Особенности оксидантного статуса пациенток при нежеланной беременности и использовании гормональной контрацепции после ее прерывания

Материал и методы. Диссертационная работа выполнена в соответствии
с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Тюменский
государственный медицинский университет» Минздрава России (номер
государственное регистрации 01201031732). Основными клиническими базами
для проведения исследования были Университетская многопрофильная клиника
ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России, ГАУЗ ТО «Городская
поликлиника № 1», ГАУЗ ТО «Городская поликлиника № 5», ГБУЗ ТО
«Перинатальный центр» в период исследования с 2014 года по 2018 год.
На основании анализа представленной документации, а также оценки
квалификации исследователя и возможностей клинических баз для проведения
исследования, Этический комитет ФГБОУ ВО Тюменского ГМУ Минздрава
России принял положительное решение относительности возможности
проведения данного клинического исследования (протокол № 88 от 23 декабря
2019 г.). Каждая пациентка дала свое информированное добровольное согласие
на участие в исследовании.
Критерии включения: женщины репродуктивного возраста (18-40 лет);
нежеланная маточная беременность (для основных групп) (срок гестации до
63 дней аменореи); подписанное информированное добровольное согласие на
участие в исследовании.
Критерии невключения: эктопическая беременность (для основных групп);
наличие любых противопоказаний для медикаментозного или хирургического
аборта; тяжелая сопутствующая соматическая и инфекционная патология в
любой стадии (серьезные пороки развития, эндокринные заболевания,
гормонально-зависимые опухоли, ВИЧ-инфекция, активный туберкулез любой
локализации, бронхиальная астма и др.); развитие острого или декомпенсация
любого хронического заболевания с высоким экспертным риском
потенциального влияния на результаты исследования; период лактации; любые
осложнения, возникшие при выполнении прерывания беременности; пациенты,
с резус-отрицательной принадлежностью крови.
Исследование проводилось в два этапа, дизайн исследования представлен
на рисунке 1.

Отобрано 207 беременных женщинНе соответствовали критериям
включения (n=33)

Включено 174 беременных женщин

I и II группы, женщиныIII группа, женщины с желанной
Этап Iс нежеланной беременностью,беременностью,
n=143n=30

I группа, женщины послеII группа, женщины после
медикаментозного аборта, n=98хирургического аборта,
n=45

IV группа,Выбыли в связи с окончанием I этапа
Этап IIженщины после аборта,исследования,
n=143n=30

IVА подгруппа,IVВ подгруппа,
КОК + ВМК 6 циклов,КОК 6 циклов,
n=69n=74

Рисунок 1 – Дизайн исследования и распределение пациенток в группы

На первом этапе согласно сформированному протоколу исследования в
исследование включены 173 беременные женщины, которые были разделены на
группы: I (основная), n=98 (56,6%) – женщины, обратившиеся в медицинскую
организацию для прерывания нежеланной беременности в сроке гестации до 9
недель (до 63 дней аменореи). Данной группе пациенток, выполнялось
медикаментозное прерывание беременности лекарственным препаратом
мифепристон 200 мг однократно внутрь с последующим (через36-48
часов) приемом препарата мизопростол 800 мкг однократно под язык.
II (основная), n=45 (26,0%) – женщины, обратившиеся в медицинскую
организацию для прерывания нежеланной беременности, в сроке до 9 недель (до
63 дней аменореи). Данной группе пациенток, выполнялся хирургический аборт
(вакуум-аспирация полости матки) с помощью аппарата Armed 7a-23d и
одноразовых канюль Кармана. Распределение пациенток в I и II группы
выполнялась на основании предпочтений пациенток после информирования их
о преимуществах и недостатках каждого метода. III (контроль), n=30 (17,4%) –
женщины с желанной маточной беременностью в сроках гестации до 9 недель,
обратившиеся для диспансерного наблюдения по беременности.
На втором этапе согласно сформированному протоколу исследования
включены 143 небеременные женщины после медикаментозного или
хирургического аборта, которые выбрали гормональную контрацепцию
(комбинированные оральные контрацептивы – КОК), составившие IV группу.
Рандомизация на подгруппы выполнялась методом случайного распределения
участников с помощью компьютерной программы генерации случайных чисел и
вероятностью попадания в группы равной 1:1, т. е. с вероятностью 50%. IVA
(опытная), n=75 – женщины, которые в первые сутки после медикаментозного
или хирургического прерывания беременности начинали принимать КОК и
витаминно-минеральный комплекс (ВМК) в составе 11 витаминов и
9 минералов с антиоксидантами, метионином и липоевой кислотой на
протяжении 6 циклов. IVВ (сравнения), n=68 – женщины, которые в первые
сутки после медикаментозного или хирургического прерывания беременности
начинали принимать КОК на протяжении 6 циклов (без использования
витаминно-минерального комплекса).
Медикаментозный и хирургический аборт проводился в амбулаторных и
стационарных условиях соответственно, с соблюдением всех норм
действующего на территории РФ законодательства. При первом обращении
пациентки к акушеру-гинекологу проводилась беседа о целесообразности
сохранения беременности. А далее пациентка направлялась в центр медико-
психологической поддержки для консультации психологом.
Все обследуемые I группы были информированы о необходимости
обязательного прерывания беременности иным способом в случае, если на
10-14-й день эффект от применения лекарственных препаратов отсутствовал
(неполный аборт или пролонгированная беременность).
Пациентке сообщалось о возможном быстром восстановлении
фертильности (через 14 дней после выполнения аборта), а также проводилось
консультирование по выбору планового метода контрацепции.
Методы обследования. Проводились общеклинические лабораторные
исследования, предусмотренные Приказом МЗ РФ № 1130н перед выполнением
прерывания беременности (определение группы крови и резус фактора,
микроскопия мазков отделяемого из влагалища). Для определения срока
беременности, наличия в полости матки плодного яйца, размеров матки
использовалось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза
трансвагинальным датчиком (аппарат LOGIQP5/LOGIQP6 General Electric,
Германия; датчик GCAB27). УЗИ выполняли во время первого посещения и
через 14 дней после медикаментозного и хирургического прерывания
беременности. Для оценки уровня стресса использован тест Ю.В. Щербатых,
содержащий информацию о признаках стресса, разделенных на 4 группы –
интеллектуальные, поведенческие, эмоциональные и физиологические.
Специальные лабораторное исследование выполняли: в I и II группах до
выполнения аборта и через 24 часа после приема лекарственных препаратов
(мизопростола) или после хирургического вмешательства; в III группе
однократно, при взятии на диспансерный учет по беременности; в IV группе на
20-22 день приема КОК в 1, 3 и 6 циклах. Методы оценки перекисного окисления
липидов включали определение липидпероксидов в гептановой и
изопропанольной фазе. Замер оптических плотностей первичных и вторичных
продуктов процессов ПОЛ производили на спектрофотометре (аппарат – СФ-
2000-02, однолучевая оптическая схема, монохроматор в форме, аберрационно-
скорректированной вогнутой нарезной решетки, Россия). Методы оценки
антиоксидантной защиты включали определение уровней глутатион-S-
трансферазы и малонового диальдегида, уровней витаминов А и Е. Активность
глутатион-S-трансферазы (в мкмоль/мл/мин) и супероксиддисмутазы (СОД)
изучали с помощью определения спектральных коэффициентов направленного
пропускания жидких прозрачных образцов эритроцитов венозной крови в
реакции восстановления нитросинего тетразолия (в % торможения)
спектрофотометрическим методом (аппарат — СФ-2000-02, однолучевая
оптическая схема, монохроматор в форме аберрационно-скорректированной
вогнутой нарезной решетки, Россия). Содержание в плазме витаминов А и Е
(мкг/мл) определяли флюорометрическим методом, рабочий спектральный
диапазон 250-900 нм (аппарат Флюорат-02-3М, Россия).
Методы статистического анализа. Статистическая обработка
полученных данных проводилась с помощью компьютерных программ Microsoft
Office Excel 2007 и Statistica 6.0. с использованием методов вариационной
статистики.
Проверка гипотезы о нормальности распределения значений полученных
параметров проводилась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В связи с
преимущественно нормальным распределением переменных все статистические
расчеты проводились с использованием параметрических методов.
Количественныерезультатыпредставленыввидесреднего
арифметического (М) исследуемых параметров и среднее квадратичное
отклонение (±SD).
Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали
абсолютное число (n) и относительную величину (%).
Статистическую значимость различий сравниваемых показателей между
изучаемыми группами оценивали по непарному двухвыборочному t-критерию
Стьюдента. Оценка статистической значимости различий между фактическими
и теоретически ожидаемыми данными (нулевая гипотеза о равенстве ожидаемых
частот при пропорциональном распределении наблюдаемых по количеству
возможных вариантов) с помощью построения четырехпольных таблиц.
В качестве расчетного показателя брался хи-квадрат (χ2), если полученные
значения в каждой из ячеек четырехпольных таблиц были не менее 10, или хи-
квадрат (χ2) с поправкой Йейтса, если хотя бы в одной ячейке ожидаемое явление
принимает значение от 5 до 9. Статистическую значимость динамических
показателей определяли при помощи t-критерия Стьюдента для зависимых
групп.
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в
диссертационном исследовании принимался равным 0,05 и ниже.
Корреляционная взаимосвязь количественных признаков устанавливалась
при помощи расчета коэффициента корреляции Пирсона с интерпретацией
полученных значений статистических критериев согласно рекомендациям Rea &
Parker.
Ассоциацию уровня МДА в сыворотке крови после прерывания
беременности и вероятности развития побочных реакций при приеме КОК
оценивали путем построения простой бинарной логит-регрессионной модели в
модуле «Нелинейное оценивание».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании приняли участие 173 пациентки репродуктивного возраста
(18-40 лет), которые для решения поставленной задачи были разделены на 3
группы. Проведенный анализ социально-демографических и клинико-
анамнестических характеристик женщин, показал их сопоставимость.
При оценке психологического состояния пациенток с использованием
теста на определение уровня стресса Ю.В. Щербатых, выявлено, что у пациенток
I и II групп произошло статистически значимое изменение психоэмоционального
состояния в связи с нежеланной беременностью, а именно в половине
наблюдений определен умеренный уровень стресса – у 54,1 и 48,9%
соответственно (р=0,69), высокий уровень стресса определялся у 26,5% и 35,6%
пациенток I и II группы соответственно (р=0,37), тогда как у пациенток III
группы у большинства (96,6%, 29/30) наблюдался нормальный уровень
психоэмоционального состояния (р<0,001). То есть, в целом повышенный уровень стресса наблюдался перед медикаментозным абортом у 80,6% (79/98) пациенток и перед хирургическим – у 84,5% (38/45), р=0,75. При оценке процессов, характеризующих оксидативный стресс – липидпероксидации и антиоксидантной системы – выявлена активация процессов ПОЛ, существенно более выраженная при нежеланной беременности по сравнению с желанной: повышение уровня малонового диальдегида (+22%, p<0,001), диеновых конъюгат в гептановой фазе (+38,7%, p<0,001), суммы сопряженных триенов и кетодиенов в гептановой фазе (+25,0% p<0,001), шиффовых оснований в гептановой фазе (+100,0%, p<0,001). То есть, нежеланная беременность статически значимо сопровождается увеличением оксидативного стресса, по сравнению с женщинами с желанной беременностью. При этом и уровень витаминов-антиоксидантов, и уровень ферментных систем антиоксидантной системы оказался сопоставимым по сравнению с женщинами с желанной беременностью, то есть, увеличения антиоксидантных факторов, уравновешивающих процессы пероксидации не произошло. Среди основных причинных факторов подобных изменений можно выделить два наиболее очевидных процесса – беременность и психоэмоциональное состояние женщины, принявшей решение о ее прерывании. После зачатия в организме женщины, с одной стороны, происходят физиологические процессы перестройки жизнедеятельности во многих органах и тканях, прежде всего в эндокринной, кроветворной, иммунной системах, биохимических реакциях гемостаза и гормоногенеза, а с другой стороны – активизируются различные процессы, фактически моделирующие ситуацию борьбы организма с чужеродным агентом, по примеру аллергенов, микроорганизмов и инородных элементов. При оценке частоты побочных эффектов и осложнений аборта выявлено, что в группе пациенток, которым был выполнен медикаментозный аборт, в 46,9% (46/98) наблюдений побочных эффектов не было, в группе хирургического аборта таких пациенток было 33,3% (15/45, р=0,18). Средняя длительность кровотечения составила 12,7±3,05 и 8,3±2,8 дней соответственно (р<0,001). Чаще всего встречались такие побочные эффекты, как интенсивные боли внизу живота (31,6 и 44,4%, соответственно, р=0,14) требующие применения обезболивающих препаратов; обильные кровянистые выделения (9,2 и 13,3%, р=0,65) – была рекомендована гемостатическая терапия, с использованием утеротонических препаратов; диспепсические расстройства в виде диареи после приема мизопростола (7,14%) – медикаментозной терапии не требовали, купировались самостоятельно; озноб и повышение температуры тела (4,1 и 6,6%, р=0,30); тошнота, рвота (3,1 и 2,2%, р=0,79) – с целью профилактики всем пациенткам была рекомендована 1 таблетка лекарственного препарата метоклопрамид. В 82,7% (81/98) случаев, медикаментозное прерывание беременности было выполнено без осложнений. Этот показатель составил 82,2% (37/45, р=0,86) наблюдений при хирургическом прерывании беременности. Случаев прогрессирования беременности в обеих группах выявлено не было. Из значимых осложнений отмечены кровотечение в 9% (9/96) и 13,3% (6/45) наблюдений соответственно (р=0,65), неполный аборт и гематометра, потребовавшие инструментальной ревизии полости матки, в группе медикаментозного аборта суммарно 6,1% (6/98). Воспалительные осложнения в виде метроэндометрита преобладали в группе хирургического аборта (4,4%, 2/45), но без статистически значимой разницы по сравнению с медикаментозным (1,1%, 1/98, р=0,49). Хорошую переносимость медикаментозного прерывания беременности отметили 79,6% (78/98) пациенток, удовлетворительную 20,4% (20/98). Соответствующие показатели переносимости хирургического прерывания беременности отметили 88,9% (40/45, р=0,26) и 11,1% (5/45, р=0,26) пациенток. После прерывания беременности повторно, был оценен уровень психоэмоционального состояния. Выявлено увеличение доли пациенток в I группе с нормальным уровнем стресса с 19,4 до 37,7% (р=0,007), с умеренным – с 54,1 до 61,2% (р=0,39) и снижение высокого – с 26,5 до 1,1% обследуемых (р<0,001), во II группе наблюдалась обратная тенденция с существенным увеличением доли пациенток с высоким уровнем стресса с 35,6 до 93,4% (р<0,001). Эти данные свидетельствуют о фиксации и, даже, усилении психоэмоционального напряжения у пациенток, перенесших хирургическое вмешательство, которое, по-видимому, является психотравмирующим фактором. После аборта наблюдались статистически значимые изменения в концентрациях свободных радикалов различающиеся при медикаментозном и хирургическом прерывании беременности – в I группе статистически значимо были повышены только два показателя ПОЛ по сравнению с исходными: МДА (+11,0%, p<0,01) и сумма кетодиенов и сопряженных триенов в гептановой и изопропанольной фазах (+20,0%, p<0,001), тогда как во II – пять показателей были выше исходных (p<0,001). При этом во II по отношению к I группе сумма диеновых конъюгатов в гептановой и изопропанольной фазах была выше на 23,5% (p<0,001) и на 12,7% (p=0,049) соответственно. Уровни малонового диальдегида (+11,2, p=0,40), шиффовые основания в изопропанольной фазе (+10,0%, p=0,52) были выше во II группе по отношению к I, но разница была статистически незначимой (таблица 1). Таблица 1 – Динамика показателей процессов перекисного окисления липидов у женщин после аборта, M±SD Δ I по отношению к II, % группе (р) отношению к II II группа, n=45 отношению к I I группа, n=98 группе, % (р) группе, % (р) I+II группа, до аборта исходно, Δ I+II по Δ I+II по n=143 Показатель, ед. измерения +11,0+21,0+11,2 МДА131,5±12,1144,0±25,3160,1±27,9 (<0,01)(<0,001)(0,40) +0,0+0,0+0,0 ИДС гептан0,15±0,020,15±0,030,15±0,08 (0,70)(0,69)(0,70) +16,3+46,5+23,5 ДК гептан0,43±0,080,51±0,120,63±0,20 (0,048)(<0,001)(<0,001) +20,0+24,0+3,3 СТ+КД гептан0,25±0,030,30±0,050,31±0,05 (<0,001)(<0,001)(0,59) +0,0+0,0+0,0 ШО гептан0,04±0,0060,04±0,010,04±0,007 (0,65)(0,68)(0,70) +6,8+6,0-0,8 ИДС ип.1,17±0,251,25±0,151,24±0,15 (0,58)(0,65)(0,94) Продолжение таблицы 1 Δ I по отношению к II, % группе (р) отношению к II II группа, n=45 отношению к I I группа, n=98 группе, % (р) группе, % (р) I+II группа, до аборта исходно, Δ I+II по Δ I+II по n=143 Показатель, ед. измерения +7,8+21,6+12,7 ДК ип.0,51±0,070,55±0,040,62±0,08 (0,54)(0,016)(0,049) +3,3-3,3-6,4 СТ+КД ип.0,30±0,030,31±0,090,29±0,09 (0,75)(0,75)(0,54) +11,1+22,2+10,0 ШО ип.0,18±0,040,20±0,090,22±0,07 (0,38)(<0,001)(0,52) Примечание – единицы измерения МДА – нмоль/л, остальные показатели – ед. опт. плотн. МДА – малоновый диальдегид, ИДС гептан и ИДС ип. – вещества с изолированными двойными в гептановой и изопропанольной фазах; ДК гептан и ДК ип. – диеновые конъюгаты в гептановой и изопропанольной фазах; СТ+КД гептан и СТ+КД ип. – сумма кетодиенов и сопряженных триенов в гептановой и изопропанольной фазах; ШО гептан и ШО ип. – шиффовые основания в гептановой и изопропанольной фазах. В обеих сравниваемых группах концентрация глутатион-S-трансферазы статистически значимо снизилась (-12,4%, p=0,05 и -11,9%, p=0,05 соответственно). Аналогичные изменения динамически были установлены и для уровня супероксиддисмутазы, но только в отношении II группы (-10,6%, p=0,05). Уровни витаминов Е и А после аборта остались неизменными в обеих группах (таблица 2). Таблица 2 – Динамика показателей состояния антиоксидантной защиты у женщин после аборта, M±SD Δ I по отношению к II группе, % (р) отношению к II II группа, n=45 отношению к I I группа, n=98 группе, % (р) группе, % (р) I+II группа, до аборта Δ I+II по Δ I+II по n=143 Показатель, ед. измерения Супероксид- -8,2-10,6-2,1 дисмутаза, %41,3±5,2337,9±3,0537,1±4,32 (0,59)(0,05)(0,82) торможения Глутатион-S- -12,4-11,9-11,7 трансфераза,542,7±3,1480,0±42,1479,0±42,3 (0,05)(0,05)(0,05) мкмоль/мл/мин Витамин Е,-0,0-0,0-0,0 8,42±0,298,43±0,078,40±0,17 мкг/мл(0,75)(0,71)(0,72) Витамин А,-0,0-0,0-0,0 0,85±0,130,83±0,010,84±0,09 мкг/мл(0,71)(0,71)(0,70) То есть, после выполнения аборта наблюдалась активация ПОЛ и снижение уровня ферментов антиоксидантной защиты, выраженные в значительно большей степени при хирургическом прерывании беременности, чем при медикаментозном. Таким образом, у пациенток, обратившихся для прерывания нежеланной беременности, в сравнении с пациентками с желанной беременностью на фоне психоэмоционального стресса инициируются процессы перекисного окисления липидов и снижается активность антиоксидантной системы в эритроцитах и плазме крови. В результате прерывания беременности у пациенток прогрессируют процессы окислительного стресса, причем в большей степени при хирургическом аборте по сравнению с медикаментозным. Вторая часть исследования была посвящена изучению и проведению сравнительной оценки клинической переносимости, частоты побочных эффектов, эффективности постабортной контрацепции, показателей окислительного стресса у женщин, использующих после аборта гормональную контрацепцию. Контрацептивная эффективность в изучаемых группах составила 100% за период наблюдения. При оценке субъективной переносимости гормональной контрацепции отмечено, что 85,3% (58/68) женщин оценивали переносимость как хорошую, в то время как пациентки, использующие ВМК с антиоксидантами, отмечали хорошую переносимость в 93,3% (70/75) случаев к первому циклу (р=0,20). К 6 циклу эти показатели составляли 88,2% (60/68) и 98,7% (74/75) соответственно (р=0,03). В ходе комплексной оценки переносимости гормональной контрацепции нами были оценены побочные эффекты. Общая их частота составила 22,7% (17/75) против 79,4% (54/68) в соответствующих группах (<0,001) в первом цикле приема КОК. Так, наиболее часто встречающимися в IVA и IVВ группах пациенток, в первом цикле были: тошнота (8 против 19,1% соответственно, р=0,09), лабильность настроения (5,3 против 19,1%, р=0,02), сухость влагалища (4,0 против 16,2%, р=0,03), мастодиния (2,7 против 13,2%, р=0,04), увеличение аппетита (2,7 против 11,8%, р=0,07). 7,3% (5/68) пациенток IVВ группы отказались от использования гормональный контрацепции в первый месяц использования. Данные представлены на рисунке 2. К концу третьего менструального цикла, общая частота побочных эффектов в IVA группе имела тенденцию к снижению с 22,7 до 13,3% (10/75, р=0,20), однако от дальнейшего использования КОК отказались 2,7% (2/75) пациенток. В группе IVВ частота побочных эффектов увеличилась с 79,4 до 87,3% (55/63, р=0,33) со статистически значимым повышением частоты побочных эффектов по всем показателям кроме сухости влагалища по сравнению с первым циклом, и еще 12,7% (8/63) пациенток отказались от выбранного метода контрацепции. Рисунок 2 – побочные эффекты у пациенток на фоне приема КОК (%), цикл 1 К концу шестого менструального цикла, общая частота побочных эффектов в IVA статистически значимо снизилась с 22,7% (17/75) до 5,5% (4/73, р=0,006). В группе IVB частота побочных эффектов имела тенденцию к снижению с 79,4% (54/68) до 58,2% (32/55, р=0,02). Уменьшение частоты побочных эффектов в IVB группе вероятно связано с адаптивными механизмами, однако значительно увеличилось количество пациентов отказавшихся от использования КОК – 27,3% (р<0,001). Наиболее часто встречающимися побочными эффектами в этот период были: лабильность настроения (2,7 против 21,8% соответственно, р=0,002), сухость влагалища (1,4 против 14,5%, р=0,01), мастодиния (1,4 против 11,0% соответственно, р=0,05). Данные представлены на рисунке 3. Рисунок 3 – Побочные эффекты у пациенток на фоне приема КОК (%), цикл 6 Таким образом, встает вопрос об увеличении приверженности к постабортной контрацепции, который можно решить путем уменьшения дискомфорта и частоты побочных эффектов при приеме КОК в первые циклы и естественной адаптации к измененному гормональному фону. Сопоставляя динамику развития побочных эффектов, нами были отмечены положительные эффекты ВМК, как по данным клинической картины, так и лабораторных исследований. При изучении липидпероксидации на фоне гормональной контрацепции в первом цикле использования установлены значительно меньшие уровни веществ с изолированными двойными связями (-21,4%, р=0,002), диеновых конъюгат (- 11,1%, р=0,07), суммы триенов и кетодиенов (-6,6%, р=0,14) в гептановой фазе; суммы триенов и кетодиенов (-6,7%, р=0,64), шиффовых оснований (-5,0%, р=0,64) в изопропанольной фазе в IVА группе относительно IVВ группы. К концу третьего цикла приема КОК и ВМК у пациенток IVА группы наблюдалось статистически значимо меньшие уровни малонового диальдегида (-18,6%, р<0,001); веществ с изолированными двойными связями (-21,4%, р<0,001), диеновых конъюгат (-23,0%, р<0,001), шиффовых оснований (-33,3%, р <0,001) в гептановой фазе; диеновых конъюгат (-12,0%, р<0,001), суммы триенов и кетодиенов (-10,3%, р<0,001) в изопропанольной фазе по сравнению с группой IVВ. После шестого цикла также прослеживался схожий тренд для всех продуктов ПОЛ в IVА группе: более низкий уровень малонового диальдегида (- 31,6%, р<0,001); диеновых конъюгат (-50,0%, р<0,001), шиффовых оснований (- 33,3%, р<0,001) в гептановой фазе; диеновых конъюгат (-27,4%, р<0,001), суммы триенов и кетодиенов (-39,1%, р<0,001) в изопропанольной фазе по сравнению с группой IVВ (таблица 3). Таблица 3 – Динамика показателей процессов липидпероксидации у пациенток IVA и IVB групп, 6 цикл, M±SD ПоказательРеф. значенияIVA, n=73IVВ, n=55Δ IVA / IVВ, % (р) МДА101133,4±11,3* 175,6±16,8*-31,6 (<0,001) ИДС гептан0,150,14±0,090,18±0,05-28,6 (<0,001) ДК гептан0,30,48±0,08*0,72±0,09*-50,0 (<0,001) СТ+КД гептан0,20,27±0,04*0,34±0,07-25 (<0,001) ШО гептан0,020,04±0,003 0,06±0,003*-33,3 (<0,001) ИДС ип.1,121,20±0,111,25±0,09*-4,1 (<0,001) ДК ип.0,470,51±0,04*0,65±0,04-27,4 (<0,001) СТ+КД ип.0,290,23±0,070,32±0,08-39,1 (<0,001) ШО ип.0,140,19±0,050,19±0,090 (0,78) Примечание – единицы измерения МДА – нмоль/л, остальные показатели – опт. плотн. МДА – малоновый диальдегид, ИДС гептан и ИДС ип. – вещества с изолированными двойными в гептановой и изопропанольной фазах; ДК гептан и ДК ип. – диеновые конъюгаты в гептановой и изопропанольной фазах; СТ+КД гептан и СТ+КД ип. – сумма кетодиенов и сопряженных триенов в гептановой и изопропанольной фазах; ШО гептан и ШО ип. – шиффовы основания в гептановой и изопропанольной фазах; *разница статистически значима (р<0,001) между циклами 1 и 6. При изучении антиоксидантной системы к концу первого цикла использования гормональной контрацепции, выявлены статистически значимо более высокие уровни супероксиддисмутазы (+5,4%, р=0,68), глутатион-S- трансферазы (+4,0%, р=0,71) в IVА группе относительно IVВ группе. К концу третьего цикла наблюдались более высокие уровни супероксиддисмутазы (+10,0%, р<0,001). После шестого цикла данные изменения носили еще более выраженный характер: уровень супероксиддисмутазы (+10,3%, р=0,02), глутатион-S-трансферазы (+8,7%, р=0,05), витамин Е (+1,2%, р=0,83), витамин А (+4,7%, р=0,78) соответственно (таблица 4). Таблица 4 – Динамика показателей антиоксидантной защиты у пациенток IVА и IVB групп, 6 цикл, M±SD Реф. значенияΔ IVA / IVВ, % ПоказательIVAIVВ и ед. измерения(р) 6 цикл (IVA n=75; IVВ n=55) СОД41% торможения42,7±2,23**38,3±1,07+10,3 (0,02) Глутатион-S-552,0 мкмоль/мл 560,4±31,5**511,7±31,8+8,7 (0,05) трансферазав мин Витамин Е8,5 мкг/мл8,52±0,07**8,42±0,08+1,2 (0,83) Витамин А0,83 мкг/мл0,85±0,04**0,81±0,05+4,7 (0,78) Примечание – СОД – супероксид-дисмутаза; Глутатион-S-трансфераза; * – разница статистически значима (р<0,001) между циклами 1 и 3, ** – разница статистически значима (р<0,001) между циклами 1 и 6. Таким образом, применение ВМК, содержащих антиоксиданты, совместно с гормональной контрацепцией приводит к выраженному протективному действию – снижению активности процессов ПОЛ, повышению антиоксидантного потенциала плазмы крови, снижению частоты побочных эффектов при приеме КОК и повышению приверженности к гормональной контрацепции после аборта. Для анализа возможности прогнозирования вероятного развития побочных реакций при приеме КОК, построена простая бинарная логит-регрессионная модель, которая подтвердила искомую зависимость относительно уровня МДА (таблица 5). Таблица 5 – Простая логит-регрессионная модель, описывающая взаимосвязь уровня малонового диальдегида в сыворотке крови и вероятность развития побочных реакций при приеме комбинированных оральных контрацептивов ПеременнаяКоэфф. βSEMχ2рОШ95% ДИ Свободный член0,841,69–––– Уровень МДА0,0310,00913,6<0,0012,851,32 - 6,15 Примечание – свободный член – значение зависимой переменной, когда x=0; МДА – малоновый диальдегид; коэфф. β (стандартизованный коэффициент бета) – статистический коэффициент регрессии, который характеризует движение отдельного показателя относительно всей совокупности показателей в целом; SEM – стандартная ошибка среднего; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал. В этой модели количественным признаком выступал уровень МДА в сыворотке крови после прерывания беременности, а качественной дихотомической переменной отклика – развитие побочных реакций при приеме КОК. Согласно этой модели, с вероятностью более 0,5 (т.е. более 50%) у женщины, принимающей КОК, будет по крайней мере одна из возможных побочных реакций, если уровень МДА в сыворотке крови после прерывания беременности будет более 168 нмоль/л, что на 60% выше референсного значения (χ2=13,6; р<0,001; предсказательная ценность 66,4%). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Применение витаминно-минерального комплекса с антиоксидантами после аборта и в первые месяцы использования гормональных контрацептивов сопровождается нормализацией концентрации первичных, вторичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, а также уровня активности неферментного и ферментного звеньев антиоксидантной системы, что способствует снижению частоты побочных эффектов при приеме КОК и повышает приверженность к ним. Таким образом, в результате проведенного научного исследования разработаны мероприятия по совершенствованию оказания медицинской помощи женщинам при нежеланной беременности и постабортной контрацепции. Полученные результаты ранее в литературе не освещались и отражают научную новизну настоящего исследования. Перспективами дальнейшей разработки темы являются изучение процессов липидпероксидации и антиоксидантной защиты на фоне неразвивающейся беременности и ее прерывании, разработка мероприятий в постабортном периоде с учетом выявленных изменений. ВЫВОДЫ 1. При нежеланной беременности наблюдается умеренно повышенный и высокий уровень психоэмоционального стресса у 80,6% женщин перед медикаментозным абортом и у 84,5% – пред хирургическим (р=0,75) в отличие от женщин с желанной беременностью, у которых в большинстве наблюдений (96,6%) отмечается нормальное психоэмоциональное состояние (р<0,001). 2. Нежеланная беременность статически значимо сопровождается увеличением оксидативного стресса, по сравнению с женщинами с желанной беременностью и характеризуется повышением уровня малонового диальдегида (+22%, p<0,001), диеновых конъюгат в гептановой фазе (+38,7%, p<0,001), суммы сопряженных триенов и кетодиенов в гептановой фазе (+25,0% p<0,001), шиффовых оснований в гептановой фазе (+100,0%, p<0,001). 3. После хирургического аборта наблюдается существенное увеличение доли пациенток с высоким уровнем психологического стресса с 35,6 до 93,4% (р<0,001), после медикаментозного – снижение с 26,5 до 1,1% (р<0,001). После выполнения аборта наблюдается активация перекисного окисления липидов, показатели которого выражены в большей степени при хирургическом прерывании беременности, чем при медикаментозном – малонового диальдегида (+11,2%, p=0,04); диеновых конъюгатов в гептановой (+23,5%, p<0,001) и изопропанольной фазах (+12,7%, p=0,049), а также снижение уровня фермента антиоксидантной защиты глутатион-S-трансферазы (-11,7%, p=0,05). 4. Начало приема комбинированных оральных контрацептивов на фоне нарушений в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты приводит к возникновению побочных эффектов в 87,3% наблюдений к 3-му циклу, что является причиной отказа от их использования в 47,3% случаев к 6-му циклу и наступления повторной нежелательной беременности среди них в 17,7%. Уровень МДА в сыворотке крови превышающий на 60% референсное значение (более 168 нмоль/л) после прерывания беременности может служить предиктором развития побочных эффектов при приеме гормонального контрацептива (предсказательная ценность 66,4%). 5. Использование витаминно-минерального комплекса, в состав которого входят продукты с антиоксидантным действием, приводит к выраженному протективному эффекту – снижению активности процессов перекисного окисления липидов, повышению антиоксидантного потенциала плазмы крови, снижению частоты побочных эффектов при приеме гормональных контрацептивов (с 22,7 до 5,5% к 6-му циклу, р=0,006) и незначительному числу отказов от них (2,7%). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При нежеланной беременности следует отдавать предпочтение медикаментозному методу прерывания беременности. 2. Консультирование по вопросу постабортной контрацепции следует проводить до начала процедуры прерывания беременности для выбора планового метода контрацепции и его раннего начала использования. 3. При выборе пациенткой гормонального метода для постабортной контрацепции следует рекомендовать его использование с первого дня после аборта с одновременным приемом витаминно-минерального комплекса, содержащего антиоксиданты (витамины А, С и Е, селен, цинк, липоевая кислота) на протяжении 6 месяцев для снижения частоты побочных эффектов и повышения приверженности к выбранному методу.