ
Рисунок 2 – Цифровая (А) и сканирующая электронная (Б) микроскопия ФС ГСБ-106
Методом лазерной дифракции света выявлен широкий интервал распределения частиц 4,5-435 мкм при их среднем диаметре 60,65 мкм (рисунок 3).
9

Рисунок 3 – Распределение частиц ФС ГСБ-106 по размерам
В результате изучения фармацевтико-технологических характеристик ФС продемонстрирована ее неудовлетворительная степень сыпучести, вероятно обусловленная высокой шероховатостью поверхности кристаллов, а также значительным разбросом частиц по размерам. Высокое значение потери в массе при высушивании может указывать на
гигроскопичную природу ФС ГСБ-106 (таблица 1). Таблица 1 – Технологические характеристики ФС ГСБ-106
Характеристика Потеря в массе при высушивании, %
Сыпучесть, г/с
Угол естественного откоса, °
Насыпная плотность, г/мл: – до уплотнения
– после уплотнения
Коэффициент прессуемости Carr’s, % Коэффициент Hausner
Показатель 5,05 ± 0,22 3,30 ± 0,16 68 ± 3
0,329 ± 0,004 0,578 ± 0,007
43,08 1,757
Исходя из всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что при разработке таблеток ГСБ-106 особое внимание необходимо уделить стабильности и однородности дозирования ФС. Введение ВВ и выбор соответствующей технологии получения способствует достижению оптимальных значений упомянутых показателей, а также позволит нивелировать неудовлетворительные значения технологических характеристик ФС.
Определение оптимальной технологии получения таблеток ГСБ-106 основывалось на последовательном изучении широко используемых методов: прямого прессования, влагоактивизированного гранулирования и влажного гранулирования. Разработку таблеток начинали с прямого прессования, поскольку данный метод является менее ресурсозатратным и, таким образом, наиболее предпочтительным в промышленном производстве.
В то же время возможность применения метода прямого прессования зависит от фармацевтико-технологических характеристик используемых ингредиентов. Поскольку ГСБ-106 – низкодозированная ФС, особое внимание при разработке составов уделялось выбору ВВ, в число которых вошли преимущественно копроцессные вещества (таблица 2).
Таблица 2 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом прямого прессования
ГСБ- 106, мг
1 1,0 2/6 1,0 3/7 1,0 4/8 1,0
5 1,0
MC Foremost Parteck M Emcompress Ludi- 102, мг 316, мг 100, мг Anhydrous, мг press, мг
98,0 – – – –
Магния стеа- рат, мг
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
No
-/38,0 98,0/60,0 – – -/38,0 – 98,0/60,0 – -/38,0 – – 98,0/60,0
– – –
– – – – 98,0
ГСБ-106 в состав модельных смесей вводили тритурационным способом 1:10 с наполнителем, преобладающим по массе, компоненты смешивали и опудривали магния стеаратом. Тритурационный способ введения позволяет обеспечить однородность распределения низкодозированной ФС в смеси. Модельные таблетки ГСБ-106 массой 0,1 г для данной технологии и всех приведенных ниже получали при одинаковом усилии на ручном гидравлическом прессе ПРГ 1-50 (ВНИР, Россия) с диаметром пуансонов 6 ± 0,2 мм.
Результаты изучения технологических характеристик модельных составов таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106, полученных прямым прессованием, представлены в таблице 3.
Таблица 3 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных прямым прессованием
Таблеточная смесь
Таблетка
210,58 ± 1,19 15,78 ± 1,31 35,15 ± 2,10 28,12 ± 4,21 15,14 ± 3,87 41,05 ± 3,41 43,20 ± 1,34 52,14 ± 4,26
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуе- мости Carr’s, %
Коэффи- циент Hausner
Распадае- мость, c
Прочность на раздавливание, Н
Истирае- мость, %
No
1 3,86 ± 0,04
2 5,89 ± 0,03
3 5,75 ± 0,10
4 7,36 ± 0,19
5 7,32 ± 0,10
6 5,35 ± 0,12
7 4,50 ± 0,25
8 5,13 ± 0,11
37,30 1,60 17,61 1,18 22,80 1,30 15,90 1,18 12,50 1,12 22,34 1,29 23,34 1,30 20,30 1,26
Более 900 92,6 ± 0,1 155,6 ± 0,1 43,5 ± 0,1 51,6 ± 0,2 85,5 ± 0,1 253,7 ± 0,2 185,7 ± 1,2
0,9 ± 0,2 6,9 ± 0,2 2,2 ± 0,4 4,9 ± 0,2 8,5 ± 0,3 2,6 ± 0,1 2,9 ± 0,2 2,8 ± 0,1
11

Наиболее приемлемые результаты соотношения показателей прочности и распадаемости выявлены для составов с комбинацией наполнителей, а наиболее удовлетворительными технологическими характеристиками обладали модельные таблетки состава 6 (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 102 – 0,038 г, лактоза, высушенная распылением Foremost 316 – 0,060 г, магния стеарат – 0,001 г).
К очевидным преимуществам метода прямого прессования относили простоту, скорость и экономичность производства. В то же время метод обуславливал вариабельность однородности дозирования, прочности на раздавливание и истираемости, потенциально повысить значения которых можно введением связывающих веществ и увлажнителя.
Поскольку более предпочтительным является использование меньшего количества влаги, далее исследована возможность применения метода влагоактивизированного гранулирования, модельные составы таблеток для которого представлены в таблице 4.
Таблица 4 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влагоактивизированного гранулирования
ГСБ-106, MC 101, Lactochem, мг мг мг
Emcompress, Kollidon 25, мг мг
– 5,0
– 5,0 93,0/60,0 5,0 30,0 5,0
Магния стеарат, мг
1,0 1,0 1,0 1,0
No
1 1,0
93,0 – -/33,0 93,0/60,0 -/33,0 –
33,0 30,0
2/4 3/5 6
1,0 1,0 1,0
ФС ГСБ-106 вводили в смесь наполнителей со связующим тритурационным способом 1:10. Сухую измельченную смесь ФС и ВВ при постоянном перемешивании увлажняли тонким распылением воды очищенной, гранулировали и опудривали магния стеаратом. Способ получения таблеток описан ранее.
Результаты изучения технологических характеристик модельных таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106, полученных методом влагоактивизированного гранулирования, представлены в таблице 5.
Для дальнейшего изучения выбран 5 состав таблеток ГСБ-106, полученный методом влагоактивизированного гранулирования (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, кальция гидрофосфата дигидрат – 0,060 г, Kollidon 25 – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г).
Метод влагоактивизированного гранулирования позволил повысить прочность таблеток на раздавливание. Однако с целью снижения истираемости ЛФ для оптимизации процессов упаковки и последующего хранения ЛФ представлялось рациональным рассмотрение технологии влажного гранулирования для получения таблеток ГСБ-106.
Таблица 5 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных методом влагоактивизированного гранулирования
Таблеточная смесь
Таблетка
386,9 ± 1,3 24,2 ± 0,4 98,2 ± 0,5 64,2 ± 0,4 108,8 ± 0,4 96,3 ± 0,2
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуе- мости Carr’s, %
Коэффи- циент Hausner
Распадаемость, с
Прочность на раздавлива- ние, Н
Истирае- мость, %
No
1 4,51 ± 0,08
2 5,06 ± 0,03
3 6,97 ± 0,12
4 4,87 ± 0,04
5 5,15 ± 0,07
6 6,56 ± 0,01
19,50 1,23 21,10 1,26 16,40 1,20 22,76 1,28 19,37 1,25 14,90 1,17
687,0 ± 12,5 45,5 ± 3,7 445,5 ± 13,1 294,5 ± 0,7 230,2 ± 16,3 400,5 ± 9,5
0,7 ± 0,2 16,0 ± 0,6 1,9 ± 0,1 2,7 ± 0,5 1,7 ± 0,1 2,0 ± 0,3
Модельные составы таблеток ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования спланированы с учетом результатов, полученных на предыдущем этапе. ВВ, входящие в состав таблеток, полученных влагоактивизированным гранулированием, продемонстрировавшие наилучшие свойства, использованы в составе смесей для настоящего исследования (таблица 6). Таблица 6 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования
No
ГСБ-106, MC 101, Lactochem, мг мг мг
Emcompress, мг
-/60,0 -/60,0 -/60,0
Kollidon 25, мг
3,0 5,0 7,0
Магния стеарат, мг
1,0 1,0 1,0
1/4 1,0 33,0 2/5 1,0 33,0 3/6 1,0 33,0
60,0/- 60,0/- 60,0/-
Индивидуальный наполнитель или смесь наполнителей увлажняли водным раствором связующего, с предварительно растворенной в нем ФС ГСБ-106, пробивали через сито с диаметром отверстий 1 мм, высушивали в сушильном шкафу (Binder, Германия) при температуре 40-45°С, после чего проводили ситовую калибровку и опудривание высушенных гранул магния стеаратом. Введение ФС ГСБ-106 в состав таблеток в растворе увлажнителя позволяет добиться однородности дозирования ФС в ЛФ. Способ получения таблеток описан ранее.
Результаты изучения технологических характеристик модельных составов таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106 представлены в таблице 7.
Выявлен оптимальный модельный состав таблеток ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, лактозы моногидрат – 0,060 г, Kollidon 25 – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г).
Таблица 7 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106, полученных методом влажного гранулирования
Таблеточная смесь
Таблетка
31,5 ± 0,1 65,1 ± 0,3 85,1 ± 0,6 94,7 ± 0,4 157,8 ± 0,4 196,3 ± 0,2
Сыпучесть, г/с
Индекс прессуемо сти Carr’s, %
Коэффиц иент Hausner
Распадаемость, c
Прочность на раздавлива ние, Н
Истираемост ь, %
No
1 2,71 ± 0,03
2 4,27 ± 0,01
3 5,16 ± 0,30
4 4,74 ± 0,16
5 5,13 ± 0,07
6 5,56 ± 0,01
19,91 1,27 15,60 1,19 15,80 1,19 17,51 1,20 18,40 1,23 14,90 1,17
85,5 ± 0,1
83,5 ± 0,2 101,9 ± 0,9 95,9 ± 7,8 280,2 ± 16,3 300,5 ± 9,5
0,8 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,6 ± 0,1 1,9 ± 0,1 1,2 ± 0,1 2,1 ± 0,3
Поскольку рассмотренные методы обладали как достоинствами, так и недостатками, принято решение о проведении их сравнительной оценки посредством использования метода SeDeM. Для этого изучено 12 параметров таблеточных смесей, расчетные величины которых представлены в таблице 8.
Таблица 8 – Данные для построения диаграмм SeDeM
Усредненные значения параметров
Значение (v) Радиус (r) Метод получения Метод получения
123123
Насыпная плотность до
уплотнения, г/мл
Насыпная плотность после уплотнения, г/мл
Da 0,452
Dc 0,582
0,412 0,265
0,511 0,307
0,47 0,52 19,37 13,68 143,2 172,5 1,25 1,15 33 31 5,15 6,90
1,16 1,96 10,75 9,67
4,52 4,12 2,65
5,82 5,11 3,07
4,12 3,92 4,30 4,47 3,87 2,74 6,23 7,16 8,63 8,56 8,80 9,21 2,40 3,40 3,80 7,33 7,43 6,55
8,94 8,84 8,04 2,07 4,63 5,17
Пористость Ie 0,49
Индекс прессуемости Carr’s, % IC 22,34
Когезионный индекс, Н Icd 124,5
Коэффициент Hausner IH 1,29
Угол естественного откоса, ° α 38
Сыпучесть, с t” 5,35
Потеря в массе при высушивании, %
%HR 1,06 Гигроскопичность, % %H 1586
14

Усредненные значения параметров
Значение (v) Радиус (r) Метод получения Метод получения
123123
Фракция < 50 мкм, % Коэффициент однородности %Pf 25,8 20,3 Iθ 0,011 0,009 IP IPP IGC 6,8 0,015 4,84 5,94 8,64 5,50 4,50 7,50 0,50 0,50 0,58 5,24 5,59 6,04 4,99 5,33 5,74 Примечания 1 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом прямого прессования. 2 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влагоактивизированного гранулирования. 3 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влажного гранулирования. Расчетные значения радиусов отражены на рисунке 4. 10 Da Iθ Dc %Pf 5 %H 0 %HR 10 Da Iθ Dc Ie %Pf 5 IC %H 0 10 Da Iθ Dc Ie %Pf 5 IC %H 0 Ie IC Icd t" IH (α) t" IH (α) t" IH (α) Icd %HR Icd %HR 123 Примечания 1 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом прямого прессования. 2 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влагоактивизированного гранулирования. 3 Модельная смесь ГСБ-106, полученная методом влажного гранулирования. Рисунок 4 – SeDeM диаграммы для составов таблеточных смесей ГСБ-106 Каждая модельная таблеточная смесь обладала удовлетворительными значениям приемлемости по показателям IP, IPP и IGC, однако наглядное увеличение покрываемой площади диаграммы характеризовало модельную таблеточную смесь 3, полученную методом влажного гранулирования, как наиболее оптимальную на данном этапе разработки. На следующем этапе проведена оптимизация состава, в частности, для наилучшего высвобождения и повышения биодоступности ФС предложено сократить время распадаемости таблеток. В настоящем исследовании с этой целью вводили крахмал и Kollicoat IR. Несмотря на то, что Kollicoat IR, как правило, используется в технологии в качестве связующего, также он 15 является эффективным порообразователем, что облегчает диффузию ФС из ЛФ, потенциально ускоряя кинетику высвобождения. Таким образом, разработаны следующие вариации состава таблеток ГСБ-106 (таблица 9). Таблица 9 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования ГСБ- 106, мг 1/2 1,0 3/4 1,0 5/6 1,0 7 1,0 8 1,0 9 1,0 MC 101, мг 80,0/13,0 80,0/13,0 80,0/13,0 Lactochem, мг 13,0/80,0 13,0/80,0 13,0/80,0 Kollidon 25, мг 5,0 - - Kollicoat IR, мг - 5,0 - Starch 1500, мг - - 5,0 Магния стеарат, мг 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 No 33,0 60,0 5,0 - - 33,0 60,0 - 5,0 - 33,0 60,0 - - 5,0 Способ изготовления модельных таблеточных смесей и таблеток описан ранее. Результаты изучения технологических характеристик модельных составов ГСБ-106 представлены в таблице 10. Таблица 10 – Технологические характеристики модельных составов ГСБ-106 Таблеточная смесь Таблетка 95,2 ± 0,6 68,1 ± 0,7 81,2 ± 0,3 34,1 ± 0,1 35,2 ± 0,1 23,5 ± 0,1 65,1 ± 0,3 83,8 ± 0,2 55,3 ± 0,2 Сыпучесть, г/с x1 Индекс прессуемости Carr’s, % x2 Коэффи- циент Hausner x3 Распадаемость, с x4 Прочность на раздав- ливание, Н x5 Истирае- мость, % x6 No 1 1,89 ± 0,02 2 1,84 ± 0,03 3 2,02 ± 0,04 4 3,74 ± 0,04 5 3,56 ± 0,02 6 4,34 ± 0,03 7 4,27 ± 0,01 8 4,59 ± 0,04 9 4,23 ± 0,02 23,40 1,30 22,67 1,29 22,40 1,28 15,60 1,18 18,40 1,23 14,90 1,17 15,60 1,19 12,01 1,13 13,14 1,15 132,0 ± 10,5 130,0 ± 8,2 39,5 ± 0,6 34,0 ± 0,6 107,5 ± 3,1 32,5 ± 0,1 13,5 ± 0,2 34,1 ± 0,1 10,5 ± 0,2 0,7 ± 0,1 1,4 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,7 ± 0,1 Готовые значения технологических характеристик обработаны с применением функции желательности Харрингтона. Проиллюстрирован вклад частных желательностей в совокупные характеристики таблеток, а также построена обобщенная функция Харрингтона (рисунок 5). 1,0000 0,8000 0,6000 0,4000 0,2000 0,0000 Сыпучесть, г/с Индекс прессуемости Carr's, % Коэффициент Hausner Распадаемость, с Прочность на раздавливание,Н 123456789 0,9 0,7 89 74 65 0,5 3 1 0,3 -4 -2 0 2 4 6 8 АБ Рисунок 5 – Значения частных (А) и общих (Б) желательностей Харрингтона Оценка «хорошо» по шкале желательности получена для пяти модельных составов, однако для дальнейших исследований отобраны составы 7, 8 и 9, характеризующиеся лучшими результатами. Исследование гранулометрического состава выбранных модельных гранулятов проиллюстрировано рисунками 6 и 7. Состав No 7 No 8 No 9 Рисунок 6 – Электронная микроскопия гранулятов ГСБ-106 Рисунок 7 – Распределение частиц по размерам гранулятов ГСБ-106 17 Таким образом, в ходе эксперимента оптимальное значение распадаемости достигнуто без использования дезинтегрирующих веществ. Показано, что таблеточные смеси обладают близким гранулометрическим составом, в связи с чем была необходима дальнейшая оптимизация. Поскольку процесс влажного гранулирования регулируется рядом переменных, варьируя которыми, можно изменять важнейшие технологические характеристики получаемых таблеток, для выявления влияния таких параметров, как: А – тип связующего вещества: а1 – Kollidon 25, а2 – Kollicoat IR, a3 – Starch 1500; В – количество связующего: b1 – 3 %, b2 – 5 %; C – потеря в массе при высушивании гранул: c1 – 2 %, c3 – 5 %, разработаны следующие модельные составы, представленные в таблице 11. Незначительное колебание содержания лактозы моногидрат не учитывали. Таблица 11 – Модельные составы ГСБ-106 для получения методом влажного гранулирования ФС No ГСБ- 106, мг 7/13 1,0 8/14 b2 1,0 9/15 1,0 10/16 1,0 11/17 b1 1,0 MC 101, мг 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 Lactoche m, мг 60,0 60,0 60,0 62,0 62,0 62,0 Kollidon 25, мг Kolli- Starch coat 1500, IR, мг мг a2 a3 Маг- ния стеа- рат, мг 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Потеря в массе при высушива- нии, % 2/5 c1/c2 a1 5,0 - - 12/18 1,0 33,0 - 5,0 - - - 5,0 3,0 - - - 3,0 - - - 3,0 Таблеточную массу оценивали по показателям Y1 – индекс прессуемости Carr’s, %; Y2 – коэффициент Hausner – а затем прессовали при одинаковом усилии, выбранном с таким расчетом, чтобы прочность таблеток на раздавливание составляла не менее 40 Н. Таблетки оптимизировали по Y3 – распадаемости, с; Y4 – прочности на раздавливание, Н; Y5 – истираемости, %. При обработке полученных данных уставлено, что в наибольшей степени на качество таблеток влияние оказывали тип связующего и значение потери в массе при высушивании (рисунок 8). Установлено, что повышение содержания влаги после сушки в таблеточной смеси отрицательно сказывалось на времени распадаемости таблеток, при этом принципиальным являлось значение потери в массе при высушивании – 2 %. Наибольшей прочностью при высокой распадаемости обладали таблетки, содержащие Kollicoat IR. 30 25 20 15 10 5 0 ABC Факторы 1,4 1,35 1,3 1,25 1,2 1,15 1,1 ABC Факторы 200 100 50 0 ABC Факторы 80 60 40 20 ABC Факторы 2 1,5 1 0,5 0 ABC Факторы Примечания А Тип связующего вещества: а1 – Kollidon 25, а2 – Kollicoat IR, a3 – Starch 1500. В Количество связующего: b1 – 3 %, b2 – 5 %. C Потеря в массе при высушивании гранул: c1 – 2 %, c3 – 5 %. Рисунок 8 – Результаты дисперсионного анализа таблеток ГСБ-106 Таким образом, состав 8, полученный методом влажного гранулирования, выбран для дальнейшего изучения (ФС ГСБ-106 – 0,001 г, МКЦ 101 – 0,033 г, лактозы моногидрат – 0,060 г, Kollicoat IR – 0,005 г, магния стеарат – 0,001 г). Для оценки влияния связующего на гранулометрический состав таблеточной смеси исследованы физико-химические свойства выбранного состава. Рисунок 9 – Электронная микроскопия гранул ГСБ-106 состава 8 19 Истираемость, % Распадаемость, с Индекс прессуемости Carr's Прочность на раздавливание, Н Коэффициент Hausner Показано, что гранулы имеют плотную структуру с зернистой поверхностью (рисунок 9). Методом анализа изображений проведена оценка размера, формы и распределения по размерам гранул ГСБ-106 полученного состава. Характеристики кривых среднего интегрального распределения гранул ГСБ-106 и их расчетные методы отражены на рисунке 10. Рисунок 10 – Распределение гранул ГСБ-106 по размерам Гранулы характеризовались достаточно узким распределением частиц по размерам, однако различия в значениях диаметров частиц и кривых распределения указывали на неоднородность их формы и размеров (рисунок 11). Рисунок 11 – Зависимость фактора формы гранул ГСБ-106 от размера и интегрального распределения частиц Высокие значения сферичности (0,79) означали, что поверхность гранул не имела значительных выступов и шероховатостей. Широкое распределение значения соотношения сторон (0,70) показывало, что таблеточная смесь содержала как удлиненные, так и компактные гранулы. Содержание мелкой фракции в таблеточной смеси объясняли технологией получения, включающей стадии калибровки и опудривания, в результате чего происходило повторное измельчение смеси, а также дополнительное внесение мелких частиц. Таким образом, продемонстрировано положительное влияние связующего компонента Kollicoat IR на гранулометрический состав и технологические свойства полученной смеси. 20 В ходе изучения параметров производственного процесса установлено значения истинной и насыпной плотностей таблеточной массы выбранного состава (1,3843 и 0,2350г/см3 соответственно). Рассчитаны значения пористости таблеток, на основании которых построен график зависимости натурального логарифма пористости ln(1/ε) от давления прессования. В процессе прессования накладывали давления от 35,36 до 707,36 МПа (1-20 кН/м2) (рисунок 12). 7 6 5 4 3 2 1 0 y = 0,0059x + 1,6521 R2 = 0,9692 200 400 600 800 Давление прессования, МПа 0 30 25 20 15 10 5 0 y = 0,0340x + 0,0859 R2 = 1,0000 200 400 600 800 Давление прессования, МПа 0 Рисунок 12 – Графики Хеккеля (1) и Кавакита (2) для таблеточных смесей ГСБ-106 Описан процесс прессования таблеточной массы ГСБ-106. С помощью математической модели Хеккеля определено оптимальное давление прессования для получения таблеток ГСБ-106, которое составило 169,5 МПа. Уравнение Кавакита показало, что полученная таблеточная масса обладала хорошими когезионными свойствами. Выявлено давление, необходимое для уменьшения материала в объеме на 50%, которое составило 88,42 МПа. Совместный анализ данных показал, что таблеточная смесь хорошо уплотняется при низком значении давления прессования, однако достигает полного уплотнения достаточно медленно. Испытание «Растворение» для разработанных таблеток ГСБ-106, 1 мг проведено под рук. Л.Н. Грушевской. Показано, что в среду растворения за 45 минут переходит не менее 75% ГСБ-106. Кроме того, в лаборатории фармакокинетики под рук. профессора В.П.Жердева установлено, что входящие в состав ВВ не влияют на скорость всасывания ЛФ, а относительная биодоступность таблеток ГСБ-106 по сравнению с субстанцией составляет 160,79 ± 24,33 %. Таким образом, разработанный состав и технология получения таблеток ГСБ-106, 1 мг обеспечивают не только соответствие фармакопейным стандартам по показателям распадаемости и растворения, но и высокую биодоступность в эксперименте in vivo. Таблетки ГСБ-106, 1 мг отвечают требованиям проекта НД, выдерживают хранение в естественных условиях (при температуре 25°С), а также стабильны под действием солнечного света. В результате проведенного комплекса исследований разработаны и утверждены лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106, ln(1/ε) Р/С проведен межлабораторный трансфер технологии получения, а также составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106. В настоящее время в рамках лицензионного соглашения производится трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор No РД0331154 от 20.04.2020). ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 1. Осуществлен сбор и анализ данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области получения таблеток. 2. Изучены физико-химические и технологические характеристики ФС ГСБ-106. 3. Обоснован выбор технологии получения таблеток ГСБ-106. 4. Проведен выбор и обоснование ВВ на основании теоретических данных и экспериментальных моделей с использованием методик математического планирования и моделирования (оптимизации). 5. Разработаны и исследованы технологические характеристики модельных составов, проведена их оптимизация с применением методов математического планирования и моделирования. 6. Изучена кинетика высвобождения разработанных таблеток ГСБ-106. 7. Разработаны лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106 (от 05.09.16 и от 01.07.18соответственно). 8. Проведены трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (отчет от 12.11.17). В настоящее время осуществляются трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор No РД0331154 от 20.04.2020). 9. Составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.