Исходы беременности и родов у вич-инфицированных женщин в зависимости от уровня рнк вич и количества CD4-лимфоцитов

Материалы исследования
Для решения поставленных задач были собраны данные 2999 ВИЧ-инфицированных
женщин, беременность у которых завершилась родами в Санкт-Петербурге в период с 2014
по 2018 годы.
Критериями включения в исследование являлись: возраст беременных от 18 до 49 лет,
установленныйдиагнозВИЧ-инфекции,наблюдениеприбеременностивСанкт-
Петербургском Центре СПИД.
Критерии не включения в исследование: возраст беременных менее 18 и старше 49 лет,
отсутствиеподтвержденногоВИЧ-положительногостатуса,отсутствиеданных
лабораторного обследования на вирусную нагрузку и количество CD4-лимфоцитов в течение
беременности, отсутствие данных обследования новорожденных на ВИЧ-инфекцию.
Раскрытие темы исследования и реализация поставленных задач определили
проведение следующих этапов:
Этап1:проведенсравнительныйанализсоциально-эпидемиологических,
демографических и акушерских показателей 2999 беременных женщин в динамике в
зависимости от года, когда произошли роды. Распределение ВИЧ-инфицированных
беременных по группам согласно дате родов представлено в таблице 1

Таблица 1 – Распределение ВИЧ-инфицированных беременных в зависимости от года
родов, n=2999
Год20142015201620172018всего
наблюдения

Родов за год, n 6516546146014792999

Этап 2: с целью проведения анализа частоты акушерских осложнений из группы ВИЧ-
инфицированных беременных, роды у которых произошли в 2014-2018 годах (n=2999),
методом случайной выборки отобраны 303 пациентки, по данным медицинских карт и
историй родов которых обобщены сведения об осложнениях беременности (преэклампсия
различной степени тяжести, гестационный сахарный диабет, анемия, частота хронических
урогенитальных инфекций, угрозы прерывания беременности на различных сроках
беременности) и родов (несвоевременное излитие околоплодных вод, длительный безводный
промежуток кровотечения в родах, угрожающая и начавшаяся гипоксия плода), сроках и
методах родоразрешения.
С целью проведения анализа исходов беременности и родов у ВИЧ инфицированных
женщин все беременные были разделены на группы в зависимости от количества СD4–
лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в крови (таблица 2).

Таблица 2 – Распределение ВИЧ-инфицированных беременных по группам в зависимости от
количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в крови, n=303
№ группыКоличество СD4-лимфоцитов при постановке вКоличество ВИЧ-
Центр СПИД на диспансерный учет поинфицированных
беременности, кл/мклбеременных, n
I≤20031
II201-35041
III351-50080
IV> 500140
Уровень РНК ВИЧ в крови при постановке в
Центр СПИД на диспансерный учет по
беременности, копий/мл
V≤ 40110
VI41 – 100048
VII1001 – 10 00044
VIII10 001 – 100 00065
IX> 100 00036

Этап 3: анализ факторов риска преждевременных родов у ВИЧ-инфицированных
женщин. С этой целью 2999 пациентки были разделены на группы в зависимости от срока
родоразрешения: 610 ВИЧ-инфицированных женщин, родивших преждевременно и 2389
женщин, у которых беременность завершилась в срок. Далее были выделены группы в
зависимости от количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ, в которых проведен анализ
частоты преждевременных родов в зависимости от данных показателей.
Этап 4: для изучения эффективности применения расширенной четырехкомпонентной
схемы антиретровирусной терапии была выделена группа пациенток с определяемым
уровнем РНК ВИЧ в конце второго и третьем триместре, не получавших АРТ при
беременности (n=84). Также была выделена группа сравнения, в которую вошли 130 ВИЧ-
инфицированных беременных с определяемым уровнем РНК ВИЧ в конце второго или в
третьем триместре, получивших стандартную трехкомпонентную АРТ. Обе группы были
сопоставимы по исходным клинико-лабораторным показателям. Проведен сравнительный
анализ эпидемиологического, акушерского анамнеза, клинико-лабораторных показателей
(количеству CD4 лимфоцитов иуровнюРНКВИЧ) ичастотыперинатального
инфицирования в обеих группах.
Этап 5: для установления причин перинатальной передачи ВИЧ отобраны 303 пары
мать-ребенок, которые были разделены на две группы: с реализацией перинатальной
передачи ВИЧ (n=27) ибез перинатального заражения (n=276).Был проведен
многофакторный анализ причин перинатальной передачи ВИЧ.
Этап6:анализпричинматеринскойсмертности19ВИЧ-инфицированных
беременных женщин за период исследования на основании изучения данных медицинской
документации.

Методы исследования

Для решения поставленных задач применялись следующие методы исследования:
1. Клинико-анамнестический метод.
Анализ данных проводился на основании информации из медицинских карт
амбулаторного наблюдения в Санкт-Петербургском Центре СПИД ВИЧ-инфицированных
женщин и рожденных ими детей, выписных эпикризов из стационаров при беременности,
историй родов, посмертных эпикризов, заключений комиссий по разбору причин
материнской смертности, форм 309/у МЗ РФ (Извещение о новорожденном, рожденном
ВИЧ-инфицированной матерью), эпикризов на новорожденных из родильных домов, детских
городских больниц, форм 310/у (Донесение о снятии с диспансерного наблюдения ребенка,
рожденного ВИЧ-инфицированной материю), форм 311/у (Донесение о подтверждении
диагноза у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью). Собраны данные о:
социально-демографическом статусе (возраст, потребление психоактивных веществ в
анамнезе или в настоящее время, наличие или отсутствие наблюдения в медицинских
учреждениях при беременности, приверженность к наблюдению и приему АРТ);
эпидемиологическийанамнез:путьинфицирования ВИЧ,наличие/отсутствие
хронических вирусных гепатитов С и В;
анамнез заболевания: длительность инфицирования ВИЧ, схема антиретровирусной
терапии, срок гестации на момент начала АРТ при беременности;
росто-весовых показателях детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями,
включенными в исследование, данные о получаемой ими антиретровирусной
профилактике, результатах обследования на ВИЧ-инфекцию;
2. Лабораторное обследование ВИЧ-инфицированных беременных и новорожденных,
рожденных ВИЧ-инфицированными матерями.
Качественное и количественное вирусологическое исследование крови ВИЧ-
инфицированных беременных и рожденных ими детей.
Качественную ПЦР ДНК ВИЧ проводили с использованием тест-системы фирмы
«Roche» — «Amplicor HIV-1 Monitortest». Исследование включало выделение лимфоцитов и
ДНК из лимфоцитов, ПЦР «Термоциклер PERKIN LMED», детекцию продуктов ПЦР
ферметно-гибридизационным методом. Для определения количества РНК ВИЧ методом ПЦР
использовали систему «Abbot m 2000 rt». Этапы исследования включали отбор плазмы,
выделение РНК ВИЧ, обратную транскрипцию ПЦР и детекцию ПЦР-продуктов ферментно-
гибридизационным методом и реал-тайм ПЦР. Определение уровня РНК ВИЧ проводилась с
использованием автоматизированного комплекса Abbott m2000 RealTimeSystem методом
полимеразной цепной реакцией на обратную транскриптазу (RT-PCR) invitroдля определения
уровня РНК ВИЧ-1 в диапазоне 20–10 млн копий/мл. Исследование проводилось с
использованием тест-систем Abbott Real Time HIV-1.
Исследование абсолютного и относительного количества CD4-лимфоцитов.
Иммунологическое обследование включало определение количественных показателей
клеточного иммунитета: Т-хелперов/индукторов (CD4-лимфоциты). В качестве материала
исследований использовали сыворотку крови пациентов, полученную стандартным методом.
Исследования осуществляли с использованием моноклональных антител фирмы Berhing в
лимфоцитотоксическом тесте (NIH USA).
Клинический анализ крови.
Клинический анализ крови выполнялся всем ВИЧ-инфицированным беременным
пациенткам и включал определение количества эритроцитов, лейкоцитарной формулы,
тромбоцитов, гематокрита и скорости оседания эритроцитов. Исследование выполняли на
автоматизированных анализаторах Cell DXN 3700 и SYSMEX 400T.
Качественное исследование крови на наличие хронических вирусных гепатитов В и С.
Проводили определение следующих маркеров вирусных гепатитов В и С: HBsAg,
HBcAg,HBcorAB,HBcAB,HBsAB,HCVAB.Исследованиявыполнялиметодом
иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Architect I2000.
3. Для статистического анализа полученных в процессе исследования данных
использовали систему STATISTICA for Windows (версия 10) при уровне значимости,
соответствующем величине p меньшей, чем 0,05.

Результаты исследования.

Клиническая характеристика ВИЧ-инфицированных беременных.

С 2014 по 2018 год в Санкт-Петербурге произошло 2999 родов у ВИЧ-инфицированных
женщин, распространенность ВИЧ-инфекции в группе беременных составила 0,9%.
При анализе эпидемиологических показателей в динамике за период с 2014 по 2018 год
отмечено увеличение среднего возраста ВИЧ-инфицированных беременных с 30,9±4,5 до
33,5±4,7 лет соответственно (p<0,001), достоверное увеличение повторнородящих с 57,8% в 2014 году до 71% в 2018 году (p<0,001). Отмечен рост полового пути инфицирования ВИЧ у беременных исследуемой группы: в 2014 году доля полового пути инфицирования составила 56,5%, в 2018 году - 71,4% (p<0,001). Треть беременных были инфицированы при парентеральном употреблении наркотических средств. Наблюдается значимое снижение данного показателя: в 2007 году во время беременности каждая третья ВИЧ-инфицированная женщина (32,3%) потребляла опиаты внутривенно, в 2018 только 4,8% (p<0,001). Подавляющее большинство беременностей, завершившихся родами у ВИЧ-инфицированных женщин, являются желанными (93%), однако, не всегда запланированными. За время наблюдения увеличилась приверженность ВИЧ-инфицированных беременных к диспансерному наблюдению в женских консультациях (ЖК) и Центре СПИД (ЦС). Согласнополученнымданнымсреднийсрокбеременности,прикоторомВИЧ- инфицированные беременные встают на диспансерный учет в ЖК, составил 11,6±4,9 недель. Из 2999 ВИЧ-инфицированных беременных 2458 (82%) обратились в ЖК в первом триместре беременности, что связано с увеличением доли социально-адаптированных женщин в группе ВИЧ-инфицированных пациенток, инфицированных половым путем и мотивированных на рождение здорового ребенка. Каждая десятая ВИЧ-инфицированная беременная (9,3%, n=280) встала на учет в ЖК во втором триместре и лишь 1,5% – в третьем триместре.ПроведенныйанализпоказалдинамическоеснижениедолиВИЧ- инфицированных женщин, не состоявших на диспансерном учете в ЖК при беременности: с 9,7% в 2014 году до 4,2% в 2018 (p<0,001). СреднийсрокпервичногообращенияВИЧ-инфицированныхженщинпри беременности в ЦС составляет 13,3±7,2 недель, что в среднем на 2 недели позднее среднего срока первой явки в ЖК.Отмечено увеличение доли беременных, вставших на диспансерный учет в ЦС в первом триместре с 50,1% в 2014 году до 58% в 2018 году. Треть беременных встали на учет в ЦС при сроке гестации с 13 до 22 недель беременности. У 24% из них беременность наступила на фоне АРТ, начатой ранее, и неопределяемом уровне РНК ВИЧ в крови. Ежегодно 3,6-6,5% ВИЧ-инфицированных беременных обращаются в ЦС только в третьем триместре, из них лишь 15,6% получают эффективную АРТ на момент обращения. Сократилась доля женщин, не получивших АРТ при беременности с 14,2% (n=93) в 2014 году до 8,3% (n=40) в 2018, p<0,001. За период с 2014 по 2018 годы отмечено двукратное снижение диагностирования новых случаев ВИЧ-инфекции при постановке беременных на учет в ЖК: 31,8% и 18,4% соответственно (p<0,001). Частота ко- инфицирования ХГС у ВИЧ-инфицированных беременных в 2018 году составила 28%, что в 1,5 раза ниже, чем в 2014 году, p<0,001. ХГВ был диагностирован у 4,2% беременных женщин в 2014 году, к 2018 году распространенность его составила 0,4% (p<0,001). Одной из задач исследования являлось установление влияния уровня РНК ВИЧ и количества CD4-лимфоцитов на частоту акушерской патологии у ВИЧ-инфицированных беременных. В исследуемой группе была изучена частота анемии и тромбоцитопении, хронических урогенитальных инфекций (ХУГИ), хронической внутриутробной гипоксии плода, преэклампсии (ПЭ), гестационного сахарного диабета (ГСД), преждевременных родов (ПР). Частота анемии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в среднем составила 53,3%. Наименьшая частота анемии выявлена в группах ВИЧ-инфицированных беременных с нормальным количеством CD4-лимфоцитов (43,6%) и неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (34,6%). Полученные данные сопоставимы с частотой данной патологии у беременных женщин в Санкт-Петербурге (47-51%) и РФ (32%). Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем РНК ВИЧ в крови беременных и частотой диагностирования анемии: при неопределяемой вирусной нагрузке ВИЧ анемия выявлена у каждой третьей беременной (34,6%, n=38), при уровне РНК ВИЧ >100 000 копий/мл – в два раза чаще
(63,9%, n=23), p<0,01. Выявлена обратная корреляционная зависимость между частотой анемии и количеством CD4-лимфоцитов: 64,5% у пациенток с количеством CD4-лимфоцитов ≤ 200 кл/мкл до 43,6% у пациенток с количеством CD4-лимфоцитов >500 кл/мкл (p<0,01), рисунки 1 и 2. анемия p<0,01анемия p<0,01 %% 7064,57063,463,9 606056,3 52,5 5050,8 5043,650 404034,6 30анемия 30 2020 1010 ≤ 200201-350351-500>500≤ 4041-10001001-10001- 100 >100 000
10000000
Кл/мклКопий/мл

Рисунок 1 – Частота анемии в группахРисунок 2 – Частота анемии в группах
беременных с различным количествомбеременных с различным уровнем РНК
CD4-лимфоцитов, n=303ВИЧ, n=303

Патогенетический механизм развития анемии у ВИЧ-инфицированных беременных
включает в себя несколько факторов: хроническое ВИЧ-индуцированное воспаление
костного мозга (негативное влияние провоспалительных цитокинов, под действием которых
резко возрастает уровень гепсидина, блокирующим всасывание железа из желудочно-
кишечного тракта, что в конечном итоге ведет к формированию железодефицитного
гипопролиферативного гемипоэза, а также снижает продолжительность жизни эритроцитов),
наличиеоппортунистическихинфекций,миелотоксическийэффектнекоторых
антиретровирусных препаратов, входящих в схему АРТ (ZDV, 3TC).
Тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных беременных является вторым по частоте
выявления после анемии осложнением беременности и является одним из маркеров
прогрессирования ВИЧ-инфекции. В нашем исследовании тромбоцитопения достоверно
чаще выявлялась в группе беременных с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл
(тяжелый иммунодефицит), чем в остальных группах (p<0,01), а у пациенток с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ чаще, чем с определяемым уровнем (p<0,01), что связано с большей длительностью заболевания в фазе прогрессирования в этих группах пациенток: у 82,1% (n=69) женщин диагноз ВИЧ-инфекции был установлен до беременности и лишь 45 из них (53,6%) получали АРТ (рисунки 3 и 4). p<0,01p<0,01 %% 4541,940 4034,6 34,635 3529,6 3026,325 2523,1 2521,2тромбо 2018,8 20цитопе 15ния15 1010 00 ≤ 200201-350351-500>500≤ 4041-10001001-10001- 100 >100 000
Кл/мкл10000000
Копий/мл

Рисунок 3 – Частота тромбоцитопении вРисунок 4 – Частота тромбоцитопении в
группахбеременныхсразличнымгруппахбеременных сразличным
количеством CD4-лимфоцитов, n=303уровнем РНК ВИЧ, n=303

Таким образом, тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных беременных является
маркером прогрессирования заболевания на фоне отсутствия АРТ (каждая вторая пациентка
с тромбоцитопенией начала лечение только при беременности). Значимое снижение уровня
тромбоцитов отмечается при коинфекции ХГС в фазе прогрессирования. Сочетание
нескольких хронических вирусных инфекций подавляет функцию костного мозга. Половина
ВИЧ-инфицированных беременных с тромбоцитопенией, включенных в исследование, была
коинфицирована ХГС (51,1%). Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено
синдромом гиперспленизма, развившегося на фоне портальной гипертензии из-за длительно
текущегопатологическогопроцессавгепатобилиарнойсистеме.Вторичная
тромбоцитопения,возникающаянафонеприемаантиретровирусныхпрепаратов,
обусловлена сниженной выработкой тромбоцитов и ускоренной их деструкцией.
НазначениеАРТВИЧ-инфицированнымженщинамрепродуктивноговозраста,
планирующим или не исключающим наступление беременности, является профилактикой
развития анемии и тромбоцитопении при беременности. При выборе антиретровирусных
препаратов, входящих в схему лечения, следует отдавать предпочтение препаратам с
минимальным токсическим действием на костный мозг.
ПроведенанализчастотыраспространенияХУГИвисследуемыхгруппах.
Установлено, что самая высокая частота данной патологии выявлена в группах с уровнем
РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл (58,3% (n=21)) и с количеством CD4-лимфоцитов 200
кл/мкл и менее (58,1% женщин (n=18)). Беременные данных групп характеризуются низкой
мотивацией к наблюдению в медицинских учреждениях (доля беременных без наблюдения в
ЖК при беременности 16,1% (n=5) и в ЦС – 29% (n=9) для женщин с тяжелым
иммунодефицитом;5,6% (n=2) в ЖК и 16,7% (n=6) для женщин с уровнем РНК ВИЧ более
100 000 копий), активным потреблением ПАВ, включая алкоголь, при беременности (27,8%
(n=10) в группе беременных с уровнем РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл и 32,3% (n=10) в
группе беременных с тяжелым иммунодефицитом). Согласно полученным нами данным
наличие ХУГИ у ВИЧ-инфицированных женщин при беременности является фактором риска
преждевременных родов: в группе женщин с ХУГИ преждевременные роды произошли у
34,7% (n=43), у беременных без ХУГИ частота преждевременных родов была в ниже в два
раза – 17,8% (n=32), p<0,001. Частота преэклампсии (ПЭ) у ВИЧ-инфицированных беременных, включенных в исследование,составила 29,4% и была выше популяционной в 2,5 раза.Особенности патогенеза ПЭ у ВИЧ-инфицированных беременных в настоящее время недостаточно изучены. Согласно полученным нами данным наличие связи между уровнем РНК ВИЧ и количеством CD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных беременных и частотой ПЭ не получено. Согласно результатам нашего исследования частота гестационного сахарного диабета (ГСД) у ВИЧ-инфицированных беременных сопоставима с популяционным и составляет 9,2%. Корреляционной зависимости частоты ГСД с уровнем РНК ВИЧ и количеством CD4- лимфоцитов у беременных выявлено не было. В ходе исследования проведен анализ частоты хронической внутриутробной гипоксии плода. Установлена прямая корреляционная зависимость с уровнем виремии в крови матери и частотой хронической внутриутробной гипоксии плода (в группе беременных с уровнем РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл – 52,8% (n=19), p<0,01 по сравнению с группой с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (30,9%, n=34)) и обратная корреляционная зависимость между частотой хронической внутриутробной гипоксии плода с количеством CD4- лимфоцитов (группах ВИЧ-инфицированных беременных с тяжелым иммунодефицитом - 54,8% (n=17), p<0,05 по сравнению с группой без иммунодефицита (30%, n=42). Частота преждевременных родов (ПР) у ВИЧ-инфицированных женщин превышает популяционный показатель в 4 раза и в среднем составляет 20,3% . Установлено достоверное снижение частоты ПР у ВИЧ-инфицированных пациенток за период наблюдения с 22,5% в 2014 году до 17,9% в 2018-ом, что связано с ростом желанных беременностей, увеличением количества беременных, состоявших на диспансерном учете, получавших АРТ (2014 г. – 14,2%, n=93, 2018г.– 8,3%, n=40 (p<0,001)), и уменьшением матерей - активных потребителей наркотических веществ (p<0,01). Известно, что ХГС – фактор риска преждевременных родов. Частота ПР стала ниже в связи со снижением доли беременных, коинфицированных ХГС (с 41,6% в 2014 году до 33,4% в 2018 году (p<0,001). Данные о количестве CD4-лимфоцитов при постановке на диспансерный учет по беременности были доступны у 2261 ВИЧ-инфицированной беременной, данные о количестве CD4-лимфоцитов перед родами – у 2103. Частота преждевременных родов в зависимости от количества CD4-лимфоцитов на момент обращения женщин при беременности в ЦС и перед родами представлены в таблице 3. Таблица 3 – Частота преждевременных родов в зависимости от исходного при беременности и перед родами количества CD4-лимфоцитов Группы ВИЧ-инфицированных беременныхКоличествоДоля ПР в CD4-группе, лимфоцитов,n (%) кл/мкл РаспределениеВИЧ-инфицированныхбеременныхпо ≤ 20077 (29,6)* группам в зависимости от количества CD4-лимфоцитов на 201-350112 (21,8)* моментначаладиспансерногонаблюденияпри 351-50093 (17,3)* беременности, n=2261>500951 (16,5)
РаспределениеВИЧ-инфицированныхбеременныхпо ≤ 20039 (33,3)*
группам в зависимости от количества CD4-лимфоцитов на 201-35069 (25,8)*
момент родов, n=2103351-50087 (20,7)*
>500171 (13,2)
* p<0,001 по сравнению с группой с количеством CD4-лимфоцитов > 500кл/мкл

Таким образом, иммунодефицит любой степени тяжести увеличивает частоту
преждевременных родов (p<0,001). Установлена обратная корреляционная зависимость между количеством CD4-лимфоцитов и частотой преждевременных родов. Данные об уровне РНК ВИЧ на момент начала диспансерного наблюдения при беременности были доступны у 2466 ВИЧ-инфицированных беременных, данные об уровне РНК ВИЧ перед родами – у 2536 женщин. Частота преждевременных родов в зависимости от уровня РНК ВИЧ на момент обращения женщин при беременности в ЦС и перед родами представлены в таблице 4. С наибольшей частотой ПР завершилась беременность в группе женщин с исходным уровнем РНК ВИЧ>100 тыс. копий/мл (p<0,001). При сохранении высокого уровня вирусной нагрузки ВИЧ на протяжении всей беременности частота ПР увеличилась в 2 раза. Таблица 4 – Частота преждевременных родов в зависимости от исходного при беременности и перед родами уровня РНК ВИЧ Группы ВИЧ-инфицированных беременныхУровеньРНК ДоляПРв ВИЧ, копий/млгруппе, n (%) Распределение ВИЧ-инфицированных беременных по ≤ 40717 (17,9)* группам в зависимости от уровня РНК ВИЧ на момент 40-100054 (19,4)** начала диспансерного наблюдения при беременности, 1 001-10 00081 (17,1)* n=246610 000 – 100 000151 (19,8)** >100 00058 (23)
Распределение ВИЧ-инфицированных беременных по ≤ 40332 (17,1)
группам в зависимости от уровня РНК ВИЧ на момент 40-1000102 (20,9)
родов, n=25361 001-10 00016 (31,4)***
10 000 – 100 00012 (26,7)***
>100 0007 (43,8)***
* p<0,001 по сравнению с группами с уровнем РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл; ** p<0,01 по сравнению с группами с уровнем РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл; *** p<0,001 по сравнению с группами с уровнем РНК ВИЧ ≤ 40 и уровнем 41-1000 копий/мл Таким образом, установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем РНК ВИЧ в кровибеременной при постановке на ДУ при беременности и перед родами и частотой преждевременных родов. С целью оценки эффективности расширенной четырехкомпонентной схемы АРТ, включающей в себя препарат из группы ИИ, нами были отобраны 84 карты ВИЧ- инфицированных беременных с высокой или неизвестной на момент начала АРТ вирусной нагрузкой ВИЧ в третьем триместре беременности. Средний срок беременности при начале лечения составил 32,7±3,6 недель, средний уровень РНК ВИЧ на момент начала лечения - 115199,7±227002,4 коп/мл (min. 150копий/мл – max. – 1454975копий/мл). Контроль вирусологической эффективности ВААРТ удалось провести 53 беременным в среднем через 17,6±1,9 дней от начала лечения. Отмечено достоверное снижение уровня РНК ВИЧ до 1877,5±5518 копий/мл (min. 20 копий/мл – max. – 33952 копий/мл), p<0,001. Перинатальное инфицирование реализовалось в двух случаях и составило 2,3% в данной группе высокого риска. С целью оценки эффективности расширенной схемы АРТ был проведен сравнительный анализ с группой, в которую вошли ВИЧ-инфицированные беременные, получившие стандартную трехкомпонентную схему лечения, начатую в третьем триместре. Обе группы были сопоставимы по исходному уровню РНК ВИЧ на момент начала лечения (94410±138940,7 копий/мл в группе сравнения) и срокам беременности при начале лечения (31,6±2,6 недель в группе сравнения). Контроль РНК ВИЧ в группе контроля был проведен через 41,3±2,4 дня, однако снизить вирусную нагрузку ВИЧ в данной группе беременных удалось лишь в 3 раза (34784,2±58613,9), тогда как в группе с расширенной схемой лечения – в более чем 60 раз за 17 дней, p<0,001. ВИЧ-инфекция была диагностирована в 9 случаях (n=6,9%) в группе сравнения, что в 4,5 раза выше по сравнению с группой беременных, получавших расширенную четырехкомпонентную схему лечения, p<0,001 (таблица 5). Таблица – 5. Данные сравнительного анализа групп ВИЧ-инфицированных беременных с началом лечения в конце второго и в третьем триместре беременности, получивших расширенную четырехкомпонентную схему АРТ и стандартную трехкомпонентную схему АРТ. ПоказательРасширенная схемаСтандартная схема ХП, n=84ХП, n=130 Возраст (M±m), лет29,3±4,529,8±4,5 Сроки установленияДо беременности26 (31)60 (46,2) диагноза ВИЧ-инфекция по отношению к даннойПри беременности58 (69)70 (53,8) * беременности, n (%) Путь инфицированияПоловой60 (71,4)81 (62,3) ВИЧ, n (%) Парентеральный24 (28,6)49 (37,7) Средний срок гестации на момент постановки на29,7±0,817,3±7,2 * ДУ в ЖК (M±m), нед Средний срок гестации на момент постановки на29,9±0,824,8±8,4 ДУ в ЦС (M±m), нед Схемы АРТ, n (%)ZDV/3TC+LPV/r+RAL54 (64,3)60 (46,2) 3TC+ddI+LPV/r+14 (16,7)17 (13,1) RAL TDF+3TC+LPV/r+RAL15 (17,9)38 (29,2) ABC+3TC+LPV/r+RAL1 (1,1)15 (11,5) 115199,7±24767,994410±138940,7 Уровень РНК ВИЧ при старте АРТ (M±m), копий/мл Средний срок беременности при старте АРТ (M±m),32,7±0,431,6±2,6 нед. 17,6±1,941,3±2,4*** Время между исследованиями РНК ВИЧ (M±m), дни Уровень РНК ВИЧ на фоне лечения через 17 дней для1877,5±757,9 **34784,2±58613,9 *** группы женщин, получивших расширенную схему АРТ, и через 41,3 дня для женщин, получивших стандартную схему (M±m), копий/мл Неопределяемый уровень РНК ВИЧ перед родами , n23 (20,7)30 (23,1) (%) Способ родо-Через естественные родовые пути57 (67,9)88 (67,7) разрешения, n (%)КС по акушерским показаниям12 (14,2)22 (16,9) КС по эпидемиологическим15 (17,9)20 (15,4) показаниям Преждевременные роды, n (%)14 (34,4)39 (33,8) Частота перинатальной передачи ВИЧ, n (%)2 (2,3)9 (6,9) *** * p<0,05 между группами, ** p<0,001 между уровнем РНК ВИЧ при старте АРТ и перед родами, *** p<0,001 между группами. С целью выявления факторов риска перинатальной передачи ВИЧ проведен многофакторный анализ данных медицинских карт 303 пар мать – ребенок, из них 27 – с реализацией перинатальной передачи ВИЧ и 276 – без реализации перинатальной передачи ВИЧ. Определены предикторы перинатальной передачи ВИЧ: определяемый уровень РНК ВИЧ в крови матери при постановке на диспансерный учет в ЦС и перед родами (p<0,001), длительность инфицирования ВИЧ матери более 5 лет (p<0,001), наличие иммунодефицита различной степени тяжести у беременной (p<0,001), старт АРВТ после 27 недель беременности (p<0,001),активное потребление женщиной наркотических веществ при беременности (p<0,05), увеличение безводного промежутка более 4 часов (p<0,05), наличие хронической внутриутробной гипоксии плода (p<0,05), грудное вскармливание (p<0,001). Наиболее значимыми явились следующие факторы перинатального заражения: уровень CD4- лимфоцитов у матери менее 470 кл/мкл (ОР – 4,51;96%), срок обращения беременной в Центр СПИД и начало АРТ при сроке гестации более 18 недель (ОР – 8,12), длительность инфицирования матери менее 5 лет (ОР – 8,85), отсутствие антиретровирусной терапии на этапе планирования беременности (ОР – 46,38) и высокий уровень РНК ВИЧ в крови матери при сроке беременности 34-36 недель (для уровня РНК ВИЧ до 10 000 копий/мл – ОР=9,04, для уровня РНК ВИЧ 10 001 – 100 000 копий/мл – ОР=22,03), для уровня РНК ВИЧ более 100 000 копий ОР = 235). На основе суммирования имеющихся факторов риска была разработана комплексная модель оценки риска перинатальной передачи ВИЧ. Каждому показателю был присвоен балл риска. Путем суммирования баллов по каждому показателю, были определены 3 уровня, соответствующие риску инфицирования плода, что позволит врачу рассчитать риски перинатальногозаражениядлякаждойпациентки,сучетомимеющихсярисков скорректировать план лечения беременной и профилактики новорожденному, снизить вероятность инфицирования плода и новорожденного. С целью анализа причин материнской смертности собраны данные медицинских карт 19 ВИЧ-инфицированных беременных, умерших с 2014 по 2018 годы. В структуру материнской смертности за 2014 год вошли 5 ВИЧ-инфицированных беременных (38,5% от общего числа беременных, вошедших в статистику материнской смертности за 2014 год), в 2015 году – 5 ВИЧ-инфицированных беременных (35,7%), в 2016 году – 4 ВИЧ- инфицированные беременные (27,3%), в 2017 год – 2 ВИЧ-инфицированные беременных (16,7%), в 2018 год - 3 ВИЧ-инфицированные беременные (42,9%). В таблице 6 отражены основные социально-эпидемиологические характеристики ВИЧ-инфицированных женщин, вошедших в структуру материнской смертности в 2014-2018 годах. Таблица6–Социально-эпидемиологическаяхарактеристикаВИЧ-инфицированных женщин, вошедших в структуру материнской смертности в 2014-2018 годы, n=19 ПоказательЗначение Средний возраст ВИЧ-инфицированных беременных, лет30,5±3,1 Диспансерное наблюдение в ЦС при беременности, n (%)3 (15,8) Диспансерное наблюдение в ЖК при беременности, n (%)2 (10,5) Доля активных потребителей наркотических веществ, n (%)16 (84,2) Средний срок беременности на момент смерти (M±m)18,5±8,3 недель (min-3 - max 36) ПричинамиСепсис, n (%)5 (26,3) смерти среди ВИЧ-Генерализованный туберкулез, n (%)4 (21,1) инфицированных беременныхПневмоцистная пневмония, n (%)3 (15,8) Двусторонняя вирусно-бактериальная пневмония2 (10,5) на фоне гриппа А/H1N1-swine, n (%) Менингоэнцефалит, n (%)2 (10,5) Декомпенсация ХГС на фоне активного ПИН, n2 (10,5) (%) Акушерские причины, n (%)1 (5,2) Все ВИЧ-инфицированные женщины, вошедшие в статистику по материнской смертности в 2014-2018 годах, находились в стадии СПИДа и имели СПИД-индикаторные заболевания: кандидоз пищевода, пневмоцистная пневмония, туберкулез, ВИЧ-энцефалит. Из 19 случаев материнской смертности у ВИЧ-инфицированных женщин за 2014-2018 годы беременность завершились на сроке менее 22 недель у 16 (84,2%), в 2-х из оставшихся случаев беременность завершилась антенатальной гибелью плода. Живым родился 1 ребенок на сроке 35 недель, перинатальной передачи ВИЧ не произошло. Таким образом причинами материнской смертности у ВИЧ-инфицированных женщин явились наличие продвинутых стадий заболевания, осложнения оппортунистических инфекций на фоне отсутствия АРТ и активное потребление ПАВ. ВЫВОДЫ 1.Анализ социально-эпидемиологических и демографических показателей ВИЧ- инфицированных беременных в динамике за 2014-2018 годы показал увеличение возраста беременных (p<0,001), достоверный рост доли пациенток с ранней постановкой на учет по беременности в женскую консультацию и Центр СПИД (p<0,001). Установлено двукратное снижение числа пациенток, у которых ВИЧ-инфекция впервые была диагностирована при данной беременности (p<0,001), двукратное увеличение ВИЧ-инфицированных беременных, начавшихантиретровируснуютерапиюдонаступления беременностии имевших неопределяемый уровень РНК ВИЧ в крови (p<0,001). 2.Беременность у ВИЧ-инфицированных женщин с тяжелым иммунодефицитом чаще протекает на фоне анемии (p<0,01), тромбоцитопении (p<0,01), хронических урогенитальных инфекций (p<0,01), угрозы прерывания беременности (p<0,05) по сравнению с беременными, имеющими нормальный иммунный статус.Тяжелый иммунодефицит коррелирует с высокой частотой преждевременного излития околоплодных вод (p<0,05), преждевременных родов (p<0,05), родоразрешения путем операции кесарева сечения (p<0,001), перинатальной передачей ВИЧ (p<0,001) и материнской смертностью (p<0,001). Высокий уровень РНК ВИЧ при беременности достоверно связан с высокой частотой хронических урогенитальных инфекций (p<0,01), родоразрешением путем операции кесарева сечения по эпидемиологическим показаниям (p<0,001), перинатальной передачей ВИЧ (p<0,001) и материнской смертностью (p<0,001). 3.Факторами риска преждевременных родов у ВИЧ-инфицированных женщин являются: нежеланная беременность (p<0,001), парентеральный путь инфицирования ВИЧ у матери (p<0,001), активное потребление инъекционных наркотических средств при данной беременности (p<0,001), коинфицирование хроническими вирусными гепатитами В и С (p<0,001),низкая приверженность к антиретровирусной терапии при беременности (p<0,001), тяжелый иммунодефицит (количество CD4-лимфоцитов ≤200 кл/мкл) и высокий уровень РНК ВИЧ (>100 000 копий/мл) при постановке на учет по беременности и перед
родами (p<0,001). 4.Усиление схемы антиретровирусной профилактики четвертым препаратом из группы ингибиторов интегразы у беременных женщин с высоким уровнем РНК ВИЧ в крови в конце второго и третьем триместре беременности позволяет снизить уровень вирусной нагрузки на 2,4 log 10 за 17 дней (p<0,001), а риск перинатальной передачи до 2,3%, что в три раза ниже по сравнению с использованием стандартной трехкомпонентной схемы антиретровирусной терапии - 7% (p<0,001). 5.Согласно результатам многофакторного анализа ведущими факторами риска перинатальной передачи ВИЧ являются: длительность ВИЧ-инфицирования матери менее 5 лет (ОР=8,85), отсутствие эффективной антиретровирусной терапии у матери до наступления беременности (ОР=46,38), срок гестации при постановке на учет по беременности в Центре СПИД более 18 недель (ОР=8,12), количество CD4-лимфоцитов менее 470 кл/мкл (ОР=4,51) и уровень РНК ВИЧ в плазме крови беременной перед родами более 1000 копий/мл (ОР=9,04 для диапазона РНК ВИЧ 1000-10 000 копий, ОР=20,03 для диапазона РНК ВИЧ 10 001 – 100 000 копий/мл, ОР=235 для диапазона РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл), p<0,001 для каждого показателя. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Высокая частота осложнений беременности, родов и материнской смертности у ВИЧ-инфицированных женщин в группах с высоким уровнем РНК ВИЧ и низким количествомCD4-лимфоцитовопределяетнеобходимостьконсультированияпо планированию семьи и подбору высокоэффективного метода контрацепции всех женщин репродуктивного возраста при постановке на диспансерный учет в Центре СПИД для достижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ и нормализации иммунного статуса на фоне антиретровирусной терапии до наступления беременности. 2.УчитываявысокуючастотукоморбидныхзаболеванийуВИЧ- инфицированныхженщиниихнегативноевлияниенатечениебеременности, прегравидарная подготовка должна включать обязательное назначение антиретровирусной терапии с применением схемы, рекомендованной для беременных, лечение хронического вирусного гепатита С, ВИЧ-индуцированной анемии или анемии, связанной с токсическим действием противовирусных препаратов,а также наркомании, если пациентка является активным наркопотребителем. 3.Всем женщинам, ВИЧ-инфекция у которых впервые выявлена при данной беременности, рекомендовано проведение подробного послетестового и динамического консультирования в женских консультациях в течение всей беременности, с целью обеспечения ранней явки в Центр СПИД, формирования приверженности к наблюдению в Центре СПИД и приему антиретровирусной терапии, что будет способствовать быстрому снижению уровня РНК ВИЧ, частоты осложнений беременности, родов и перинатального заражения ВИЧ. 4.Принимая во внимание высокую частоту преждевременных родов в группе ВИЧ-инфицированныхженщин,рекомендованоназначениерасширенной четырехкомпонентной схемы антиретровирусной терапии, включающей препарат из группы ингибиторов интегразы, всем беременным с уровнем РНК ВИЧ более 10000 коп/мл, начиная с 24-26 недель беременности, для быстрого подавления вирусной нагрузки в крови матери и, как следствие, снижения частоты преждевременных родов и перинатальной передачи ВИЧ. Согласнонациональнымклиническимрекомендациямпроведениерасширенной профилактики рекомендовано при сочетании срока гестации 32 недели и более и уровне РНК ВИЧ более 100 000 коп/мл, что не всегда обеспечивает снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня к родам, особенно если они преждевременные. 5.Акушерам-гинекологамЦентровСПИДиженскихконсультаций рекомендуется применять предложенную комплексную модель оценки риска перинатальной передачи ВИЧ на этапе составления плана ведения беременности у ВИЧ-инфицированных женщин для оптимизации тактики ведения пациентки с учетом имеющихся рисков с целью снижения рисков заражения плода и новорожденного.