Выявление туберкулезной инфекции у детей из группы риска по туберкулезу с ВИЧ-инфекцией в условиях мегаполиса

Настоящим исследованием предусмотрено на основании комплексного изучения и анализа эпидемиологических показателей по туберкулезу, ВИЧ- инфекции и случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией среди детского населения, и предпосылок для их развития в условиях мегаполиса, усовершенствовать выявление туберкулезной инфекции у детей из группы риска с ВИЧ-инфекцией.
Для решения задачи по анализу основных показателей по туберкулезу и ВИЧ- инфекции среди детского населения г. Москвы за период с 2009 по 2018 гг. использованы эпидемиологический, аналитический, экспертный и статистический методы исследования. Расчет показателей заболеваемости и распространенности инфекций произведен на 100 тыс. детей в возрасте 0-14 лет и 15-17 лет в соответствующие временные периоды.
С целью проведения сравнительного ретроспективного кросс-секционного сплошного исследования случаев туберкулеза у детей, впервые зарегистрированных на территории г. Москвы, использованы электронные регистры системы эпидемиологического мониторинга туберкулеза ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ» (МНПЦБТ), которые были обработаны для табличного и графического представления. Случаи рассмотрены за 2 пятилетних периода – с 2009 г. по 2013 г., когда отмечался значительный рост заболеваемости детей туберкулезом (1-я группа, n=1479, 69,7%), и с 2014 г. по 2018 г. в период стабилизации и снижения заболеваемости туберкулезом детей (2-я группа, n=643, 30,3%).
Для изучения впервые выявленной сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекции у детей проведен когортный анализ 34 случаев, выявленных за 15-летний период (2004-2019
гг.) в г. Москве, которые были отслежены до достижения ими 18-летнего возраста или определенного исхода. Предметом исследования явились клинико- иммунологические особенности течения и исходы туберкулеза у детей с коинфекцией ВИЧ/туберкулез. На основании клинического материала создана база данных и проведена стандартная статистическая обработка материала. С целью изучения особенностей выявления туберкулеза у детей из группы риска с ВИЧ- инфекцией изучены результаты скринингового обследования на туберкулез при помощи кожной пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР), а также лабораторного теста IGRA T-SPOT.TB (Oxford Immunotec Ltd., UK).
Статистическую и графическую обработку результатов проводили с использованием приложения Excel (Microsoft Office 365) и программы IBM SPSS Statistics, version 26.0 с использованием параметрических и непараметрических методов. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Основные положения, выносимые на защиту 1. В г. Москве наблюдается благоприятная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости детей ВИЧ-инфекцией. В период с 2009 по 2018 гг. увеличилось число детей, состоящих под наблюдением с ВИЧ-инфекцией (с 232 до 501 чел.) и с неокончательным тестом на ВИЧ (с 1008 до 1789 чел.), в том числе прибывших из других регионов и под опеку. Среди детей с ВИЧ-инфекцией преобладают дети от 8 до 17 лет (65,1%), 47,7% в стадии вторичных заболеваний, с высоким охватом антиретровирусной терапией (99,8%). 2. С 2013 г. в г. Москве наблюдается устойчивое снижение показателей заболеваемости и распространенности туберкулеза среди детей, с изменением структуры клинических форм туберкулеза. Из 2122 случаев туберкулеза, зарегистрированных в 2009-2018 гг., 947 (44,6%) выявлено среди детей из семей мигрантов. В структуре впервые выявленного туберкулеза доля детей с ВИЧ- инфекцией увеличилась с 1,0% в 2009–2013 гг. до 2,2% в 2014–2018 гг. 3. На территории мегаполиса с 2004 по 2019 гг. впервые зарегистрировано 34 случая коинфекции ВИЧ/туберкулез у детей, заболеванию которых способствовали: контакты с больными туберкулезом (67,6%), отсутствие наблюдения по ВИЧ- инфекции (61,7%) и антиретровирусной терапии до выявления туберкулеза (76,5%), в сочетании с миграцией и социальным неблагополучием и дезадаптацией у 52,9%. Клиническая форма и тяжесть течения туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией зависели от степени иммуносупрессии. У детей преобладали такие клинические синдромы, как периферическая лимфоаденопатия, интоксикационный синдром, гепатолиенальный синдром, недостаточность питания, кандидоз. 4. Раннее выявление и предупреждение туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией возможны только при организации эффективного поэтапного взаимодействия и преемственности в работе общей амбулаторно-поликлинической сети, служб специализированной помощи по ВИЧ-инфекции и по туберкулезу в мегаполисе. Внедрение скрининга детей с ВИЧ-инфекцией на туберкулезную инфекцию, наряду с кожными пробами, при помощи лабораторного иммунологического теста T- SPOT.TB позволяет выявлять детей с латентной туберкулезной инфекцией и локальными формами туберкулеза и обеспечить обследование на туберкулез 2 раза в год. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных в работе результатов подтверждается анализом всех 2122 случаев туберкулеза, впервые выявленных и зарегистрированных на территории г. Москвы у детей от 0 до 17 лет в 2009-2018 гг. Случаи туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, подтверждены клиническими, лабораторными и инструментальными методами. Показатели по туберкулезу и ВИЧ-инфекции у детей проанализированы при помощи современных статистических методов. Результаты диссертационного исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные направления противодействия и стратегии лечения ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний» (Ялта, 2014 г.), II Ежегодной конференции московских фтизиатров «Приоритеты противотуберкулезной работы в мегаполисе в период снижения основных эпидемиологических показателей по туберкулезу» (Москва, 2014 г.), III Ежегодной конференция московских фтизиатров «Профилактика заболевания как основа для снижения смертности от туберкулеза в мегаполисе» (Москва, 2015 г.), Конгрессе Российской Ассоциации Радиологов (Москва, 2015 г.), XV Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2016 г.), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Туберкулез и сочетанные инфекции: вызовы и перспективы» (Москва, 2017 г.) и «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2015 г.; Казань, 2017 г.; Сочи, 2018 г.; Москва, 2020). Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета МНПЦБТ 15 июля 2021 г., протокол No 4. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертационное исследование соответствует шифру научной специальности 3.1.26. Фтизиатрия (медицинские науки). Внедрение в практику результатов исследования Результаты исследования внедрены в практику работы МНПЦБТ, Московского Городского Центра профилактики и борьбы со СПИДом ДЗМ (МГЦ СПИД), а также медицинских организаций государственной системы здравоохранения г. Москвы, оказывающих первичную медико-санитарную помощь детям. Публикации результатов исследования По материалам исследования опубликовано 14 работ, из них 8 статей в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ, в том числе 4 – в журналах, включенных в базу данных Scopus и Web of Science. Связь темы диссертации с планом научно-исследовательских работ учреждения Диссертационное исследование является фрагментом комплексной темы научно-исследовательских работ МНПЦБТ в рамках Программы Департамента здравоохранения города Москвы «Научное обеспечение медицинской помощи» от 20.11.2017, п. 5.1.1 (No госрегистрации АААА-А17-117060510015-9). Личный вклад автора Тема, цель и задачи сформулированы автором лично. Сбор материала, обработка и представление результатов и выводов, подготовка текста диссертации и автореферата выполнены самостоятельно. Автор лично участвовал в оказании специализированной помощи детям с сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекцией, осуществлял учет впервые выявленных случаев туберкулеза, в том числе сочетанного с ВИЧ- инфекцией, сбор данных для заполнения форм ФСН NoNo 8, 33 и электронных регистров по г. Москве за 2014-2018 гг. Разработаны проекты нормативных актов. Публикации подготовлены в соавторстве. Объем и структура диссертации Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, трех глав с изложением результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст работы дополнен 25 таблицами, 25 рисунками (в том числе 3 алгоритма) и 5 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 177 позиций, из них 116 отечественных и 61 иностранных источников. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования На первом этапе для планирования противотуберкулезных мероприятий среди детей с ВИЧ-инфекцией и детей с неокончательным тестом на ВИЧ (R75) как группы высокого риска развития туберкулеза, проведен комплексный клинико- эпидемиологический анализ и оценка основных показателей по туберкулезу и ВИЧ- инфекции среди детского населения г. Москвы за период с 2009 по 2018 гг. с использованием форм ФСН NoNo 8, 33, 61 и данных МНПЦБТ и МГЦ СПИД. Cведения о 2122 случаях туберкулеза, впервые выявленных в г. Москве у детей от 0 до 17 лет, проанализированы за два пятилетних периода - с 2009 г. по 2013 г., когда отмечался значительный рост заболеваемости детей туберкулезом (1-я группа, n=1479, 69,7%), и с 2014 г. по 2018 г., в период стабилизации и снижения заболеваемости туберкулезом детей (2-я группа, n=643, 30,3%). Детей от 0 до 2 лет было 305 (14,4%), от 3 до 6 лет - 486 (22,9%), от 7 до 14 лет - 844 (39,8%) и от 15 до 17 лет - 487 (22,9%). В зависимости от статуса нахождения на территории г. Москвы в каждой группе выделили по 2 подгруппы: постоянное население – 1п (n=803) и непостоянное - 1н (n=676) за 2009-2013 гг.; постоянное население - 2п (n=372) и непостоянное - 2н (n=271) за 2014-2018 гг. Проведен сравнительный анализ структуры клинических форм туберкулеза, частоты бактериовыделения и распада легочной ткани у детей разного возраста за 2009-2013 гг. и 2014-2018 гг. Установлена доля детей с ВИЧ-инфекцией. Для решения 2-й и 3-й задач проведен когортный анализ 34 случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, выявленных в 2004-2019 гг. у детей в мегаполисе. Подробно изучены биологический анамнез, социально-гигиеническая характеристика семьи с учетом особенностей контингента больных, анамнез заболевания. Оценивали клинические синдромы, характерные для инфекционных заболеваний у детей: интоксикационный, гипертермический, гепатолиенальный, лимфоаденопатии, бронхолегочный, неврологический, болевой, гематологический, поражения кожи и видимых слизистых оболочек. Наряду с общеклиническими лабораторными исследованиями определяли количественное и процентное содержание Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций, вирусную нагрузку (ПЦР HIV1 РНК). Иммунные нарушения оценивали в соответствии с клиническими рекомендациями «ВИЧ-инфекция у детей» (2020 г.) по 4 иммунным категориям. С целью определения клинико- иммунологических особенностей течения и исходов коинфекции в зависимости от распространения туберкулезного процесса и степени иммунных нарушений сформированы 4 группы детей с ВИЧ-инфекцией: - 1 группа – с туберкулезом органов дыхания без осложнений, бактериовыделения и распада (n=12; 35,3 %); - 2 группа – с осложненным течением туберкулеза органов дыхания (за исключением диссеминированных процессов) (n=6; 17,6 %); - 3 группа – с диссеминированными процессами органов дыхания, в том числе милиарным туберкулезом легких, без внелегочных локализаций (n=9; 26,5%); - 4 группа – с генерализованными формами туберкулеза (n=7; 20,6 %). В каждой группе оценивали возраст, стадию ВИЧ-инфекции, иммунный статус, вирусную нагрузку, метод выявления, клиническую симптоматику, исход. Для решения 4-й задачи проанализирована существующая система организации противотуберкулезной помощи детям с ВИЧ-инфекцией в г. Москве. Изучены результаты обследования на туберкулез детей в условиях амбулаторно- поликлинической сети при помощи кожной пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и кожной пробы с АТР. Иммунодиагностику туберкулеза у детей, состоящих под наблюдением МГЦ СПИД, выполняли при помощи лабораторного теста IGRA T-SPOT.TB (Oxford Immunotec Ltd., UK) в отделе проблем лабораторной диагностики туберкулеза и патоморфологии МНПЦБТ; обследован 131 ребенок с ВИЧ-инфекцией. Статистическую и графическую обработку результатов проводили при помощи приложения Excel (Microsoft Office 365) и программы IBM SPSS Statistics, version 26.0. Для количественных значений с нормальным распределением вычисляли среднее значение, стандартное отклонение, медиану (Ме), межквартильный размах. Для оценки значимости межгрупповых различий качественных признаков использовали критерий Хи-квадрат Пирсона (χ2). Для количественной оценки взаимосвязи фактора риска и исхода рассчитывали показатель отношения шансов (ОШ). Для оценки согласованности результатов тестов рассчитывали коэффициент каппа Коэна (κ). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования За весь период регистрации случаев ВИЧ-инфекции, с 1987 г. и на окончание 2018 г. в г. Москве женщинами с ВИЧ-инфекцией рождено живыми 11 068 детей, из них за 2009-2018 гг. 6 847 (61,9%). У 570 детей (5,1%) подтверждена ВИЧ-инфекция. Благодаря комплексным мерам профилактики показатель вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в последние годы в г. Москве не превышает 1%, достигнуто снижение заболеваемости детей ВИЧ-инфекцией с 5,1 в 2009 г. до 1,1 в 2018 г. на 100 тыс. детского населения 0-17 лет. Показатель распространенности ВИЧ-инфекции увеличился с 12,9 в 2009 г. до 24,1 на 100 тыс. детей 0-17 лет на конец 2018 г. Доля детей от 8 до 17 лет увеличилась в 3 раза, с 21,1% до 65,1% (p<0,01). С 2009 по 2018 гг. выявлено увеличение числа детей, состоящих под наблюдением МГЦ СПИД: с ВИЧ-инфекцией - в 2,1 раза (с 232 до 501 чел.), в связи с неокончательным тестом на ВИЧ (R75) - в 1,8 раза (с 1008 до 1789 чел.) (рисунок 1). Это объясняется как увеличением охвата специализированной медицинской помощью детей и продолжительности их жизни на фоне антиретровирусной терапии (АРТ), так и интенсивными миграционными процессами в мегаполисе и ростом числа обращений в МГЦ СПИД детей, взятых под опеку или прибывших с родителями из других территорий РФ. В 2018 г. по сравнению с 2009 г. установлено увеличение числа (с 37 до 239 чел.) и доли (с 15,9% до 47,7%, p<0,01) детей с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний, и детей с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (с 16 (6,9%) до 58 чел. (11,6%), p<0,05). Фактически, 99,8% детей с ВИЧ-инфекцией, состоящих под наблюдением МГЦ СПИД, охвачены АРТ, и у 98 % из них достигнута ремиссия, что является благоприятным фактором, снижающим риск развития туберкулеза. Рисунок 1 - Динамика контингентов МГЦ СПИД от 0 до 17 лет за 2009-2018 гг. Начиная с 2013 г. отмечено ежегодное снижение показателя заболеваемости детей и подростков туберкулезом в г. Москве. Рост заболеваемости туберкулезом в 2011-2012 гг. до 22,3-27,2 на 100 тыс. детей 0-17 лет был обусловлен выявлением случаев в результате внедрения нового диагностического стандарта с использованием кожной пробы с АТР и компьютерной томографии органов грудной клетки. Благодаря дальнейшему дифференцированному подходу к диагностике активных форм туберкулеза, широкому охвату детей с ЛТИ превентивным лечением, в 2013 г. зарегистрировано снижение территориального показателя заболеваемости туберкулезом детей 0-17 лет до 11,1, в 2015 г. – до 8,5, в 2018 г. – до 4,0 на 100 тыс. населения. Среди постоянного населения заболеваемость детей в 2018 г. составила 2,0 на 100 тыс. детей 0-17 лет. Показатель распространенности туберкулеза снизился с 9,3 в 2013 г. до 2,1 в 2018 г. на 100 тыс. детей 0-17 лет. При этом распространенность ВИЧ-инфекции у детей 0-17 лет по состоянию на конец 2018 г. превышает таковую по туберкулезу в 11,5 раз (24,1 и 2,1 на 100 тыс. детей 0-17 лет), а в 0-14 лет - в 14,2 раза (22,7 и 1,6 соответственно) (рисунок 2). При сравнительном ретроспективном сплошном анализе случаев туберкулеза, впервые выявленных в г. Москве у детей от 0 до 17 лет (n=2122) за 2009-2018 гг., выявлено увеличение доли детей в возрасте 0-2 года с 11,3% до 21,5% и уменьшение доли детей 7-14 лет с 45,1% до 27,5% в 2014-2018 гг. по сравнению с 2009-2013 гг., р<0,01. Доля случаев туберкулеза, выявленных среди детей-мигрантов за 2009-2018 гг., является значительной (947 чел., 44,6%, 95%ДИ 42,5-46,8). Рисунок 2 - Показатели распространенности туберкулеза и ВИЧ-инфекции среди детей 0-14 и 0-17 лет в г. Москве в 2009-2018 гг. на 100 тыс. населения Среди клинических форм преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) (45,6%), который чаще выявляли в 1-й группе (48,5%), чем во 2-й (38,9%) р<0,01. Отмечено уменьшение доли ТВГЛУ среди детей- мигрантов (с 52,5% до 34,7%, р<0,01) и в возрастных группах 7-14 лет (с 49,9% до 36,2%, p<0,01) и 15-17 лет (с 25,2% до 5,9%, p<0,01) в 2014-2018 гг. по сравнению с 2009-2013 гг. Установлено нарастание доли детей с первичным туберкулезным комплексом в 1-й группе по сравнению со 2-й в возрастных группах 0-2 года (с 13,8% до 36,2%, р<0,01) и 3-6 лет (с 17,4% до 31,6%, р<0,01). Очаговый туберкулез легких чаще выявляли в 1-й группе, чем во 2-й (20,6% и 13,2%, р<0,01), при этом чаще среди постоянных жителей, p<0,05. Инфильтративный туберкулез легких был установлен у 19,9% детей 7-14 лет и 78,9% детей 15-17 лет, чаще во 2-й группе, чем в 1-й (с 4,0% до 13,6% в 7-14 лет и с 37,2% до 49,4% в 15-17 лет). С распространенными формами (диссеминированный туберкулез легких, милиарный туберкулез, туберкулез центральной нервной системы и мозговых оболочек, казеозная пневмония) в 2014-2018 гг. выявлено в 1,6 раз больше пациентов, чем в 2009-2013 гг. (5,3% и 3,3%, p<0,05). Среди мигрантов эти формы туберкулеза выявлялись в 2,3 раза чаще (54 из 947, 5,7%), чем среди постоянных жителей (29 из 1175, 2,5%), как в 2009-2013 гг. (4,7% в 1н по сравнению с 2,1% в 1п, p<0,01), так и в 2014-2018 гг. (8,1% детей в 2н по сравнению с 3,2% в 2п, p<0,05). Доля детей с ВИЧ-инфекцией среди них в 2009-2013 гг. составила 14,3% (7 из 49), а в 2014-2018 гг. – 20,6% (7 из 34), p>01.
Показатель бактериовыделения для детей всех возрастов за оба периода составил 7,0%, при этом среди постоянных жителей он был ниже (5,5%), чем среди мигрантов (8,8%), p<0,01. Туберкулез в фазе распада легочной ткани установлен в 7,9%, чаще среди детей-мигрантов (10,5%), чем постоянных жителей (5,9%), p<0,01. Установлено, что в структуре впервые выявленного туберкулеза доля детей с сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекцией увеличилась с 1,0% в 2009-2013 гг. до 2,2% в 2014- 2018 гг. (р<0,05). Среди детей, состоявших на учете с туберкулезом (форма ФСН No 33), доля пациентов с ВИЧ-инфекцией составляла от 1,4% (2009 г.) до 5,2% (2018 г.) Всего, начиная с 2004 г. и на конец 2019 г., в мегаполисе впервые установлено 34 случая сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекции среди детей. Лиц мужского пола было 20 (58,8%), женского – 14 (41,2%). В возрасте от 0 до 2 лет - 5 (15%) детей, от 3 до 6 – 9 (26%), от 7 до 14 – 16 (47%) (из них от 8 до 11 – 13), от 15 до 17 – 4 (12%), Me=8,2±4,6 лет. У детей с коинфекцией ВИЧ/туберкулез наблюдали как изолированное поражение органов дыхания (27 из 34, 79,4%), так и сочетанное поражение органов дыхания и внелегочные локализации (7 из 34, 20,6%) (таблица 1). Основной путь заражения детей ВИЧ - перинатальный (85,3%). В 88,2% туберкулез выявлен на стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции, с преобладанием поздних стадий в 64,7%, других инфекционных заболеваний в 61,8%. У 55,9% детей обе инфекции выявлены одновременно и впервые; 61,7% не наблюдались по ВИЧ-инфекции, а 76,5% до выявления у них туберкулеза не получали АРТ. Таблица 1 - Структура клинических форм туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией в разных возрастных группах Клинические формы туберкулеза Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов Диссеминированный туберкулез легких Туберкулез множественных локализаций Первичный туберкулезный комплекс Очаговый туберкулез легких Экссудативный плеврит Итого, n=34 абс. % 0-2 года, абс., % 2 5,9 5,9 2,9 - - - 5 14,7 3-6 лет, абс., % 4 11,8 2 5,9 2 5,9 1 2,9 - - 9 26,5 7-14 лет, абс., % 6 17,6 4 11,8 8,8 5,9 2,9 - 16 47,0 15-17 лет, абс., % - 1 2,9 1 2,9 - 1 2,9 1 2,9 4 11,8 Всего, абс., % 12 35,3 9 26,5 7 20,6 3 8,8 2 5,9 1 2,9 34 100,0 Такой фактор риска по туберкулезу, как миграция, установлен в 52,9%: у всех 8 (23,5%) детей, временно проживающих на территории г. Москвы (мигранты из других регионов РФ и стран, неблагополучных по туберкулезу, лица БОМЖ) и у 10 (29,4%) детей со статусом постоянных жителей, до выявления коинфекции проживавших вне г. Москвы, что не позволяло осуществлять за ними полноценного медицинского наблюдения. Привиты БЦЖ-М 10 из 29 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, с неизвестным статусом по ВИЧ-инфекции у матерей на момент родов. Помимо этого, 7 из 19 детей без БЦЖ-М не были привиты по другим причинам (отказы, роды на дому или в другой стране); у 3 имелись общие противопоказания. Контакты с больными туберкулезом установлены в 67,6%: с матерями (47,8%), отцами (26,1%) или обоими родителями (21,7%), с высокой долей бактериовыделения (58,8%) и летальных исходов (52,9%) в очагах. Большинство детей имели отягощенный социальный анамнез: 55,9% детей потеряли одного или обоих родителей, в том числе в 52,9% из-за коинфекции; 35,3% проживали в неполных семьях; 32,3% – в приемных семьях; 52,9% имели признаки социального неблагополучия и дезадаптации. Для проведения анализа клинико-иммунологических особенностей и исходов коинфекции ВИЧ/туберкулез у детей, исходя из распространения туберкулезного процесса, сформированы 4 группы. Стадии ВИЧ-инфекции отражены в таблице 2. Таблица 2 – Стадии ВИЧ-инфекции у детей разных групп Группы детей 1-я, n=12, абс., (%) 2-я, n=6, абс., (%) 3-я, n=9, абс., (%) 4-я, n=7, абс., (%) Итого, n=34, абс., (%) 2В 1 (8,3) - - - 1 (2,9) 3 (25,0) - - - 3(8,8) 4А 4 (33,3) 2 (33,3) 2 (22,2) - 8 (23,5) 4Б 4 (33,3) 3 (50,0) 4 (44,4) 1 (14,3) 12 (35,3) 4В - 1 (16,7) 3 (33,3) 6 (85,7) 10 (29,4) Детей из 1-й группы (n=12) с ограниченными формами туберкулеза без осложнений и бактериовыделения отличало то, что 9 (75,0%) детей длительно наблюдались по ВИЧ-инфекции (от 2 до 14 лет), и 8 (66,7%) из них постоянно получали АРТ. Несмотря на то, что у 8 (66,7%, 95%ДИ 38,8-89,3) детей из 1-й группы выставлены 4А и 4Б стадии, у большинства (11, 91,7%, 95%ДИ 70,4-99,9) иммуносупрессия отсутствовала (50,0%) или была умеренной (41,7%), в отличие от 2, 3 и 4-й групп, в которых детей без иммунных нарушений не было (таблица 3). Таблица 3 - Степень иммуносупрессии в период выявления туберкулеза Степень иммуносупрессии Группы детей 1-я, n=12 отсутствует умеренная абс. % 95%ДИ абс. % 95%ДИ ч. ч. выраженная тяжелая абс. % 95%ДИ абс. % 95%ДИ ч. ч. 1 8,3 0,01-29,6 - - - 1 16,7 0,04-53,5 2 33,3 4,6-72,2 1 11,1 0,02-38,2 8 88,9 61,8-99,9 - - - 6 85,7 52,7-99,9 3 8,8 1,8-20,5 16 47,0 30,8-63,7 6 50,0 23,2-76,8 5 41,7 16,5-69,4 50,0 14,1-85,9 -- 14,3 0,03-47,3 26,5 13,2-42,3 2-я,n=6---3 3-я,n=9---- 4-я, n=7 - - - 1 Итого, n=34 6 17,7 6,9-32,0 9 Во 2-й группе (n=6) установлен туберкулез органов дыхания с осложнениями в виде бронхолегочных поражений (66,7%), очагов отсева (33,3%), в 66,7% в фазе инфильтрации. Преобладали дети с вторичными стадиями ВИЧ-инфекции (4; 66,7%, 95%ДИ 27,8-95,4). У 3 (50,0%) установлена умеренная иммуносупрессия, у 1 (16,7%) – выраженная, и у 2 (33,3%) – тяжелая. У всех обе инфекции выявлены впервые и одновременно; никто не получал АРТ. В 3-й группе (n=9) в 55,6% установлен диссеминированный туберкулез легких (у детей 8-17 лет), в 44,4% – милиарный туберкулез легких (у детей 2-6 лет). Поздние стадии ВИЧ-инфекции установлены у 7 детей из 9 (77,7%, 95%ДИ 46,8- 97,3), а показатели иммунного статуса соответствовали выраженной иммуносупрессии у 11,1% и тяжелой - у 88,9%. Только у 2 детей (22,2%) ВИЧ- инфекция была выявлена до туберкулеза, ни один из них не получал АРТ, в 1 случае из-за отказа родителей. В 4-й группе (n=7), с наиболее тяжелыми формами туберкулеза с множественными локализациями, у всех детей установлены поздние стадии ВИЧ- инфекции, в 85,7% - 4В. По степени иммуносупрессии тяжелые иммунные нарушения выявлены у 6 из 7 детей (85,7%, 95% ДИ 52,7-99,9), умеренные – у 1 ребенка грудного возраста с туберкулезным менингоэнцефалитом. Бактериовыделение установлено в 8,8%, у детей из 3-й и 4-й групп. Летальный исход в результате прогрессирования ВИЧ-инфекции наблюдали только в 3-й (22,2%) и 4-й группах (57,1%), p<0,01. Установлено, что при выраженной и тяжелой иммуносупрессии (18 детей из 2- 4 групп), риск развития осложненных и распространенных форм туберкулеза был в 50 раз выше, чем среди детей, у которых иммуносупрессия отсутствовала или была умеренной (11 из 1-й группы) (p<0,001 по критерию χ2, ОШ 49,5). В 1-й (91,7%) и 2-й группах (83,4%) дети чаще были выявлены по контакту с больным туберкулезом, а с распространенными и генерализованными процессами – при обращении с жалобами (77,8% в 3-й и 85,7% в 4-й группах) (таблица 4). При массовом скрининге выявлены только 3 (8,8%) детей; 1 (2,9%) - посмертно. Таблица 4 – Выявление туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией Выявление при профилактическом осмотре Группы по контакту с больным при массовом жалобами абс. % абс. % абс. % абс. % Выявление по Посмертное обращению с выявление детей туберкулезом скрининге 1-я, n=12 9 2-я,n=6 4 3-я,n=9 2 4-я, n=7 - Итого, n=34 15 75,0 2 66,7 1 22,2 - -- 44,1 3 16,7 1 8,3 - - 16,7 1 16,7 - 7 77,8 - 6 85,7 8,8 15 44,1 - - - - 1 14,3 1 2,9 Определена достоверно большая доля детей с отрицательным результатом на кожные иммунологические пробы среди детей с тяжелыми формами туберкулеза: в 3-й группе по сравнению с 1-й (p<0,05, p=0,014), и в 4-й - с 1-й (p<0,01, p=0,024). У детей с коинфекцией ВИЧ/туберкулез выделен комплекс наиболее часто встречающихся клинических синдромов: периферическая лимфоаденопатия (100%), интоксикационный синдром (91,2%, 95%ДИ 79,5-98,2), гепатолиенальный синдром (67,6%, 95%ДИ 51,2-82,1), недостаточность питания (50,0%, 95%ДИ 33,5-66,5), кандидоз (38,2%, 95%ДИ 22,9-54,9), который может быть объективно оценен врачом при осмотре ребенка с ВИЧ-инфекцией или с неизвестным статусом по ВИЧ- инфекции (рисунок 3). При выраженной и тяжелой степени иммуносупрессии наличие гепатоспленомегалии и недостаточности питания многократно повышают шансы выявления диссеминированных и генерализованных форм туберкулеза, чем у детей без иммуносупрессии или с умеренной иммуносупрессией (р=0,002 по критерию χ2, ОШ=12,7, 95%ДИ 2,29-70,02 и p<0,01 по критерию χ2, ОШ=10,7, 95%ДИ 1,8-62,5 соответственно). Рисунок 3 - Основные клинические синдромы у детей с коинфекцией ВИЧ/туберкулез в разных группах, % Получали комбинированную терапию (АРТ+противотуберкулезная химиотерапия, ПТХТ) 32 ребенка (94,1%), 1 получал только ПТХТ из-за отказа опекуна от АРТ, 1 - не лечился (отказ от АРТ, посмертное выявление туберкулеза). У 22 (64,7%) установлено клиническое излечение туберкулеза, 5 (14,7%) детей выбыли в другие регионы. В результате прогрессирования ВИЧ-инфекции вне АРТ и развития тяжелого иммунодефицита умерли 6 из 34 (17,6%), из них в детском возрасте - 4 (11,8%). На окончание 2019 г. продолжали наблюдаться в МГЦ СПИД 19 (86,4%) детей, а 3 (13,6%) переведены во взрослое отделение. Наличие ВИЧ-инфекции или перинатального контакта по ВИЧ-инфекции (R75) у ребенка зачастую скрывается их законными представителями. При массовом скрининге на туберкулез информация о наличии ВИЧ-инфекции имелась только в половине случаев от числа детей, наблюдающихся в МГЦ СПИД. В связи с дифференцированным подходом к обследованию детей разного возраста при помощи пробы Манту и пробы с АТР, разработан и внедрен в практику учреждений первичной медико-санитарной помощи и специализированной помощи приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 13.12.2019 No 1072 «О проведении профилактических медицинских осмотров детей и подростков в целях раннего выявления туберкулеза в г. Москве». Распространение ЛТИ по результатам скринингового обследования при помощи кожной пробы с АТР среди детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте 8-17 лет оказалось в 3 раза выше по сравнению со всеми группами риска (3,8% и 1,2% соответственно, p<0,01) и в 19 раз выше по сравнению со всей популяцией обследованных детей 8-17 лет (3,8% и 0,2% соответственно, p<0,01). В целях совершенствования раннего выявления лиц с ЛТИ и отбора лиц, подлежащих углубленному обследованию на туберкулез, своевременного проведения профилактических мероприятий среди детей, наблюдающихся в связи с ВИЧ-инфекцией, обосновано и внедрено применение в условиях МГЦ СПИД лабораторного иммунологического теста IGRA T-SPOT.TB. Показана эффективность выявления лиц с высоким риском развития туберкулеза при использовании для скрининга теста T-SPOT.TB у 131 ребенка с ВИЧ-инфекцией. Отрицательный результат теста T-SPOT.TB получен у 122 (93,1%, 95%ДИ: 88,2-96,8), пограничный и положительный - у 7 (5,4%, 95%ДИ: 2,2-9,8). Неопределенные результаты (2, 1,5%) исключены из анализа (таблица 5). Из 3 детей с пограничным результатом T-SPOT.TB у 1 ребенка впервые выявлен 2-сторонний ТВГЛУ (проба с АТР положительная), в 1 случае установлена ЛТИ (проба с АТР положительная), в 1 случае проба с АТР отрицательная, назначен контроль теста. Из 4 детей с положительным результатом T-SPOT.TB 2 ребенка наблюдались с клиническим излечением туберкулеза, 1 - с остаточными изменениями перенесенного туберкулеза, проба с АТР у всех положительная. У 1 ребенка данных за активную форму туберкулеза не выявлено, проба с АТР отрицательная, назначен контроль теста. Таблица 5 – Результаты скринингового обследования детей с ВИЧ-инфекцией при помощи теста T-SPOT.TB Всего обследовано n=131, из них: без иммуно- супрессии, n=125 умеренная иммуно- супрессия, n=6 Результаты теста T-SPOT.TB отрицательный положительный пограничный неопределенный абс. % 95% абс. % 95% абс. % 95% абс. % 95% ДИ ДИ ДИ ДИ 122 93,1 117 93,6 88,2- 4 3,1 0,8- 3 2,3 0,4- 2 1,5 0,2- 96,8 6,7 5,5 4,3 88,7- 0,9- 0,2- 0,2- 97,2 4 3,2 7,0 2 1,6 4,5 2 1,6 4,3 5 83,3 46,5- - - - 1 16,7 0,1- - - - 99,9 53,5 У 43 детей с ВИЧ-инфекцией проведено сопоставление результатов теста T- SPOT.TB с результатами пробы с АТР (таблица 6). Отрицательный результат теста T- SPOT.TB получен у 36 (83,7%) детей. Пограничные (4 чел.) и положительные (3 чел.) результаты теста T-SPOT.TB (всего у 7 чел., 16,3%) объединены для анализа, учитывая высокий риск развития туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией. Положительная реакция на АТР была у 5 (11,6%), отрицательная – у 38 (88,4%). Таблица 6 - Сопоставление результатов теста T-SPOT.TB и кожной пробы с АТР у больных ВИЧ-инфекцией (n=43) Результат теста T-SPOT.TB положительный и пограничный, n=7 отрицательный, n=36 Всего Реакция на пробу с АТР положительная отрицательная абс. ч. % абс. ч. % 5 (из них 2*) 11,6 2 (из них 1*) 4,7 Всего абс. ч. % 7 16,3 36 83,7 43 100 0 0 36 83,7 38 88,4 5 11,6 * с пограничным результатом теста T-SPOT.TB При сравнении результатов обследования детей при помощи теста T-SPOT.TB с результатами кожной пробы с АТР (43 чел.), оба теста показали хорошую согласованность, с коэффициентом каппа Коэна κ=0,81, p<0,01; реакции на пробы совпали в 95,3% наблюдений. Разработан алгоритм по тактике обследования и наблюдения детей с ВИЧ-инфекцией в зависимости от результатов теста T-SPOT.TB. Установлено, что раннее выявление и предупреждение туберкулеза у детей из группы риска по туберкулезу в связи с ВИЧ-инфекцией возможны при организации эффективного поэтапного взаимодействия и преемственности в работе трех основных служб: общей амбулаторно-поликлинической сети, специализированной помощи по ВИЧ-инфекции и по туберкулезу. Предложен алгоритм маршрутизации детей из этой группы риска при обследовании на туберкулез в мегаполисе. ВЫВОДЫ 1. При снижении заболеваемости детей ВИЧ-инфекцией с 5,1 в 2009 г. до 1,1 в 2018 г. на 100 тыс. детей 0-17 лет в мегаполисе наблюдается увеличение показателя распространенности ВИЧ-инфекции с 12,9 в 2009 г. до 24,1 на 100 тыс. детей 0-17 лет в 2018 г. На увеличение контингентов детей с ВИЧ-инфекцией и с неокончательным тестом на ВИЧ (R75), как группы риска по туберкулезу, оказывают влияние интенсивные миграционные процессы, увеличение охвата диспансерным наблюдением. Достижение ремиссии на фоне АРТ у 98% детей с ВИЧ-инфекцией способствует снижению риска развития туберкулеза. 2. В г. Москве наблюдается благоприятная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детей. Показатель распространенности туберкулеза среди детей 0- 17 лет в 11,5 раз ниже, чем ВИЧ-инфекции (2,1 и 24,1 на 100 тыс. детского населения 0-17 лет соответственно, 2018 г.), при этом доля детей с сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекцией в 2014-2018 гг. увеличилась по сравнению с 2009-2013 гг. в 2,2 раза. Распространенные формы туберкулеза (5,7%), бактериовыделение (8,8%) и распад легочной ткани (10,5%) чаще выявляли среди мигрантов, чем среди постоянных жителей (2,5%, 5,5% и 5,9% соответственно, p<0,01). 3. В 2014-2018 гг. по сравнению с 2009-2013 гг. установлено уменьшение доли ТВГЛУ среди мигрантов (с 52,5% до 34,7%, р<0,01) и очагового туберкулеза легких (с 20,6% до 13,2%, р<0,01) среди постоянных жителей и мигрантов в 3-6 и 7-14 лет; увеличение доли детей с ПТК в 0-2 года (с 13,8% до 36,2%, р<0,01) и 3-6 лет (с 17,4% до 31,6%, р<0,01). Среди детей с распространенными формами туберкулеза доля детей с ВИЧ-инфекцией значительна (в 2009-2013 гг. - 14,3%, в 2014-2018 гг. – 20,6%). 4. Из 34 детей с впервые установленной коинфекцией ВИЧ/туберкулез отсутствие наблюдения по ВИЧ-инфекции (61,7%) и антиретровирусной терапии до выявления туберкулеза (76,5%) привело к выраженной и тяжелой степени иммуносупрессии у 19 (55,9%) детей, из них у 15 (78,9%) развились диссеминированные и генерализованные формы туберкулеза. У детей, состоящих под наблюдением с ВИЧ-инфекцией и постоянно принимающих антиретровирусную терапию, выявляли ограниченные формы туберкулеза на фоне нормальных показателей иммунного статуса (у 50%) или умеренных его изменений (у 41,7%). 5. Для детей с коинфекцией ВИЧ/туберкулез характерен комплекс синдромов, включающих периферическую лимфоаденопатию (100%), интоксикационный синдром (91,2%), гепатолиенальный синдром (67,6%), недостаточность питания (50,0%), кандидоз (38,2%). У детей с выраженной и тяжелой степенью иммуносупрессии наличие гепатоспленомегалии и недостаточности питания многократно повышают шансы выявления диссеминированных и генерализованных форм туберкулеза, чем среди детей без иммуносупрессии или с умеренной иммуносупрессией. 6. Результаты обследования детей с ВИЧ-инфекцией при помощи лабораторного теста T-SPOT.TB в сравнении с результатами кожной пробы с АТР показали хорошую согласованность (κ=0,81, p<0,01) и совпали в 95,3%, что позволяет использовать тест T-SPOT.TB наряду с кожными пробами для скринингового обследования на туберкулез детей с ВИЧ-инфекцией. 7. Скрининг на туберкулез 2 раза в год у детей из группы риска по туберкулезу с ВИЧ-инфекцией на I этапе необходимо обеспечить в учреждениях первичной медико-санитарной помощи (при помощи кожных проб) и в МГЦ СПИД (при помощи лабораторного теста IGRA), с учетом иммунного статуса. По результатам скрининга - отбор и направление детей на дообследование к врачу- фтизиатру (II этап). При невозможности обследования на туберкулез в амбулаторных условиях показана госпитализация в специализированный стационар (III этап). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.При организации массового скрининга на туберкулез в медицинских организациях первичной медико-санитарной помощи г. Москвы необходимо учитывать особенности детей из группы риска по туберкулезу с ВИЧ-инфекцией. 2. Детей из семей мигрантов, прибывших для временного или постоянного проживания в мегаполисе, врачам любой специальности необходимо считать группой риска по туберкулезу, и при обращении в медицинские организации первичной медико-санитарной помощи или детские стационары с жалобами проводить скрининг как на туберкулез, так и на ВИЧ-инфекцию. 3. При наличии у ребенка любого возраста комплекса синдромов, включающих периферическую лимфоаденопатию, интоксикационный синдром, гепатолиенальный синдром, недостаточность питания, кандидоз, врачу любой специальности необходимо назначить ребенку обследование на ВИЧ-инфекцию и туберкулез. 4. В целях раннего выявления туберкулезной инфекции у детей с ВИЧ- инфекцией, как группы высокого риска развития туберкулеза, и обеспечения обследования на туберкулез 2 раза в год, наряду с кожными пробами необходимо применять лабораторные методы иммунодиагностики (тесты IGRA). Дети с «пограничным» результатом теста T-SPOT.TB должны подвергаться тщательному обследованию на туберкулез, наравне с детьми, имеющими «положительный» результат теста T-SPOT.TB. 5. В случае низкой приверженности законных представителей детей, больных ВИЧ-инфекцией, к их обследованию, наблюдению и лечению в связи с туберкулезной инфекцией, медицинским работникам рекомендуется обращение в государственные органы, компетентные по вопросам защиты прав детей. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Дальнейшее развитие темы необходимо продолжить по исследованию сравнительной эффективности иммунодиагностики туберкулезной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией при помощи кожной пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, кожной пробы с АТР и лабораторных тестов IGRA в зависимости от степени иммуносупрессии, а также определению показаний для проведения курсов химиопрофилактики (превентивного лечения) туберкулезной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией по результатам кожных проб и лабораторных тестов IGRA. Алгоритм маршрутизации детей 0-17 лет из группы риска по туберкулезу в связи с ВИЧ-инфекцией при обследовании на туберкулез Ребенок из группы риска по туберкулезу в связи с ВИЧ-инфекцией СКРИНИНГ НА ТУБЕРКУЛЕЗ В детских поликлиниках при помощи кожных проб В МГЦ СПИД при помощи теста T-SPOT.TB Да ВИЧ-статус Нет известен? Тест T-SPOT.TB 1 раз в 6 месяцев I этап Кожные пробы 2 раза в год Кожные пробы 1 раз в год Отбор детей с измененной реакцией к аллергенам туберкулезным и по результатам теста T-SPOT.TB для направления на дообследование к врачу-фтизиатру Консультация врача-фтизиатра в кабинетах профилактики и раннего выявления туберкулеза на базе детских поликлиник, в филиалах МНПЦБТ, ДКДО филиала Детское отделение II этап Дообследование при помощи клинических, рентгенологических, бактериологических, молекулярно- генетических, иммунологических и лабораторных методов в амбулаторных условиях