Этнические, организационные и перинатальные аспекты различных клинических фенотипов преждевременных родов

Как показали результаты проведенного эпидемиологического исследования, частота и
структура ПР в двух сибирских сельскохозяйственных регионах с разным национальным
составом была идентичной и сопоставимой со среднероссийскими показателями. При
построении линии тренда за последние 5 лет в РФ отмечается рост частоты ПР (R2 =1) с 5,7% до
6,2%, тогда как кривые частот недонашивания беременности в Алтайском крае (R2 =0,3205)
и Республике Тыва (R2=0,0012) не демонстрируют динамических изменений (рисунок 2).

8y = -0,01x + 6,71
7,177,2R² = 0,0012 7,1
76,5
6,76,66,5
66,36,2
5,85,96
55,7y = 0,1x + 6,46
y = 0,1x + 5,6
R² = 1R² = 0,3205
%
1
20152016201720182019
Республика ТываАлтайский крайРФ

Рисунок 2 – Эпидемиология ПР в Алтайском крае и Республике Тыва и РФ за 2015-2019 гг.

Каждые третьи ПР в регионах были индуцированными (28,0% и 30,0%; p=0,56).
Основными показаниями к досрочному родоразрешению в Алтайском крае и Республике Тыва
явились тяжёлая преэклампсия (48,4% и 51,1%),кровотечения во второй половине
беременности (32,3% и 28,8 % соответственно; p>0,05).
Организация медицинской эвакуации в Республике Тыва отличается высокой частотой
транспортировки пациенток бригадой санитарной авиации в акушерский стационар III уровня
(28,7% и 0,8%; p<0,001), что связано в 7 раз более низкой плотностью населения (1,94 человека и 13,79 человек на 1 км2) при одинаковой с Алтайским краем обширности территории (170,5 тыс. км2 и 168 тыс. км2). Маршрутизация пациенток в учреждения родовспоможения III уровня в Алтайском крае осуществлялась в 1,5 раза реже, что объяснимо достаточной мощностью медицинских организаций II уровня для родоразрешения пациенток с поздними ПР, которые составляют половину в общей структуре недонашивания беременности регионов (53,1% и 51,5% соответственно; р=0,56). В 2019 году консультативно-дистанционными центрами регионов организовано 253 и 87 выездов, среди которых неонатальный трансфер недоношенных детей в Республике Тыва проводился в 2 раза реже: 33,3% против 63,7% в Алтайском крае (р<0,001). Оценка социального статуса женщин различных этнических групп со спонтанными ПР показала, что домохозяйки преобладали у тувинского этноса (53,2% и 31,3%; р=0,01), а профессионально занятыми чаще были славянки (52,2% и 33,9%; р=0,03). По паритету жительницы Алтайского края со спонтанными (29,8% и 12,9%) и индуцированными ПР (44,1% и 11,1%) чаще были первобеременными или первородящими с ОАА (19,6% и 4,8%; p<0,001). Нами выделены социально-демографические и медико-биологические факторы риска ПР с учётом этнической составляющей (таблица 1,2). Таблица 1 - Прегравидарные и гравидарные факторы риска спонтанных ПР в сроки гестации 28,0-33,6 недель с учётом этнической принадлежности пациенток Фактор рискаORРS95%CI Славянский этнос курение3,60,010,431,58-8,53 внебрачная рождаемость9,9<0,0010,732,33-42,32 артифициальные аборты (2 и более)4,5<0,0010,402,04-9,99 ранние репродуктивные потери3,60,0050,451,49-9,01 личный анамнез преждевременных16,3<0,0011,022,20-122,14 родов цервико-вагинальная инфекция во время2,30,0060,301,26-4,23 беременности Тувинский этнос личный анамнез преждевременных9,30,0091,061,16-75,11 родов фоновая патология шейки матки4,50,0020,471,81-11,43 цервико-вагинальная инфекция во время4,7<0,0010,432,03-11,28 беременности Таблица 2 - Прегравидарные и гравидарные факторы риска индуцированных ПР в сроки гестации 28,0-33,6 недель с учётом этнической принадлежности пациенток Фактор рискаORРS95%CI Славянский этнос Два и более артифициальных абортов в3,20,010,431,38-7,64 анамнезе болезни ЛОР-органов4,10,010,561,36-12,59 гипертензионный синдром13,9<0,0010,515,10-38,14 Тувинский этнос гипертензионный синдром16,7<0,0010,466,68-42,06 хронические инфекции мочевыводящих8,5<0,0010,622,51-28,87 путей гестационный пиелонефрит7,0<0,0010,502,61-18,70 Общим фактором риска для обеих этнических групп, повышающим шанс досрочного абдоминального родоразрешения, признан гипертензионный синдром, встречающийся в 13,9 и 16,7 раз чаще при индуцированных ПР у славянок и тувинок соответственно, который является фоном для акушерских осложнений - тяжёлой преэклампсии и ПОНРП. При оценке фето-плацентарного комплекса накануне преждевременного родоразрешения у представительниц тувинского этноса со спонтанными ПР по сравнению со славянским при клинически более высоком инфекционном индексе чаще диагностировалось многоводие (25,8% и 4,8%; р=0,002), задержка роста плода (16,1% и 2,9%; р=0,02) и нарушения кровообращения IА степени по допплерометрии (48,3% и 20,9%; p=0,001). При индуцированных ПР у представительниц славянского этноса, напротив, чаще отмечалось маловодие (20,6% и 11,1%; р=0,049) в сочетании с нарушением кровообращения II степени (31,4% и 19,0%; р=0,03). Тяжёлые формы плацентарной дисфункции - нарушение кровообращения III степени как показание к досрочному абдоминальному родоразрешению диагностировались одинаково часто: в 14,7% и 19,0% (p=0,38). Полученные результаты клинико-анамнестических сопоставлений позволяют дифференцированно подходить прегравидарной подготовке и ведению беременности у пациенток различных этнических групп с целью профилактики ПР, а также к оказанию акушерской помощи в случае их развития. Намиразработаналгоритмоказанияакушерскойпомощивсибирских сельскохозяйственных регионах с учётом разного этнического состава населения и выявленных клинико-анамнестических и территориальных особенностей, включающий клинический (прегравидарный, гравидарный) и организационный этапы (рисунки 2,3). Прегравидарный этап Выявление групп высокого риска ПР в женской консультации Тувинский этносСлавянский этнос Санация мочевыхСанация очаговХронические Заболевания путей, лечение уинфекциизаболевания МВС урологаЛОР-органов Социально-Обследование на ПсихологическоеВнебрачная значимыеRW, лечение у консультированиерождаемость заболеваниядерматовенеролога Инфекционный/ ХВЗОМТцервикальныйМодификация Табакокурение Фоноваяскрининг,образа жизни, патология ш/мэтиотропнаяотказ от курения терапия ЛичныйРанние Выявление причинВосстановлениерепродуктив- анамнез ПР и коррекционнаяэндометрия,ные потери и терапиякоррекцияПР в анамнезе Рисунок 2 - Ведение пациенток на прегравидарном этапе с учётом этнических особенностей Рисунок 3 - Антенатальное наблюдение и нюансы эвакуации при преждевременных родах с учётом этнических особенностей Эхоскопическая оценка фето-плацентарного комплекса накануне родоразрешения является отражением функциональных резервов недоношенного плода и его компенсаторных возможностей и зависит от клинического фенотипа ПР (таблица 3). Таблица 3 - Эхоскопические маркеры плацентарной дисфункции в зависимости от клинического фенотипа преждевременных родов МаркерПодгруппа IАПодгруппа IВ n = 186n = 102Р Абс.%Абс.% IA степень1910,22120,60,01 IB степень168,62423,5<0,001 II степень42,243,90,61 Многоводие2211,81312,70,82 Маловодие2010,843,90,07 Задержка роста плода158,176,90,89 Как демонстрируют данные таблицы 3, нарушения кровообращения в системе «мать- плацента-плод» 1А и 1В степени чаще диагностированы у пациенток, родоразрешённых досрочно абдоминальным путём по сравнению с родившими через естественные родовые пути. Основными показаниями к досрочному родоразрешению явились тяжёлая преэклампсия (38,2%), прогрессирующая плацентарная недостаточность (24,5%), ПОНРП (17,6%). Умеренные признаки внутриутробного страдания плода по кардиотокографии (3,0 балла по шкале И.С. Сидоровой) чаще выявлялись у родоразрешённых оперативным путём (47,0% и 5,4; p<0,001%) по сравнению с родившими через естественные родовые пути. При анализе результатов гистологического исследования последа выявлено, что у женщин, преждевременно родивших через естественные родовые пути, чаще диагностированы воспалительные изменения по отношению к таковым у пациенток, родоразрешённых абдоминально: фуникулит (10,8% и 2,9%; р=0,03), хориоамнионит (19,9% и 8,8%; р=0,02). Напротив, острая (4,3% и 22,5%; p<0,001) и хроническая субкомпенсированная плацентарная недостаточность (58,6% и 70,6%; р=0,04) в последах этих женщин встречались реже У всех недоношенных новорождённых в раннем неонатальном периоде, по данным нейросонографии, выявлена перивентрикулярная ишемия различной степени выраженности, но её тяжесть была выше после кесарева сечения (44,1% и 29,0%; р=0,01), что сопровождалось более частым РДС (50,0% и 28,5%; p<0,001). Напротив, после консервативных родов у недоношенных детей превалировал синдром внутричерепной гипертензии по сравнению с извлечёнными абдоминальным путём (34,4% и 19,6%; р=0,009). Тяжёлая церебральная ишемия (ЦИ) чаще диагностировалась после оперативного родоразрешения по поводу состояний, обусловленных острой и хронической плацентарной дисфункцией - ПОНРП (26,7% и 10,5%; p=0,03) и прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода (48,9% и 17,5%; p<0,001). Напротив, лёгкая и средняя степень тяжести ЦИ по сравнению с её тяжелой степенью чаще отмечались у детей, матери которых были родоразрешены абдоминальным путём по поводу тяжёлой преэклампсии (54,4% и 15,6%; p<0,001). Заключительная часть диссертации посвящена биохимическим исследованиям - анализу пригодности отдельных показателей, специфичных для перинатальной гипоксии (продуктов оксидантно-антиоксидантной системы, семейству ММП и их тканевых ингибиторов), для прогнозирования и ранней диагностики степени тяжести гипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорождённых. Нами выявлено, что при индуцированных абдоминальных ПР концентрация ТБРП в амниотической жидкости до начала родовой деятельности была выше по сравнению с таковой при срочных абдоминальных родах: 14,1±2,7 нмоль/мл и 3,9±0,9 нмоль/мл (р<0,001), что отражает активацию процессов перекисного окисления липидов у плодов, матери которых были родоразрешены досрочно в связи с тяжёлыми акушерскими осложнениями. Концентрация ММП-1,9 и их тканевых ингибиторов (ТИМП-1) в амниотической жидкости недоношенных плодов представлены в таблице 4. Таблица 4 - Концентрация ММП и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости при индуцированных преждевременных родах МаркерПодгруппа IВГруппа сравнения IВР n=32n=30 Me [25-75%]Me [25-75%] ММП-1, нг/мл14,35 [3,82-46,6]11,01 [7,85-16,79]0,48 ММП-9, нг/мл191,84 [82,24-279,03]129,59 [52,25-230,43]0,05 ТИМП-1, нг/мл3,43 [1,33-6,58]8,91 [6,78-16,45]<0,001 ММП-1/ТИМП-14,181,23<0,001 ММП-9/ТИМП-155,9117,9<0,001 Как видно из таблицы 4, концентрация ММП-9 в амниотической жидкости, забранной сразу после разреза на матке у пациенток без родовой деятельности (подгруппа IB), была выше, чем при доношенной беременности (группа сравнения IB), что сопровождалось достоверным угнетением функции ТИМП-1 и более высоким соотношением ММП-1,9 /ТИМП-1. Известно, что ММП-9 является ключевым ферментом, разрушающим коллаген IV типа - основной компонент гематоэнцефалического барьера (Шадрина А.С. и соавт., 2017). До начала сокращений матки децидуальная оболочка является главным продуцентом ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1, а при ПРПО аномально повышается экспрессия и активность также ММП-1, разрушающих соединительную ткань (Korenovsky Yu.V. et al., 2016). Нами составлены линейные уравнения дискриминантных функций для прогнозирования степени тяжести ЦИ недоношенных новорождённых с вероятностью 81,6%. Классификационные уравнения дискриминантных функций: D0 (лёгкая и средняя ЦИ) = -10,29 + 0,064×ММП-9 D1 (тяжёлая ЦИ) = -17,25 + 0,082×ММП-9 Таким образом, у плодов от матерей, преждевременно родоразрешённых абдоминальным путём в связи с жизнеугрожающими состояниями, имеет место оксидативный стресс. Тяжесть перенесённой антенатальной гипоксии подтверждается высокой активностью ТБРП и фермента, разрушающего коллаген IV типа - ММП-9, по сравнению с доношенными плодами, извлечённымиприплановомкесаревомсечении.Снижение концентрациитканевых ингибиторов ММП, являющихся основным компонентом гематоэнцефалического барьера мозга плода, можно расценить как угнетение их функции в условиях выраженной гипоксии/ишемии при плацентарной недостаточности, сопровождающей все тяжёлые акушерские осложнения. Исследование ОАС пуповинной крови показало, что тяжесть оксидативного стресса (МДА - 65,0 нмоль/мл и 51,2 нмоль/мл; p<0,001) с угнетением активности антиоксидантных энзимов: СОД (1,05 ЕД/л и 1,3 ЕД/л; p<0,001), каталазы (91,0 ЕД/л, и 107,6 ЕД/л; р=0,002) и глютатионпероксидазы (82,1 ЕД/л и 98,1 ЕД/л; р=0,002) была выше у недоношенных новорождённых по сравнению с доношенными детьми, вне зависимости от способа родоразрешения. Активность ММП-9 также превышала таковую у доношенных младенцев: 439,1 нг/мл и 191,8 нг/мл соответственно (р<0,001). Содержание в пуповинной крови новорождённых антиоксидантных энзимов и фермента, разрушающего коллаген IV типа, зависело не от клинического варианта начала спонтанных ПР, а от тяжести ЦИ недоношенных новорождённых. Так, при абдоминальном родоразрешении в пуповинной крови недоношенных детей с тяжёлой ЦИ по сравнению с лёгкой/средней степенью ЦИ отмечалось наибольшее снижение активности глютатионпероксидазы (82,8 ЕД/л и 113,8 ЕД/л), а при родах через естественные родовые пути - каталазы (91,1 ЕД/л и 48,3 ЕД/л) (р<0,05). Самая высокая активность ММП-9 (481,8 нг/мл;p<0,05) выявлена в пуповинной крови новорождённых с тяжёлой ЦИ, извлечённых абдоминальным путём. Она включена нами в математическую модель прогнозирования с диагностической точностью 92%: F0 = - 417,812 + 1,532*X1 + 24,35*X2+0,134*X3 F1 = - 388,076 – 3,043*X1 + 23,24*X2+0,161*X3, где: Х1 – способ родоразрешения, Х2 – срок родоразрешения, Х3 – концентрация ММП-9. Расчёт степени тяжести ЦИ по уровню продуктов оксидативного стресса, семейства ММП и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости плодов и пуповинной крови недоношенныхноворождённыхпозволяетзаблаговременноразработатьлечебно- диагностические мероприятия, начиная с раннего неонатального периода. Уникальное двуцентровое исследование в сибирских регионах с одинаковой площадью, средней и низкой плотностью населения, различным этническим составом позволило нам дифференцированно подойти к прегравидарной подготовке и антенатальному ведению женщин групп риска по ПР с учётом этнической составляющей, а также к организации оказания акушерской помощи на основе выявленных значимых клинико-анамнестических факторов риска различных клинических фенотипов (спонтанных и индуцированных) ПР. ВЫВОДЫ 1. Эпидемиология ПР в Алтайском крае и Республике Тыва за период 2015-2019 гг. была идентичной по структуре (в сроки 280-336 недель - 41,8% и 43,4%), клиническим фенотипам (спонтанные – 72% и 70%) и сопоставимой по частоте со среднероссийскими показателями (7,1% и 6,2%, РФ – 5,9%), Медицинская эвакуация пациенток в Республике Тыва в 1,5 раза чаще осуществлялась в акушерский стационар III уровня, в 35 раз чаще - бригадой санитарной авиации при использовании одинаковых схем острого токолиза (селективный β-адреномиметик – 95%). 2. У представительниц славянского этноса – коренных жительниц Алтайского края прегравидарными факторами риска спонтанных ПР в 280-336 недель, реализовавшимися во время беременности, являются: курение (OR 3,6; 95%CI 1,42-9,46), внебрачная рождаемость (OR 9,9; 95%CI 2,16-45,41), отягощённый ранними репродуктивными потерями (OR 3,7; 95%CI 1,35- 10,14) и артифициальными абортами(OR 4,5; 95%CI 2,04-9,99) акушерский анамнез, а у тувинского этноса - коренных жительниц Республики Тыва - фоновая патология шейки матки (OR 4,5; 95%CI 1,81-11,43). Факторами риска индуцированных ПР у славянского этноса выступает отягощённый артифициальными абортами акушерский анамнез (OR 3,2; 95%CI 1,68- 7,64), у тувинского этноса - инфекции мочевыводящих путей (OR 8,5; 95%CI 2,61-18,70). Универсальными факторами риска, не зависящими от этнической принадлежности, являются личный анамнез ПР (OR 16,3; OR 9,1), гипертензионный синдром (OR 13,9; OR 16,7) и цервико- вагинальная инфекция во время беременности (OR 2,3; OR 4,7). 3. Церебральные нарушения выявляются во всех случаях у родившихся в сроки гестации 280-336 недель, но тяжёлая церебральная ишемия (44,1% и 29,0%; р=0,01) и отёк мозга (40,2% и 23,1%; р=0,003) превалируют у недоношенных новорождённых после индуцированных абдоминальных родов по сравнению со спонтанными. 4. Предикторами церебральных повреждений плода при абдоминальном родоразрешении выступают высокие уровни МДА (14,1 нмоль/мл), ММП-9 (191,84 нг/мл) и угнетение активности её тканевого ингибитора (3,43 нг/мл) в амниотической жидкости. 5. Показатели оксидантно-антиоксидантного статуса недоношенных новорождённых зависят не от клинического фенотипа ПР, а от тяжести церебральной ишемии, что подтверждается повышеннойконцентрациейвпуповиннойкровиТБРП,ММП-9исниженной- глютатионпероксидазы и каталазы. Наивысшая активность ММП-9 (481,8 нг/мл) наблюдается в плазме пуповинной крови при досрочном абдоминальном родоразрешении, а максимальное угнетение активности каталазы - при спонтанных ПР (48,3 ЕД/л). 6. Алгоритм помощи на этапах прегравидарной подготовки и антенатального наблюдения в соответствии с этнической принадлежностью пациенток групп риска по ПР включает учёт региональных особенностей при организации маршрутизации в Алтайского края и Республики Тыва, идентификацию факторов индивидуального риска и комплексную коррекцию выявленных нарушений. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Все супружеские пары, планирующие беременность, нуждаются дифференцированной прегравидарнойподготовке,включающейучётэтническойпринадлежности.У представительниц славянского этноса - коренных жительниц Алтайского края групп риска по преждевременным родам обязательными мероприятиями являются: санация ЛОР-органов, отказ от курения, психологическая поддержка одиноких матерей, подготовка эндометрия, а у тувинского этноса – коренных жительниц Республики Тыва – санация мочевых путей, диетотерапия с включением в рацион растительной пищи, инфекционный/цервикальный скрининг.Приантенатальномнаблюденииупредставительницславянскогоэтноса целесообразно внедрять антиникотиновые программы и психологическое консультирование; у тувинского этноса назначать гемодиету, дотацию фолатов, железа и фитоуросептиков. 2. При индуцированных ранних ПР в амниотической жидкости и пуповинной крови целесообразно определение активности ММП-9, что позволяет провести расчёт риска степени тяжестицеребральнойишемиинедоношенногоноворождённогодляназначения патогенетической терапии сразу после рождения: F0 (лёгкая/средняя степень) = = - 417,812 + 1,532*X1 + 24,35*X2+0,134*X3 F1 (тяжёлая степень) = = - 388,076 – 3,043*X1 + 23,24*X2+0,161*X3, где: Х1 – способ родоразрешения (1 – индуцированные (абдоминальные) преждевременные роды, 0 – спонтанные преждевременные роды), Х2 – срок родоразрешения (в неделях), Х3 – концентрация ММП-9 в пуповинной крови сразу после рождения (нг/мл). Перспективы исследования данной проблемы связаны с дальнейшим изучением этнических факторов риска малых народностей РФ с учётом клинического фенотипа ПР для оптимизации прегравидарной подготовки и антенатального наблюдения беременных групп риска,атакжепоискомновыхвысокочувствительныхмалоинвазивныхметодов прогнозирования и раннейдиагностикицеребральныхрасстройству недоношенных новорождённых, повышающих шансы на реабилитационные мероприятия.