Дифференцированный подход к выбору тактики лечения больных хроническим остеомиелитом с полостным дефектом длинных трубчатых костей

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи
исследования, освещены научная новизна и практическая значимость, изложены основные положения, выносимые на защиту, представлены сведения о реализации и апробации работы, объеме и структуре диссертации.
В первой главе диссертационной работы представлен анализ научных публикаций по проблеме лечения больных хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей с наличием полостного костного дефекта. При рассмотрении актуальности исследования подтверждено, что хронический остеомиелит, до настоящего времени остается сложной для лечения патологией. Стойкая высокая частота развития рецидивов остеомиелита демонстрирует, что многообразие методов хирургического лечения и используемых остеопластических материалов не всегда позволяет купировать хронический инфекционный процесс. Одно- и двухэтапные методы с применением локальной антибактериальной терапии призваны повысить частоту купирования инфекции. Низкая эффективность лечения больных хроническим остеомиелитом и отсутствием четких рекомендаций по выбору хирургической тактики и оптимального остеозамещающего материала предопределили цель и задачи настоящего диссертационного исследования.
Во второй главе представлены материалы и методы диссертационной работы, включавшей клинические ретро- и проспективную, а также экспериментальную части. Основой ретроспективного клинического исследования стали данные медицинской документации 80 пациентов, проходивших лечение в отделении гнойной хирургии 4 НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена в 2009 – 2015 гг. Были включены пациенты с одно- и двухэтапным лечением с заполнением полостного костного дефекта антимикробным спейсером ПММА и биодеградируемым материалом на основе сульфата кальция с тобрамицином (рис. 1).
Группу Iр составили 35 пациентов, которым проведено одноэтапное лечение материалом на основе сульфата кальция с тобрамицином (Osteoset T). Группа IIр-1 состояла из 45 больных, которым был выполнен 1-й этап хирургического лечения с установкой цементного антимикробного спейсера (АМС), из них у 15 человек не
был проведен второй этап и они были выделены в подгруппу Iр-АМС. Остальным 30 пациентам (группа IIр-2) был выполнен и второй этап хирургического лечения с удалением спейсера и заполнением костного дефекта материалом на основе сульфата кальция с тобрамицином (Osteoset T). Медиана срока наблюдения составила 42,3 месяцев (МКИ 28,5-55,7).
В проспективную часть исследования были включены 79 больных хроническим остеомиелитом в период с 2014 по 2018 г. в отделении гнойной хирургии No 4 НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена (рис. 1). Группу Iп составили 26 пациентов, которым было выполнено одноэтапное лечение с заполнением полостного костного дефекта биокомпозитным материалом на основе ТКФ-ГА (ReproBone). Из данной группы выделены подгруппа с дренированием (I Д) и подгруппа без дренирования (I БД), которые состояли из 13 пациентов каждая.
Рисунок 1. Схема распределения пациентов в зависимости от группирующего фактора
– группы сравнения; р – ретроспективная; п –проспективная

Критерии включения пациентов в подгруппу без дренирования: интраоперационное отсутствие геморрагического отделяемого из костномозгового канала через «трепанационное окно трубчатой кости после пластики материалом; ушивание послеоперационной раны без оставшихся полостей; отсутствие признаков острого воспаления, параоссальных флегмон и гнойных затеков в мягких тканях. Из 53 больных, которым был выполнен 1-й этап хирургического лечения с использованием АМС, у 13 человек не был проведен второй этап по разным причинам. Группу IIп составили 40 пациентов, которым проведено двухэтапное лечение, где на втором этапе было проведено удаление спейсера и заполнение костного дефекта биокомпозитным материалом ТКФ-ГА (ReproBone), импрегнированным антибиотиком. В группе IIп (n=40) на втором этапе выделены подгруппы, в зависимости от используемого дренажа, подгруппа II Д (n=17) и подгруппа II БД (n=23). Медиана срока наблюдения составила 34,2 месяца (МКИ 23,4 — 47,3). У пациентов с дренированием, которым проведено хирургическое лечение с замещением костных дефектов ТКФ-ГА (n=2) и спейсером ПММА (n=14), импрегнированным ванкомицином, каждые сутки (при наличии дренажа) после операции забирали геморрагическое содержимое дренажа на определение концентрации антибиотика с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
В исследуемых группах учитывали и проводили сравнительный анализ следующих показателей: пол; возраст; данные анамнеза (длительность инфекции, этиопатогенез заболевания, количество предшествующих санирующих операций); тип остеомиелита и степень выраженности сопутствующей патологии по классификации Cierni – Mader (1984); возбудители остеомиелита, выделенные из интраоперационного материала; длительность операции; объем интраоперационной кровопотери; размер костного дефекта после остеонекрэктомии; длительность дренирования послеоперационной раны; лабораторные показатели (уровень лейкоцитов, гемоглобина, эритроцитов, СРБ) при поступлении и на момент выписки; развитие рецидива инфекционного процесса после лечения
В экспериментальной части работы выполнены эксперименты на 95 кроликах породы Советская шиншилла (рис. 2). Предварительный этап экспериментального
исследования был направлен на разработку способа создания оригинальной модели остеомиелита у кролика. Основной этап эксперимента включал анализ эффективности купирования инфекции и динамики перифокальных реакций окружающих тканей на оригинальной модели остеомиелита при одно- и двухэтапном лечении с использованием материала на основе ТКФ-ГА, импрегнированного антибиотиками:
 группы 1В и 1Ф – одноэтапное лечение с локальным использованием соответственно ванкомицина (n=18) или фосфомицина (n=18),
 группы 2В и 2Ф – двухэтапное лечение с локальным использованием соответственно ванкомицина (n=20) или фосфомицина (n=20).
В эксперименте in vitro была проведена оценка длительности антимикробной активности образцов цемента на основе ПММА в отношении типовых штаммов Staphylococcus aureus (MSSA и MRSA), Klebsiella pneumonia и Escherichia coli. Контрольные образцы готовили из костного цемента DePuy CMW 1 Gentamicin, cодержащего 4,22% гентамицина без внесения дополнительного антибиотика. Для опытных образцов к 20 г костного цемента той же марки добавляли 1 или 2 грамма ванкомицина и 2 или 4 грамма фосфомицина.
Рисунок 2. Схема распределения экспериментальных животных (кроликов) в зависимости от группирующего фактора
– группы сравнения

Статистический анализ выполняли с помощью программ MS Office Excel 2007 (Microsoft, США), Statistica for Windows v. 10 и GraphPad Prism 6.0 (Калифорния). Абсолютные величины выражались в Ме (25–75% МКИ). Сравнение количественных признаков проводили с использованием критерия Манна-Уитни, Вальда, медианного 2 и модуля ANOVA. Сравнение относительных величин с помощью непараметрических методов 2, 2 с поправкой Йетса и критерия Фишера. Для поиска связи между явлениями проводили корреляционный анализ Спирмена с расчетом коэффициента корреляции. Для оценки риска рецидива инфекции выполняли расчет относительного риска (ОР, 95% ДИ). Для определения значимости факторов и пороговых значений в предложенной шкале рисков рецидивов инфекции и комплексной прогностической шкалы был использован метод классификационных деревьев.
В третьей главе представлены результаты ретроспективного изучения историй болезни 80 пациентов. Купирование инфекции после санации с установкой антимикробного спейсера ПММА у 45 пациентов было достигнуто в 71,1 % случаев, при этом риск рецидива остеомиелита при отсутствии дополнительной импрегнации костного цемента антибиотиком повышался более чем в 2,8 раз (OР 2,839; ДИ 0,714–11,290). Эффективность купирования инфекции у больных, которым был выполнен только первый этап (подгруппа Iр-АМС) составила 60%, а у пациентов при одно- и двухэтапном лечении с Osteoset-T составила соответственно 62,9% и 66,7% (рис. 3).
100% 75% 50% 25% 0%
37,1%
62,9% Группа Iр
33,3% 40%
66,7% 60%
Группа IIр-2 Подгруппа Iр- АМС
Рецидив
Стойкая ремиссия
Рисунок 3. Исходы лечения у пациентов ретроспективных групп
Установлено, что замещение костного дефекта сульфатом кальция с тобрамицином в сравнении с костным цементом в 2,9 раза повышало риск длительной экссудации послеоперационной раны (OР 2,9; ДИ 1,06–8,17). Полученные нами результаты стали причиной поиска альтернативного материала для заполнения полостного костного дефекта при лечении хронического остеомиелита и созданию алгоритма выбора тактики хирургического лечения.
В четвертой главе диссертации представлены результаты выполненных экспериментов. В ходе предварительного эксперимента на животных был разработан способ моделирования локализованного метафизарного хронического остеомиелита у кролика (патент RU 2 622 209C1).
В эксперименте in vitro у образцов костного цемента ПММА с гентамицином при добавлении фосфомицина (10 и 20 масс%) увеличивалась длительность антимикробной активности до 28 дней. Это позволило предложить способ комплексной эмпирической локальной антибактериальной терапии ортопедических инфекций (патент RU 2 641 608C2).
Клинико-лабораторное купирование инфекции к моменту окончания эксперимента было достигнуто у всех экспериментальных животных вне зависимости от метода лечения и используемого антибиотика. Также вне зависимости от метода лечения и используемого антибиотика на 45-е сутки после имплантации биодеградирующего материала экспериментальным животным выявлены морфологические признаки продолжающего активного остеогенеза с частичным замещением гранул ТКФ-ГА вновь образованной костной тканью и формированием непрерывной кортикальной пластики в области ранее сформированного дефекта (рис. 4).

Рисунок 4. Микропрепараты и рентгенограмма экспериментальных животных после заполнения костной полости ТКФ-ГА: а – 45-е сутки, группа 2Ф, окраска по Маллори (ув. х100): 1– непрерывная кортикальная пластинка; 2 – кроветворный костный мозг в костномозговом канале; 90-е сутки после заполнения полости ТКФ- ГА: б – рентгенограмма голени кролика группа 1В; в – микропрепарат, группа 2Ф, (Г+Э, ув. х200): 1– очаги остеогенеза; 2 – частицы остеозамещающего материала
По данным морфометрии, реакция окружающих тканей на остеозамещающие материалы, импрегнированные ванкомицином и фосфомицином, в исследуемых группах была сопоставимой. В обеих группах к 90- м суткам морфологически сохранялись признаки остеогенеза, что подтверждало выраженную остеокондуктивную активность ТКФ-ГА. Полученные клинические, рентгенологические и морфологические результаты свидетельствовали об эффективном купировании инфекции и отсутствии нежелательных эффектов при использовании остеозамещающего материала на основе ТКФ-ГА, импрегнированным антибиотиком вне зависимости от метода лечения, что позволило использовать данный биокомпозит для клинической апробации.
В пятой главе представлены результаты лечения 79 пациентов проспективной части исследования, из них 66 были пролечены с использованием биокомпозитного материала на основе ТКФ-ГА, импрегнированного антибиотиком. Был проведен сравнительный анализ результатов лечения одно- и двухэтапного методов лечения проспективной части с аналогичными группами ретроспективной части. Сравниваемые группы ретро- и проспективной частей исследования были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии, патогенезу и длительности остеомиелита, количеству предшествующих санирующих операций, анатомическому типу и физиологическому классу. Интраоперационные показатели,
такие как длительность операции, кровопотеря, размер костного дефекта, между сравниваемыми группами также были сопоставимы. Эффективность купирования инфекции в группах Iп и Iр составила соответственно 84,6% и 62,9% (p=0,061). При этом риск развития рецидива остеомиелита после одноэтапного лечения с заполнением костного дефекта ТКФ-ГА снижался в сравнении с использованием сульфата кальция с тобрамицином (OР 0,4, ДИ 0,152-1,125) (рис. 5 а). Эффективность двухэтапного лечения в группах IIп и IIр составила соответственно 90,0% и 66,7% (p=0,03). Применение ТКФ-ГА на втором этапе снижало риск развития рецидива остеомиелита в сравнении с сульфатом кальция с тобрамицином (OР 0,3; ДИ 0,104–0,865) (рис. 5 б).
Рисунок 5. Частота рецидивов инфекции у пациентов ретро- (р) и проспективных (п) групп: а – при одноэтапном лечении;
б – при двухэтапном лечении
При исследовании дренажного отделяемого методом ВЭЖХ установлено, что средние потери ванкомицина с дренажным отделяемым составили 43,6 мг при установке спейсера (23,8% от возможной элюции) и в 5–6 раз больше после использования ТКФ-ГА. Несмотря на меньшую хирургическую агрессию у пациентов БД и возможную потерю около 1⁄4 дозы антибиотика при использовании дренажа, выявлена тенденция к повышению риска развития рецидива инфекции у больных без дренирования (OР 2,5; ДИ 0,54–11,49). Однако при отсутствии дренирования послеоперационной раны закрытие остеотрепанационного окна пастой на основе ТКФ-ГА статистически значимо снижало риск развития рецидива инфекции (ОР 0,8; ДИ 0,64–0,95).
Проведенный комплексный статистический анализ результатов лечения 131 больных хроническим остеомиелитом с наличием полостного костного дефекта

позволил выявить показатели, которые имели прямую статистически значимую связь с развитием рецидива: локализация (p=0,019); длительность остеомиелита (p=0,007); количество санирующих операций в анамнезе (p=0,002); объем костного дефекта (p=0,045); физиологический класс по классификации Cierny – Mader (p=0,004) или имели клиническое значение: анатомический тип остеомиелита по классификации Cierny – Mader (p=0,09); характер возбудителя (p=0,16). По данным показателям был разработан метод комплексной оценки риска рецидива остеомиелита (КОРРО), основанный на определении у пациента риска развития рецидива путем расчета суммарного балла риска рецидива инфекции (табл. 1).
Таблица 1 Балльная оценка показателей комплексной оценки риска рецидива
остеомиелита (КОРРО)
Баллы
Признак
Локализация Длительность остеомиелита Кол-во санирующих операций
Объем костного дефекта, мл Анатомический тип (Cierny – Mader) Физиологический класс (Cierny – Mader) Возбудитель
Клиническая апробация предложенного алгоритма в ходе проспективной части исследования показала, что определение у больных суммы баллов по КОРРО > 5 при одноэтапном лечении риск развития рецидива остеомиелита возрастал в 8,1 раза в сравнении с пациентами с суммарным баллом ≤ 5 (OР 8,143; ДИ 1,008– 65,882). Поэтому при суммарном балле КОРРО более 5 предпочтительнее двухэтапное лечение с использованием на первом этапе антимикробного спейсера, а на втором этапе – ТКФ-ГА, импрегнированным активным в отношении возбудителя антибиотиком. Полученные результаты лечения профильных больных
Плечо < 5 лет 0 <5 А Голень > 5 лет 1 5-19 4
В
Бедро ― >1 ≥ 20 ― ―
―
Грам(+), кроме MRS*
MRS* – метициллинорезистентные штаммы (MRSA и MRSE)
Грам(–) и MRS*

позволили сформулировать алгоритм выбора тактики хирургического лечения с использованием индивидуально рассчитанного балла КОРРО для каждого пациента (рис. 6).
Рисунок 6. Алгоритм выбора метода лечения пациентов с хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей
БК* – биокомпозитный материал на основе ТКФ-ГА, импрегнированный антибиотиком; ЧКДО** – чрескостный компрессионно-дистракционный остеосинтез
В заключении подведены общие итоги проведенной работы, представлены сведения по решению всех пяти задач диссертационного исследования и кратко обсуждены полученные результаты.
ВЫВОДЫ
1. За период с 2009 по 2015 год эффективность двухэтапной методики, которую применяли преимущественно у пациентов с более сложным течением хронического остеомиелита, была сопоставима с одноэтапным хирургическим лечением и составила соответственно 66,7% и 62,9%. При этом установка цементного спейсера без импрегнации дополнительным антибиотиком в 2,8 раза увеличивала риск развития рецидива остеомиелита (OР 2,839; ДИ 0,714–11,290), а

замещение костного дефекта сульфатом кальция с тобрамицином в сравнении с костным цементом в 2,9 раза повышало риск длительной экссудации послеоперационной раны (OР 2,9; ДИ 1,06–8,17).
2. Разработанный способ комплексной эмпирической локальной антибактериальной терапии ортопедических инфекций увеличил продолжительность антимикробной активности цементного спейсера до четырех недель, что в эксперименте на оригинальной модели локализованного метафизарного хронического остеомиелита у кролика привело к купированию инфекционного процесса у всех животных на первом этапе двухэтапного лечения. При этом локальное использование биокомпозитного материала на основе ТКФ- ГА, импрегнированного ванкомицином или фосфомицином, вне зависимости от методики хирургического лечения также было эффективным у всех животных, не вызывая патологических реакций в окружающих тканях, что позволило рекомендовать его применение для клинической апробации.
3. Применение в комплексном лечении профильных пациентов биокомпозитного материала на основе β-трикальций-фосфата с гидроксиапатитом, импрегнированного активным в отношении возбудителя антибиотиком, при одно- и двухэтапной методиках позволило достичь стойкой ремиссии инфекции соответственно в 84,6% и 90% случаев, снизив риск развития рецидива в сравнении с использованием сульфата кальция с тобрамицином – OР 0,4; ДИ 0,152–1,125 и OР 0,3; ДИ 0,104–0,865 соответственно.
4. Закрытие остеотрепанационного окна пастой на основе ТКФ-ГА при отсутствии дренирования послеоперационной раны статистически значимо снижало риск рецидива инфекции (ОР 0,778; ДИ 0,636–0,952) и привело к стойкой ремиссии во всех случаях его использования, что позволило рекомендовать данную методику к применению в клинической практике при одно- или двухэтапном методе лечения больных хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей с полостным дефектом. В сравнении с использованием активных дренажей отсутствие дренирования при сохранении открытого кортикального дефекта ведет к увеличению частоты неблагоприятного исхода лечения с 6,7% до 22,2% соответственно (p=0,09).
5. Разработанная на основе полученных результатов комплексная оценка риска рецидива остеомиелита (КОРРО) у профильных пациентов позволила сформулировать дифференцированный подход к выбору хирургической тактики, внедрение которого в клиническую практику продемонстрировало улучшение исходов лечения за счет снижения частоты развития рецидива инфекции после одноэтапного замещения дефекта с 37,1% до 15,4% (p=0,06) и после двухэтапного с 33,3% до 10% (p=0,03) соответственно в ретроспективной и проспективной группах.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При хирургическом лечении больных хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей для замещения полостного костного дефекта целесообразно использовать материал на основе ТКФ-ГА, предварительно импрегнированный активным в отношении возбудителя антибиотиком.
2. На первом этапе при двухэтапном лечении может быть рекомендован оригинальный способ комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций (патент RU 2641608C2), позволяющий продлить антимикробную активность спейсера до четырех недель.
3. При отсутствии возможности герметичного закрытия кортикального дефекта длинной трубчатой кости после остеонекрэктомии целесообразно применять активное дренирование с целью снижения риска рецидива остеомиелита.
4. Разработанная в ходе исследования комплексная оценка риска рецидива остеомиелита (КОРРО) у профильных пациентов помогает прогнозировать возможное развитие рецидива инфекции и выбрать рациональную тактику хирургического лечения в каждом конкретном случае, что позволяет рекомендовать ее применение на этапе дооперационного планирования.