Комплексная фармако-физиотерапия беременных с плацентарной недостаточностью

В условиях дневных стационаров женских консультаций центральных районных больниц Алагирского, Дигорского и Моздокского районов РСО-А были проведены наблюдения 99 беременных женщин группы риска с диагностированной ПН. Специалистами кафедры акушерства и гинекологии No 2 ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России проводились дистанционные консультации с применением телемедицинских технологий.
Критерии включения в исследование беременные женщины, проживающие в отдаленных районах РСО-А (Алагирский, Дигорский и Моздокский районы); срок беременности от 22 недель; хроническая ПН с дисфункцией эндотелия, нарушениями маточно- плодово-плацентарной гемодинамики, иммунного и перекисного гомеостаза; сопутствующая соматическая патология (артериальная гипертония I-II стадии, нарушение толерантности к глюкозе; анемии беременных легкой степени, хронический холецистит); хронические воспалительные заболевания женских половых органов; наличие в анамнезе самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов; возраст женщин от 23 до 44 лет; информированное добровольное согласие пациентки. Критерии невключения в исследование: наличие соматической и акушерской патологии в стадии декомпенсации; преэклампсия тяжелая; сахарный диабет 1 и 2 типа; общие противопоказания для проведения физиотерапии. Критерии исключения из исследования: отказ пациентки от участия в исследовании; развитие нежелательных побочных реакций на лимонтар и физиотерапию.
Методы исследования. Контроль эффективности разработанной нами лечебно- восстановительной методики беременных с ПН был проведен в соответствии с утвержденным протоколом исследования и включал: субъективный и объективный осмотр, включая акушерско- гинекологический, клинические, лабораторные и функциональные исследования в зависимости от срока беременности.
Определение маркеров эндотелия. Концентрацию оксида азота (NO) и его стабильных метаболитов в сыворотке крови проводили спектрофотометрическим методом определения нитрит-иона, в присутствии двухкомпонентного реактива Грисса, фактора Виллебранда – методом иммуноферментного анализа в сроки 22-24, 32-34 и 38-40 недель беременности.
Иммунологические методы исследования. Содержание субпопуляций лимфоцитов определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к маркерам CD3 – общим Т-лимфоцитам, CD4 – Т-хелперам, CD8 – Т-супрессорам, CD22 – рецепторам В-клеток с использованием реактивов «МедБиоСпектр» (Россия); уровень цитокинов (интерлейкин -ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α)) – тест-систем «ProCon» (Россия) в сроки 22-24, 32-34 и 38-40 недель беременности.
Исследование психологического здоровья определяли посредством использования валидизированного опросника – Госпитальной шкалы тревоги и депрессии – HADS (The Hospital Anxietyand Depression Scale) A. S. Zigmond et R. P. Snaith (1983) в сроки 22-24 и 38-40 недель беременности.
Ультразвуковая диагностика. Плацентографию проводили на аппарате «Aloka – SD 500» (Япония) с определением толщины плаценты, установлением степени ее зрелости и оценкой структурных изменений по классификации Р. Grannum c соавт. (1979) в сроки 22-24 и 30-32 недель. Допплерометрическая регистрация маточно-плацентарного кровотока (МПК) проводилась с использованием ультразвукового прибора «Toshiba (Eccocee) SSA-340 A» (Япония) с исследованием кровотока в правой и левой маточной артериях по систоло-диастолическому отношению (СДО), пульсационному индексу (ПИ); индексу резистентности (ИР).
Кардиотокография осуществлялась на кардиомониторе «Partecust» фирмы «Siemens» (Германия) в сроки 32-34 и 38-40 недель. Были изучены следующие показатели: средняя частота сердцебиения плода; колебания частоты сердцебиения плода за каждые 5 сек (осцилляции); количество шевелений плода за каждые 30 минут; максимальное изменение сердцебиения плода при его шевелении (миокардиальный рефлекс). Состояние плода по УЗИ определялось по следующим параметрам: двигательная активность плода; частота дыхательных движений плода; тонус плода; количество околоплодных вод.
Морфологические исследования плаценты проводили светооптическим гистологическим методом. При этом серийные срезы толщиной 3 мкм изготавливались на микротоме MR 2055 Leica (Германия). Полученные срезы окрашивали методом PAS-реакции с использованием набора реагентов Sigma Diagnostics Periodic Acid-Schiff (Германия).
Исследование гормональной функции плаценты. Определение сывороточного содержания эстриола проводили иммуноферментным анализом с использованием стандартных тест-систем DRG hPL ELISA (Германия) в сроки беременности 22-24, 30-32 и 38-40 недель.
Методы лечения. В соответствии с задачами исследования методом простой рандомизации было сформировано 4 группы: контрольная группа – 20 пациенток, которым терапевтические мероприятия проводились в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями: дробное питание с исключением из рациона жирных, жареных, острых блюд, высокогазированных напитков, шоколада, крепкого кофе, чая; ведение здорового образа жизни; антикоагулянты (дозы подбирались индивидуально по показаниям); Утрожестан (Progesterone) per os по 200 мг 1 раз в сутки с 22 по 34 недели; группа сравнения 1 (ГС1) – 25 пациенток, которым дополнительно к стандартной терапии был назначен антигипоксант и антиоксидант Лимонтар по 1 таблетке в сутки, в предварительно измельченном виде и растворенном в 200,0 мл пресной воды, за 30 минут до еды, в течение 10 дней; группа сравнения 2 (ГС2) – 26 пациенток, которым дополнительно к лечению, проводимому в ГС1, была назначена озонотерапия в виде внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора емкостью – 200,0 мл, со скоростью – 20 капель в минуту, через день, на курс – 5 процедур. Озонирование (барботирование) физиологического раствора проводили на аппарате «Медозонс-БМ» (Россия) путем пропускания озоно-кислородной газовой смеси через флакон с физиологическим стерильным раствором, концентрация озона – 1500 мкг/л; основная группа – 28 пациенток, которые на фоне фармако- и озонотерапии получали ТЭС на аппарате «Трансаир-01» (Россия) по транскраниальной методике с наложением через ткано-марлевые прокладки одиночного электрода на лоб и раздвоенного – на сосцевидные отростки; при соотношении постоянного тока к переменному – 2:1; частоте – 77,4 Гц; длительности импульса – 3,5 мсек; силе тока – 2 мА; продолжительности процедур – 30 минут; через день, на курс – 8 процедур. Лечение проводилось в сроки 24-26 недель беременности.
Методы статистической обработки результатов исследования. Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики с помощью стандартного пакета программ прикладного статистического анализа «STATGRAFICS FOR WINDOWS», отечественного программного продукта «STADIA» и пакета «EXCEL». Определяли средние величины вариационного ряда, применяли разностный метод с вычислением t-критерия по Стьюденту- Фишеру и критерии достоверности различий в результатах исследований (p). Для сравнительной оценки встречаемости отдельных установленных явлений в разных по численности сравниваемых группах пользовались критерием Стьюдента, χ2, с применением корреляционного анализа.
Клинико-лабораторные и функциональные показатели у беременных с плацентарной недостаточностью в сроки 22-24 недели беременности. Согласно данным Росстата, РСО-А с 1 января 2019 года входит в число субъектов Российской Федерации с низкими показателями рождаемости [Российский статистический ежегодник, 2020]. Нами проведен анализ
демографических показателей по регионам Северо-Кавказского Федерального округа за 2018-2019 гг. по коэффициенту рождаемости (отношение числа родившихся живыми на 1000 населения). Коэффициент рождаемости по РСО-А в 2018 г. был выше в 1,2 раза (p<0,05) аналогичных данных по Российской Федерации. При сравнительном анализе изучаемых демографических данных между субъектами СКФО выявлено, что относительно Республики Чечня коэффициент рождаемости в РСО-А был ниже в 1,6 раза (p<0,05), Республики Ингушетия – в 1,3 раза (p<0,05), Республики Дагестан – в 1,2 раза (p<0,05). Статистический анализ за 2019 г. показал, что данные тенденции сохранились относительно Российской Федерации и субъектов СКФО. При изучении репродуктивной функции было отмечено, что количество первобеременных женщин во всех группах в среднем было больше на 4-8 % в сравнении с числом повторнобеременных, что прямо коррелировало с соотношением первородящих к повторнородящим. Анализ исходов предшествующих беременностей выявил, что во всех группах отмечалась высокая частота преждевременных родов (в среднем – 63,3 %), выкидышей (в среднем – 53,3 %). У наблюдаемых женщин наиболее часто в анамнезе отмечались гипертоническая болезнь, анемии, хронический холецистит, хронический эндометрит, оперативные вмешательства на придатках матки, нарушения менструального цикла, что позволило нам отнести данные нозологии к факторам риска по развитию ПН. Уровень NO в сыворотке крови исследуемых пациенток был снижен на 40,7 % (р<0,01) при повышении уровня ЦЭК – на 65,2 % (р<0,01) и фактора Виллебранда – на 37,5 % (р<0,01), что четко коррелировало с нарушениями МПК, и может служить критерием диагностики ПН. При определении уровня NO и его маркеров было выявлено прогрессирующее снижение его концентрации в зависимости от роста степени фето-плацентарных нарушений. Корреляционный анализ определил положительную корреляционную связь между NOx и степенью нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока: при I-й степени нарушений коэффициент корреляции составил r=0,54 при достоверности различий р<0,001); соответственно, при II-й степени – r=0,67, р<0, 001; III-й степени – r=0,71, р<0,001. При исследовании показателей клеточного звена иммунитета было установлено, что у беременных с нарушениями в ФПК выявлено снижение общей численности Т-лимфоцитов, дефицит Т-звена, выражавшийся в снижении общего количества Т-клеток (на 16,1%; p<0,05), в значительной степени Т-супрессоров (на 34,4%; p<0,05), тенденция к снижению Т-хелперов, а также достоверное снижение численности В-клеток (на 39,8%; p<0,01) на фоне других осложнений периода гестации (угроза прерывания, анемия беременных и т.д.). Анализ продукции провоспалительных цитокинов клетками цельной крови беременных с нарушениями в ФПК выявил повышенную концентрацию ФНО-α (на 39,9%; р<0,01), ИЛ-1-β (на 29,6%; р<0,05) и ИЛ-10 (на 67,4%; р<0,01) в сравнении с нормативными значениями, в то же время уровень противовоспалительного ИЛ-4 достоверно снизился (на 34,5%; р<0,01). Проведенное психологическое тестирование выявило повышение уровня тревожно- депрессивных расстройств на 56 % (р<0,01). В сроки 22-24 недели у наблюдаемых нами пациенток выявлена монотонно низкая экскреция эстриола в суточной моче. По данным УЗИ в сроки 22-24 недели отмечалось увеличение толщины плаценты более, чем на 5 мм в отличие от нормальных показателей соответствующего срока – у 50,6 % наблюдаемых и истончение – у 35,4 %, преждевременное созревание плаценты с изменением количества околоплодных вод и гиперэхогенных включений в плаценте – у 39,2 %. Данные результатов показателей МПК у обследованных беременных выявили достоверное увеличение индексов сосудистого сопротивления маточных артерий в среднем на 34 и 38 %, в спиральных артериях – на 21 и 30 %, соответственно, что свидетельствовало о патологии второй волны инвазии цитотрофобласта. Анализ полученных результатов исследования беременных жительниц РСО-А свидетельствует о наличии у них ПН с выраженными нарушениями, что актуализирует необходимость проведения им лечебно-восстановительных мероприятий. Динамика клинико-лабораторных и функциональных показателей у беременных группы риска с плацентарной недостаточностью. После проведенных терапевтических мероприятий ПН с применением стандартной терапии в сроки 32-34 недели беременности продукция NO и его метаболитов в крови беременных женщин КГ оставалась на прежнем уровне с тенденцией к ухудшению, тогда как в группах пациенток, получавших лимонтар, ОТ и ТЭС, уровень оксида азота достоверно повышался, а показатели его метаболитов достоверно уменьшались. Так, уровень NO в ГС1 при применении лимонтара повысился на 20,5% (р<0,05), в ГС2 при дополнительном использовании ОТ – на 27,2% (р<0,01), в ОГ при комплексной фармако- и физиотерапии – на 40,7% (р<0,01). При определении количества ЦЭК и фактора Виллебранда в плазме крови после различных схем терапии нарушений фетоплацентарного комплекса нами было выявлено достоверное снижение уровня ЦЭК и фактора Виллебранда: снижение концентрации ЦЭК в ГС1 произошло на 19,5% (р<0,01), в ГС2 – на 33% (р<0,01), в ОГ, на фоне фармако-физиотерапии, – на 53,9% (р<0,01), уровня фактора Виллебранда, соответственно – на 10,2% (p<0,01), 22,2% (р<0,01) и 35,7% (р<0,01). При статистическом анализе отмечена достоверность различий по отношению к показателям в КГ после проведения лечения ПН. В сроки 38-40 недель беременности во всех группах отмечалось сохранение полученных в ходе проведения лечебно-восстановительных мероприятий, более всего отмечавшиеся в ОГ. Динамика показателей маркеров эндотелия представлена в таблице 1. Таблица 1. Динамика показателей маркеров эндотелия (М±m) Группы / сроки беременности Контрольная группа (n=20) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 1 (n=25) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 2 (n=26) Оксид азота - NO (ммоль) 21,4±2,17 20,9±2,31 20,8±2,24 22,1±2,11 27,8±2,03*" 26,9±2,11*" 23,3±2,28 32,0±2,47**" 31,1±2,34**" 20,8±2,39 35,1±2,63**" 34,2±2,56**" Циркулирующие эндотелиальные клетки (104/л) 10,6±0,27 10,7±0,19 10,6±0,22 11,5±0,70 9,25±0,24**" 9,46±0,31**" 11,3±1,53 7,56±0,26**" 8,02±0,31**" 10,9±1,84 5,02±0,23**" 4,87±0,33**" Фактор Виллебранда 150,1±2,78 151,6±2,96 151,2±2,82 156,2±3,46 140,3±3,34**" 142,4±3,29**" 147,2±5,54 114,5±3,73**" 116,3±4,12**" 151,4±4,22 97,4±3,27***" 99,5±3,51***" 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Основная группа 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Примечание: * – (n=28) p<0,05; ** – р<0,01 – достоверность различий по сравнению с показателями до проведения лечения; " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. При оценке показателей клеточного иммунитета (таблица 2) в сроки 32-34 недели беременности, выявлена существенная динамика до нормативных значений в ОГ: улучшение СD3+ клеток произошло на 16,6% (р<0,05), СD8+ клеток – на 35,7% (р<0,01), СD22+ клеток – на 41,6% (р<0,01), при повышении СD8+ клеток всего на 7,61%. При этом отмечалось достоверное преимущество по отношению к данным в КГ и ГС1. В ГС2 также отмечалась достоверная положительная динамика: СД8+ клетки – на 19,2% (р<0,05), СД22+ клетки – на 18,3% (р<0,05), по остальным показателям отмечалась четкая тенденция к улучшению, однако достоверного преимущества по отношению к данным в КГ не отмечалось. Включение в комплексное лечение нарушений маточно-плацентарного и плодового кровотока на фоне лимонтара и ОТ электростимуляции в сроки 32-34 недели беременности привело к значительному понижению показателей провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-β – на 27,9% (р<0,05); ИЛ-10 – на 59,3% (р<0,01), ФНО-α – на 36,3% (р<0,01)) при одновременном увеличении концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 – на 33,9% (р<0,01)). У беременных ГС2 уровень провоспалительных цитокинов также существенно снизился (ИЛ-1-β – на 17,6% (р<0,05), ИЛ-4 – на 19,7% (р<0,05), ФНО-α – на 15,4% при одновременном повышении противовоспалительного ИЛ-4 на 19,7% (р<0,05), причем по большинству показателей достоверно значимо в сравнении с уровнем цитокинов у беременных КГ и ГС, не получавших физиотерапию. В ГС1 отмечалась только тенденция к улучшению показателей иммунного статуса, а в КГ по отдельным параметрам положительной динамики не отмечалось. Следует отметить, что в сроки 38-40 недель беременности во всех группах наблюдаемых женщин отмечалось сохранение уровня показателей иммунной системы, достигнутых в результате применения комплексной фармако-физиотерапии. Таблица 2. Динамика показателей иммунного статуса (М±m) Группы / сроки беременности Т-лимфо- циты (СД3+) Т-хелперы (СД4+) Т- супрессоры (СД8+) В-лимфо- циты (СД22+) Динамика показателей клеточного иммунитета Контрольная группа (n=20) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 1 (n=25) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 2 (n=26) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Основная группа (n=28) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группы Контрольная группа (n=20) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 1 (n=25) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 2 (n=26) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Основная группа (n=28) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. 35,4±4,26 34,9±4,18 35,2±4,21 36,8±4,36 35,6±4,41 35,9±4,38 35,1±4,59 40,3±4,27 38,2±4,36 34,02±3,02 41,0±2,01* 40,2±2,42* 35,4±3,30 35,3±3,27 35,4±3,23 35,6±3,18 35,9±3,24 35,4±3,17 34,3±2,25 37,9±2,30 36,9±2,37 35,2±2,21 38,1±2,16 37,6±2,19 18,0±1,41 18,2±1,34 18,1±1,39 18,4±1,35 19,9±1,28 19,2±1,30 18,1±1,44 22,4±1,63*" 21,2±1,55*" 17,3±1,76 26,9±1,54**" 25,4±1,65**" 20,2±1,59 19,8±1,42 19,9±1,47 20,8±1,61 22,3±1,38 21,4±1,46 21,4±1,56 26,2±1,61*" 24,6±1,48*" 19,5±1,72 33,4±1,63**" 31,3±1,58**" ФНО-α, пкг/ мл 37,1±2,11 38,0±2,08 37,5±2,14 35,8±2,15 33,7±2,11 34,9±2,18 36,4±2,12 30,8±2,04" 31,3±2,16" 38,3±2,06 24,4±1,98**" 26,8±1,83**" Динамика показателей цитокиновой активности ИЛ-1-β, пкг/ мл 36,1±2,22 37,3±2,26 36,4±2,31 34,6±2,31 32,7±2,38 33,9±2,42 35,7±2,41 29,4±2,15*" 30,4±2,28*" 37,2±2,26 26,8±2,19**" 28,3±2,23**" ИЛ-4, пкг/ мл 73,5±3,42 74,6±3,35 73,2±3,49 74,3±3,38 82,2±3,24 77,4±3,31 73,7±3,51 91,8±4,21**" 90,2±4,56**" 72,8±3,34 110,2±4,17**" 104,1±4,23**" ИЛ-10, пкг/ мл 10,1±0,06 10,8±0,09 10,3±0,10 10,8±0,08 8,93±0,07 9,85±0,06 9,84±0,07 7,32±0,05*" 7,96±0,04*" 11,2±0,05 4,56±0,03**" 6,02±0,05**" Примечание: * – p<0,05; ** – р<0,01 – достоверность различий по сравнению с показателями до проведения лечения; " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. Результаты динамики показателей психологического здоровья (таблица 3) свидетельствовали о том, что в ОГ при включении ТЭС, обладающей психокорригирующим действием [Авдеев М. Н., 2019], в программу лечения отмечалось снижение уровня тревоги и депрессии до нормативных значений в среднем на 56,6% (p<0,01). В ГС2 данный показатель снизился на 26,3% (p<0,05). При этом в этих группах отмечалась достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. В ГС1 под влиянием только лимонтара на фоне базисной терапии уровень тревожно-депрессивных расстройств снизился незначительно – всего на 11,2%. В КГ отмечалось сохранение ухудшенных показателей психоэмоционального статуса во всех случаях, что еще раз свидетельствовало о необходимости проведения лечения данному контингенту. Это подтверждалось и данными, полученными в сроки 38-40 недель беременности. Таблица 3. Динамика показателей психологического тестирования (М±m) Группы / сроки беременности Контрольная группа (n=20) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 1 (n=25) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 2 (n=26) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Основная группа (n=28) 22-24 нед. 32-34 нед. 38-40 нед. Тревога, баллы 10,32±0,12 11,02±0,18 10,84±0,11 10,51±0,14 9,04±0,11**" 9,58±0,13**" 10,06±0,18 7,24±0,12**" 8,53±0,14**" 10,54±0,13 5,01±0,08**" 5,92±0,03**" Депрессия, баллы 9,42±0,11 9,81±1,13 9,38±1,10 9,25±0,16 8,16±0,08**" 8,71±0,04**" 9,50±0,12 7,16±0,14**" 8,74±0,17**" 9,81±0,07 3,85±0,11**" 4,12±0,07**" Примечание: * – p<0,05; ** – р<0,001 – достоверность различий по сравнению с показателями до проведения лечения; " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. Исследование содержания эстриола проводилось в динамике развития беременности (рис. 1): в ОГ у беременных на фоне комплексной фармако- и физиотерапии отмечалась экскреция эстриола с мочой в пределах нормальных значений, причем, с нарастанием срока беременности секреция гормона прогрессивно возрастала: в сроки 30-32 недели увеличилась на 62% (p<0,001), 38-40 – на 73,4% (p<0,001) в сравнении с данными в 22-24 недели. В группах сравнения, где беременные получали лимонтар и ОТ, отмечено повышение экскреции эстриола на 25-30% по сравнению с нормативными значениями и с данными в КГ, где у пациенток определялась монотонно низкая экскреция эстриола. 20 16 12 8 6 4 2 0 Экскреция эстриола (мг/мл) 12,98***" 10,56**" 9,34**" 6,21 30-32 нед 4,93 4,64 4,48 4,38 18,53***" 14,21**" 13,3**" 9,71 38-40 нед группа сравнения 1 основная группа 22-24 нед контрольная группа группа сравения 2 Рис. 1. Динамика экскреции эстриола Примечание: * – р<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001 – достоверность различий между сроками беременности; " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. После проведенной комплексного лечения у беременных исследуемых групп нами проводилась эхографическая оценка плаценты. Анализ полученных результатов выявил, что в ОГ беременных, получавших лимонтар, ОТ и ТЭС, в сроки 30-32 недели беременности достоверно улучшалась толщина плаценты у 10 из 13 (76,9%; р<0,01), снижалась частота встречаемости кист и кистозообразных включений у 8 из 10 (80,0%; р<0,01), уменьшалась частота преждевременного созревания плаценты у 9 из 11 (81,8%; р<0,01), что было существенно лучше в сравнении с КГ и обеими группами сравнения. В ГС2, где пациентки получали лимонтар и ОТ, также наблюдалась существенная положительная динамика в эти сроки, но с меньшей достоверностью в сравнении с динамикой показателей в ОГ: улучшалась толщина плаценты у 9 из 13 (69,2%; р<0,01) наблюдаемых, снижалась частота встречаемости кист и кистозообразных включений у 6 из 9 (60,0%; р<0,01), уменьшалась частота выявления преждевременного созревания плаценты у 6 из 10 (66,7%; р<0,05) пациенток, что также было достоверно лучше в сравнении с данными в группе контроля. В ГС1, где пациентки получали на фоне базисной терапии только лимонтар, отмечалась сопоставимая с ГС2 положительная динамика: толщина плаценты улучшилась у 7 из 14 (50,0%; р<0,01) пациенток, частота встречаемости кист и кистозообразных включений снизилась у 4 из 9 (55,5%; р<0,01), частота выявления преждевременного созревания плаценты уменьшилась у 3 из 10 (30,0%; р<0,05) пациенток, что также было достоверно лучше в сравнении с данными в КГ. Необходимо отметить, у пациенток ОГ толщина плацент в сроки 30-32 недели соответствовала нормативным данным (рис. 2), что явилось следствием нормализации компенсаторных механизмов под воздействием лечения. В группах сравнения показатели толщины плаценты после лечения были ниже на 10-12%, а в КГ показатели толщины плаценты в данные сроки свидетельствовали о развитии вторичной ПН, как проявлении органического поражения плаценты. 45 40 35 30 25 42,3±2,55 мм 36,8±2,41 мм" 31,8±2,43 мм 35,2±2,38 мм 32,6±2,25 мм" Рис. 2. Толщина плаценты у беременных с плацентарной недостаточностью после проведения лечебно-восстановительных мероприятий Примечание: " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. При допплерометрическом исследовании было выявлено, что у беременных ОГ, где пациентки получали комплексную фармако- и физиотерапию, в сроки 30-32 недели беременности после применения фармако-физиотерапии, в большинстве случаев (74%), отмечалось наличие двухфазных кривых с положительной диастолической скоростью кровотока (средние значения СДО снизились на 8,8%; индекса резистентности – на 19,7% (p<0,05); пульсационного индекса – на 14,3%, то есть, определялись в пределах нормы, что доказывало важную роль лечебно-восстановительных мероприятий при ПН у беременных группы риска. В обеих группах сравнения отмечалась четкая тенденция к улучшению данных показателей. У беременных КГ нормализация индексов сосудистого сопротивления была незначительной, что являлось прогностическим признаком сохраняющейся ПН. Таблица 4. Динамика показателей допплерометрии в маточных артериях (М±m) Систоло- диастолическое отношение Пульсационный индекс Индекс резистентности Группы / сроки беременности Контрольная группа (n=20) Группа сравнения 2,35±0,34 2,58±0,29 0,78±0,07 0,75±0,08 0,44±0,05 0,43±0,02 1 (n=25) 22-24 нед. 30-32 нед. 2,33±0,31 2,34±0,27 0,77±0,05 0,78±0,06 0,43±0,04 0,42±0,03 22-24 нед. 30-32 нед. 22-24 нед. 30-32 нед. Группа сравнения 2,32±0,29 2,24±0,17 0,75±0,09 0,69±0,09 0,41±0,02 0,38±0,04 2 (n=26) Основная группа 2,15±0,34 1,96±0,22 0,76±0,06 0,61±0,05* 0,42±0,06 0,36±0,02 (n=28) Примечание: * – p<0,05 – достоверность различий по сравнению с показателями до проведения лечения. После проведения лечебно-восстановительных мероприятий у беременных ОГ, где была применена комплексная фармако-физиотерапия, в сроки 32-34 недели беременности состояние плодов по данным КТГ было достоверно значимо лучше по отношению к данным в КГ (таблица 5), что свидетельствовало об улучшении основных показателей жизнедеятельности плода. Так, средняя частота сердцебиения плода составила 133,2±3,35 уд./мин; частота шевелений плода за 30 мин в сравнении с данными в КГ была лучше на 30,9% (р<0,01), частота сердечных осцилляций – на 30,0% (р<0,01), изменение частоты сердечных сокращений при шевелении плода (миокардиальный рефлекс) – на 27,4% (р<0,05). В ГС2, где беременные женщины получали лимонтар и ОТ, по данным КТГ средняя частота сердцебиения плода в 32-34 недели составила 135,1±3,18 уд./мин, при этом частота шевелений плода за 30 мин относительно данных в КГ была лучше на 24,1% (р<0,05), частота сердечных осцилляций – на 33,8% (р<0,01), миокардиальный рефлекс – на 21,8% (р<0,05). В ГС1, где беременные женщины получали лимонтар, по данным КТГ средняя частота сердцебиения плода в 32-34 недели составила 136,8±3,24 уд./мин, при этом частота шевелений плода за 30 мин относительно данных в КГ была выше всего на 12,3% (р<0,05), частота сердечных осцилляций – на 25,0% (р<0,01), миокардиальный рефлекс – на 11,7%. В КГ сохраняющиеся изменения КТГ в дальнейшем приводили к развитию дистрофических изменений в регуляторных системах организма матери, что также свидетельствовало о необходимости проведения лечебно-восстановительных мероприятий данной категории беременных. Таблица 5. Динамика показателей кардиотокографии (М±m) Группы / сроки беременности Частота сердцебиения плода, уд./мин Частота шевелений плода за 30 мин Частота сердечных осцилляций, уд./мин Миокардиал ьный рефлекс, уд./мин Контрольная группа (n=20) 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 1 (n=25) 32-34 нед. 38-40 нед. Группа сравнения 2 (n=26) 32-34 нед. 38-40 нед. Основная группа (n=28) 134,6±3,31 134,4±3,26 136,8±3,24 138,0±3,31 135,1±3,18 137,4±3,40 5,28±0,12 5,37±0,18 5,27±0,16 5,41±0,13 5,30±0,14 5,46±0,16 15,16±1,19 14,98±1,14 15,25±1,02 18,11±1,03*" 15,12±1,14 19,38±1,44* 6,44±0,11**" 5,24±0,16 6,96±0,15**" 7,72±0,18**" 5,33±0,15 8,11±0,17**" 32-34 нед. 133,2±3,35 5,13±0,18 5,24±0,13 14,92±1,18 38-40 нед. 138,7±2,93 7,64±0,13**" 8,73±0,46**" 20,8±1,56**" Примечание: * – p<0,05; ** – р<0,01 – достоверность различий по сравнению с показателями до проведения профилактики; " – p<0,05 – достоверность различий по отношению к показателям в группе контроля. После применения комплексной фармако-физиотерапии в ОГ в сроки 32-34 недели беременности после применения патогенетически обоснованной комплексной фармако- физиотерапии в ОГ двигательная активность плода была в пределах нормативных значений у 25 (83,3%) беременных, дыхательные движения и тонус плода – у 26 (92,9%), количество околоплодных вод было в норме также у 26 (92,9%) пациенток. Положительная динамика сохранялась и в сроки 38-40 недель беременности. В ГС2 показатели были несколько ниже, но также достоверно значимо лучше по отношению к данным в КГ. Двигательная активность плода в 32-34 недели была в пределах нормативных значений у 22 (84,6%) беременных, дыхательные движения и тонус плода – у 23 (88,5%), количество околоплодных вод было уменьшено у 24 (92,3%) пациенток. В ГС1 показатели биофизического профиля плода по данным УЗИ были лучше по отношению к данным в группе контроля лишь по нескольким показателям. Двигательная активность плода в пределах нормативных значений была отмечена у 20 (80,0%) беременных, дыхательные движения и тонус плода – у 19 (76,0%), количество околоплодных вод было уменьшено у 21 (84,0%) пациенток. Анализ течения второй половины беременности выявил, что частота встречаемости угрозы прерывания значительно снизилась и составила 14,3% в ОГ, 23,0% – в ГС2, 32,0% – в ГС1, в то время как в КГ, не получавших лечение ПН, данный показатель составил 50%. Были получены достоверные данные о снижении частоты развития умеренной преэклампсии на фоне проводимой комплексной коррекции нарушений МПК: в ОГ – 10,7%, в ГС2 – 19,2%, в ГС1 – 28,0% и в КГ – 55,0%. У беременных ОГ на фоне комплексного фармако- и физиолечения не развилась ПН, что являлось доказательством обоснованности применения курса лечебно-восстановительных мероприятий при данной патологии. В ГС2, где пациентки принимали фармако- и озонотерапию, прогрессирование ПН отмечено в 19,2% случаев, в ГС1 при применении только лимонтара на фоне базисной терапии – 32,0%, тогда как в КГ, где не проводилось лечение ПН, дисфункция плаценты диагностировалась в 55% случаев. Заслуживает внимания тот факт, что внутриутробная гипоксия плода у беременных ОГ выявлялась всего в 10,7% случаев, что в 2,0 раза реже в сравнении с показателями в ГС2 (23,0%), в 2,7 раза – ГС1 (32,0 %) и в 3,7 раза по отношению к показателям в КГ (55,0%). Проведенный анализ исходов беременности выявил высокую частоту преждевременных родов у беременных КГ (40%) в сравнении с ГС1 (28,0 %), ГС2 (15,4 %) и ОГ (10,7%). При этом, преждевременные роды у женщин, получавших курс фармако- физиотерапии, наблюдались в сроки беременности 36-37 недель, в то время как в КГ отмечали преждевременные роды в сроки 29-30 недель. Анализ медицинской документации показал, что неблагоприятные исходы для плода и новорожденного имели тесную связь с патологией беременности, в частности, с проявлениями ПН. У женщин ОГ, получавших комплексную фармако- и физиотерапию ПН, число рожденных детей с хорошей оценкой функциональных способностей организма (8-10 баллов по шкале Апгар) было в 3,8 (р<0,01) раз больше по отношению к данным в КГ, в 1,6 (р<0,05) раз –в ГС1 и в 1,2 (р<0,05) раз – в ГС2. Удовлетворительная оценка по шкале Апгар в ОГ наблюдалась у 14,3 % новорожденных, тогда как в ГС2 – у 19,3 %, в ГС1 – у 32,0 %, а в КГ – у 40 % детей; неудовлетворительное состояние, соответственно, у 3,60 %, 7,69 %, 12,0 % и в 30,0 % случаев. Результаты морфологического исследования плаценты показали следующее. При обзорной микроскопии плацент 75,5 % женщин ОГ зрелость ворсинчатого хориона соответствовала сроку гестации, в ГС2 – в 57,7 % случаев, в ГС1 – в 44,0 % случаев, в КГ – всего в 30,0 % случаев. Необходимо отметить, что в КГ нами выявлено преобладание варианта патологической незрелости ворсин – хаотичных склерозированных ворсин в 40% случаев; в 28% микропрепаратов плацентарной ткани обнаруживалось беспорядочное ветвление мелких ворсин, которые образовывали плотные скопления или сетчатые структуры. Гистоструктура плацент 40,0 % женщин КГ, 20,0 % беременных ГС1, 15,4 % беременных ГС2 и всего 7,12% наблюдаемых ОГ выявила наиболее отчетливые отличия в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках в виде выраженных инволютивно-дистрофических процессов. В обследованных плацентах они были представлены, в основном, повышенным отложением фибриноида в хориальной и базальной пластинах, в межворсинчатом пространстве, выраженным фиброзом стромы ворсин, дистрофий больших децидуальных клеток, дистрофий и гибелью синцитиотрофобласта. Проведенный анализ показал, что в ОГ в 85,7% случаев отмечалась высокая степень компенсаторно-приспособительных реакций, в ГС2 данная степень была отмечена в 61,5% случаев, в ГС1 – в 52,0 %, а в КГ – всего у 40% наблюдаемых женщин. Особенность морфологии последа в данной группе наблюдения характеризовалась наличием глубоких и распространенных инволютивно-дистрофических и реологических изменений, нарушением созревания ворсинчатого хориона, с наличием невыраженных компенсаторно- приспособительных процессов. Таким образом, в настоящем исследовании наглядно продемонстрированы лечебные эффекты ТЭС – антистрессовый, психокорригирующий, репаративный, стабилизирующий гемодинамику, ОТ – иммуномодулирующий, репаративный, положительное влияние на процессы микроциркуляции, активацию кислородзависимых процессов, а также метаболический, антиоксидантный, адаптогенный лечебные эффекты регулятора тканевого обмена лимонтара, их комплексное применение при ПН у беременных группы риска - жительниц РСО-А способствовало улучшению метаболической функции плаценты, уменьшению частоты осложнений периода гестации, повышению адаптационных возможностей плода и улучшению перинатальных исходов, что, в конечном итоге, обеспечило высокую терапевтическую эффективность лечебно-профилактических мероприятий при ПН. ВЫВОДЫ 1. Проспективный анализ исходов беременности у жительниц отдаленных районов Республики Северная Осетия-Алания с диагностированной плацентарной недостаточностью выявил высокую частоту преждевременных родов (53,6%), медицинских абортов (15,2%), самопроизвольных абортов (11,0%). 2. Исследование уровня оксида азота и его стабильных метаболитов в сыворотке крови (оксид азота, циркулирующие эндотелиальные клетки, фактор Виллебранда) у беременных группы риска позволяет прогнозировать развитие плацентарной недостаточности, а также оценить эффективность проведенных терапевтических мероприятий, что позволяет использовать их в качестве маркеров дисфункции эндотелия. Наиболее значимыми критериями дисфункции эндотелия являются снижение экскреции оксида азота на 40,7% (р<0,01) при повышении уровня циркулирующих эндотелиальных клеток на 65,2% (р<0,01) и фактора Виллебранда на 37,5% (р<0,01). При этом отмечена отрицательная взаимосвязь между степенью тяжести плацентарной недостаточности и уровнем оксида азота в сыворотке крови (r=-0,56, р<0,001). 3. Применение комплексной фармако- и физиотерапии (лимонтара, озонотерапии и транскраниальной электростимуляции) в лечении плацентарной недостаточности при беременности высокого риска позволяет, в сравнении с исходными значениями, улучшить показатели эндотелия сосудов (на 43,4 %; р<0,01), иммуногомеостаза (на 32,4 %; р<0,01), психологического здоровья (на 56,6 %; р<0,01), достоверно значимые по отношению к применению стандартной фармакотерапии в группе контроля (р<0,05). 4. Использование комплексной фармако- и физиотерапии обеспечило в сроки 30-32 недели беременности существенное улучшение маточно-плацентарно-плодового кровотока (на 19,7%; р<0,05), восстановление толщины плаценты в 76,9 % случаев (р<0,01), нормализацию экскреции гормонов плаценты на 38-40 неделе в среднем на 50,8 % (p<0,01), что обусловило уменьшение частоты осложнений периода гестации в 2,4 (p<0,01) раза по отношению к показателям в группе сравнения 2, где пациентки получали фармако- и озонотерапию, в 3,5 (p<0,01) раза – к данным в группе сравнения 1, где пациентки получали лимонтар и в 6,1 (p<0,01) – по отношению к группе контроля, где пациентки получали стандартное лечение. 5. При воздействии комплексной фармако-физиотерапии в сроки 32-34 недели беременности состояние плодов по данным кардиотокографии было достоверно значимо лучше (на 29,4% (р<0,01)) по отношению к данным в группе контроля, где применялась стандартная терапия, что обеспечило улучшение основных показателей жизнедеятельности плода. При этом у беременных группы контроля сохраняющиеся изменения приводили к развитию дистрофических изменений, свидетельствующих о необходимости проведения лечебно-восстановительных мероприятий при плацентарной недостаточности. 6. Использование регулятора тканевого обмена лимонтара, озонотерапии и транскраниальной электростимуляции при плацентарной недостаточности у беременных групп высокого риска способствует улучшению перинатальных исходов: у женщин, получавших комплексную фармако- и физиотерапию, число рожденных детей с хорошей оценкой функциональных способностей организма по шкале Апгар (8-10 баллов) было в 3,8 (р<0,01) раз больше по отношению к данным в группе контроля, в 1,6 (р<0,05) раз – в группе сравнения 1 и в 1,2 (р<0,05) раз – в группе сравнения 2. 7. Морфологическое исследование плацент в раннем послеродовом периоде, свидетельствующее об уровне компенсации и адекватности терапии, выявило в 85% случаев высокую степень компенсаторно-приспособительных реакций при проведении комплексной фармако- и физиотерапии, тогда как в группе сравнения 2 данная степень была отмечена в 61,5% случаев, в группе сравнения 1 – в 52,0%, а в группе контроля – всего у 40% наблюдаемых женщин, что констатировало правильность разработанной лечебно- восстановительной методики при плацентарной недостаточности. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В целях своевременной диагностики плацентарной недостаточности у беременных группы риска необходимо комплексное исследование функции маркеров эндотелия сосудов (оксида азота, циркулирующих эндотелиальных клеток, фактора Виллебранда), показателей антиоксидантной системы, состояния иммуногомеостаза и уровня гормонов плаценты. 2. В комплекс лечебно-восстановительных мероприятий у беременных группы риска целесообразно включать: лимонтар, по 1 таблетке 1 раз в день (0,75 г/сут), в растворенном в 200,0 мл пресной воды виде в течение 10 дней; озонотерапию в виде внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора емкостью – 200,0 мл, со скоростью – 20 капель в минуту, через день, на курс – 5 процедур. Озонирование (барботирование) физиологического раствора проводили на аппарате «Медозонс-БМ» (Россия) путем пропускания озоно-кислородной газовой смеси через флакон с физиологическим стерильным раствором, концентрация озона – 1500 мкг/л; транскраниальную электростимуляцию на аппарате «Трансаир-01» (Россия) по транскраниальной методике с наложением через ткано-марлевые прокладки одиночного электрода на лоб и раздвоенного – на сосцевидные отростки; при соотношении постоянного тока к переменному – 2:1; частоте – 77,4 Гц; длительности импульса – 3,5 мсек; силе тока – 2 мА; продолжительности процедур – 30 минут; через день, на курс – 8 процедур. 3. При отсутствии положительной динамики от курса проводимой фармако- физиотерапии рекомендовано в сроке 32-34 недели проведение повторного курса. 4. Заведующим женских консультаций в условиях децентрализации активнее проводить санитарно-просветительскую деятельность среди женщин репродуктивного возраста в целях снижения осложнений гестации. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Учитывая важность исследованной темы, необходимо решение вопроса об устранении признаков децентрализации при оказании акушерско-гинекологической помощи в РСО-А при совместном участии Минздрава республики и ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России. В дальнейшей работе перспективно продолжить исследования по разработке единой тактики ведения беременности в группах высокого перинатального риска с целью улучшения демографической ситуации в регионе РСО-А и в Российской Федерации. При этом целесообразно проведение разработок по применению немедикаментозных технологий у данного конгингента в различные периоды беременности с использованием лечебных физических факторов, в том числе, расположенных на территории РСО-А, обладающих мультифакторным воздействием при минимальных нежелательных реакциях.