Клинические и генетические маркеры риска развития аффективных нарушений в семьях с отягощенным анамнезом по депрессивному и биполярному аффективному расстройствам

Клинические особенности течения депрессивных расстройств у пациентов с отягощённым
семейным анамнезом по аффективным расстройствам

На I этапе исследования было включено 172 пациента, из них 64,5% женщин (n=111) и
35,5% мужчин (n=61). Средний возраст пациентов в данной выборке составил 40,87 (15,86) года
(M(SD)), у женщин – 43,52 (16,29) года, у мужчин – 36,08 (13,95) года. Депрессивный эпизод
отмечался у 30,2% (n=52) пациентов, РДР – у 69,8% (n=120). Среди женщин наличие
депрессивных эпизодов в течение беременности отмечали у себя 5,4% (n=6), а послеродовой
депрессии – 10,8% (n=12). Более трёх депрессивных эпизодов в течение жизни отмечалось у
24,4% (n=42) участников исследования. Среднее количество перенесенных депрессивных
эпизодов по выборке – 2,98 (2,3). Средняя продолжительность самого длительного эпизода
депрессии – 13,76 (6,2) месяца. Средняя длительность заболевания по выборке составила 10,35
(12,09) лет. Средний возраст манифеста составил 30,59 (12,56) года. Ранний манифест (развитие
первого депрессивного эпизода до медианного возраста манифеста по выборке Me=29 (Q1 = 20,
Q3 = 38) лет) отмечался у 49,4% пациентов (n=85), очень ранний манифест (до 18 лет) – у 18,6%
пациентов (n=32).
Историю суицидных попыток имели 11,6% (n=20) пациентов, при этом повторяющиеся
мысли о смерти или о конкретном плане совершения самоубийства в течение жизни имели 30,8%
(n=53) пациентов.
У пациентов с депрессивными расстройствами (депрессивным эпизодом или РДР)
наиболее часто встречались следующие коморбидные психические расстройства:
генерализованное тревожное расстройство (ГТР) в 26,2% (n=45) случаев, паническое
расстройство (ПР) – в 24,4% (n=42), социальное тревожное расстройство (СТР) – в 13,4% (n=23).
На момент обследования текущий депрессивный эпизод отмечался у 72,1% (n=122) пациентов,
остальные пациенты находились в ремиссии (n=50).
В течение депрессивных эпизодов подавленное настроение большую часть дня отмечали
87,8% (n=151) пациентов, заметное уменьшение интереса или удовольствия во всех или почти во
всех мероприятиях большую часть дня – 93,6% (n=161), усталость или потерю энергии почти
каждый день – 94,2% (n=162). Из дополнительных симптомов депрессии у себя отмечали:
значительную потерю веса или аппетита 48,8% (n=84) пациентов, значительное увеличение веса
или аппетита – 13,4% (n=23), бессонницу почти каждый день – 58,1% (n=100), гиперсомнию
почти каждый день – 22,1% (n=38), психомоторную ажитацию – 18% (n=31) или заторможенность
– 57% (n=98) почти каждый день, ухудшение мыслительной способности или снижение
концентрации внимания – 83,1% (n=143), чувство собственной бесполезности или чрезмерной
вины – 68% (n=117), снижение либидо – 66,3% (n=114), наличие галлюцинаций – 1,7% (n=3) и
бредовых идей – 2,3% (n=4).
Данные об отягощенном семейном анамнезе были получены на основании самоотчёта
пациентов в процессе клинического интервью. О наличии кровных родственников с историей
депрессивного эпизода или РДР сообщили 26,7 % (n=46) пациентов, о наличии родственников с
БАР – 3,5% (n=6). В целом, отягощённый семейный анамнез по аффективным расстройствам был
выявлен у 30,2% пациентов (n=52), из них женщин 59,6% (n=31) и мужчин 40,4% (n=21). При
разделении выборки по полу было выявлено, что у женщин (n=111) отягощённый семейный
анамнез отмечался в 27,9% (n=31) случаев, среди мужчин (n=61) – у 34,4% (n=21), разница
статистически незначима (χ2=0,8; p=0,375) (Рисунок 1).
Рисунок 1 – Частота отягощённого семейного анамнеза у мужчин и женщин

Примечание к рисунку 1: Разница по частоте отягощённого семейного анамнеза у мужчин
и женщин статистически не значима (p>0,05).

В группе пациентов с отягощённым семейным анамнезом чаще встречалось наличие
сопутствующего ГТР по сравнению с группой пациентов без отягощённого семейного анамнеза
(38,5% [20] vs. 20,8% [25]; χ2=5,8; p=0,016). Также у пациентов с отягощённым семейным
анамнезом по аффективным расстройствам отмечалась на уровне тенденции меньшая частота
ангедонии (88,5% [46] vs 95,8% [115]; χ2=3,3; p=0,09) и снижения веса или аппетита (38,5% [20]
vs 53,3% [64]; χ2=3,2; p=0,07), но также реже была представлена гиперсомния (13,5% [7] vs 25,8%
[31]; χ2=3; p=0,07).
Несмотря на то, что статистически значимых различий по частоте отягощённого
семейного анамнеза аффективными расстройствами в зависимости от пола пациента выявлена не
было (p>0,05), были обнаружены клинические особенности, которые присутствовали у
пациентов с отягощённым семейным анамнезом и зависели от пола. Так, у женщин с
отягощённым семейным анамнезом чаще встречался ранний манифест депрессии (до 18 лет) по
сравнению с женщинами без отягощённого семейного анамнеза (32,3% [10] vs 12,5% [10]; χ2=2,9;
p=0,015). В то же время, у мужчин с отягощённым семейным анамнезом чаще встречалось
наличие сопутствующего ГТР (47,6% [10] vs 20% [8]; χ2=5; p=0,025), а также отмечалась
тенденция к большей частоте встречаемости попыток самоубийства по сравнению с мужчинами
без отягощённого семейного анамнеза (28,6% [6] vs 10% [4]; χ2=3,47; p=0,063).
На следующем этапе исследования была проведена бинарная логистическая регрессия для
оценки отягощённого семейного анамнеза аффективными расстройствами как фактора риска
развития сопутствующих психических расстройств, специфических клинических симптомов и
раннего манифеста с учетом возраста в качестве ковариаты. Получены данные,
свидетельствующие, что наличие отягощённого семейного анамнеза у пациентов с
депрессивными расстройствами является фактором риска сопутствующего ГТР (p=0,019,
OR=2,4, ДИ 95% [1,15 – 4,79]). По прочим переменным статистически значимых результатов
получено не было (p>0,05).
Несмотря на то, что отягощённый семейный анамнез в данной выборке не был
ассоциирован с ранним манифестом депрессивных расстройств (p>0,05), в других исследованиях
более ранний возраст развития депрессивных эпизодов был описан как независимый фактор
риска истории аффективных расстройств в семьях (Weissman M.M. et al., 1984; Nierenberg A.A.
et al., 2007; Tozzi F. et al., 2008). Учитывая также тот факт, что на данном этапе исследования не
проводилось прямое интервью с родственниками для исключения или подтверждения у них
психических расстройств (что могло привести к увеличению ложноотрицательных данных об
отягощённом семейном анамнезе), была отдельно проанализирована ассоциация раннего
манифеста с определёнными клинических характеристиками депрессивных расстройств с учетом
возраста в качестве ковариаты. Было обнаружено, что ранний манифест (до 18 лет) (p=0,036,
OR=3,4, ДИ 95% [1,08 – 10,53]) является фактором риска наличия сопутствующего обсессивно-
компульсивного расстройства (ОКР). Кроме того, ранний манифест депрессивных расстройств
является фактором риска определенных психопатологических нарушений: гиперсомнии
(p=0,024, OR=3,02, ДИ 95% [1,23 – 4,75]) и пониженного либидо (p=0,007, OR=3,03, ДИ 95% [1,67
– 3,93]). Линейная регрессия также выявила, что более ранний манифест влияет на течение
заболевания и приводит к более длительной продолжительности депрессивного эпизода
(p=0,001, β=-0,19, ДИ 95% [-0,11 – -0,25]) (Рисунок 2).

Рисунок 2 – Результаты линейной регрессии оценки влияния возраста манифеста
депрессии на максимальную продолжительность эпизода
Примечание к рисунку 2: Возраст манифеста депрессии ассоциирован с длительностью
депрессивных эпизодов (p=0,001, β=-0,19, ДИ 95% [-0,11 – -0,25]).

Частота и риски развития аффективных расстройств и соматических заболеваний
среди кровных родственников пациентов с РДР и БАР

На II этапе исследования был использован классический семейных дизайн. C целью
сравнения частоты выявления аффективных расстройств среди родственников пробандов с РДР
и БАР (исследовательская группа – 36 семей) и родственников пробандов без каких-либо
психических расстройств (группа сравнения – 23 семьи) были сформированы две основные
группы (Таблица 1). Все участники исследования, включая кровных родственников, после
получения информированного согласия были осмотрены врачом-психиатром по единой схеме.
Диагнозы были верифицированы на основании MINI.

Таблица 1. Описание групп семейного исследования аффективных расстройств (АР).

Исследовательская группаГруппа сравнения
(n=104)(n=76)
Пробанды с АР Родственники пробандов Пробанды без АРРодственники пробандов
n=36 (%)с АР n=68 (%)n=23 (%)без АР n=53 (%)
Из них:Из них:Из них:Из них:
– с РДР- здоровых- здоровых- здоровых
n=16 (44,4%)n= 33 (48,5%)n=23 (100%)n=49 (89,8%)
– с БАР- с РДР n=14 (20,6%)- с РДР n=4 (8,2%)
n=20 (55,6%)- с БАР n=21 (30,9%)- с БАР n=1 (2%)

Характеристика семейных случаев. В исследовательскую группу было включено 36
семей с пробандами с диагнозами РДР 44,4% (n=16) и БАР 55,6% (n=20), а также их родственники
как первой степени родства 75% (n=51), так и второй – 25% (n=17). В группу сравнения было
включено 23 семьи со здоровыми пробандами. У пробандов без аффективных расстройств были
обследованы родственники только первой степени родства (n=53). Только у 25% (n=5) пробандов
с БАР не было отягощённого семейного анамнеза, в остальных случаях у пробандов с БАР были
выявлены родственники с каким-либо аффективным расстройством. Доля пробандов с РДР без
отягощённого семейного анамнеза составила 31,25% (n=5), во всех остальных случаях у
пробандов с РДР также были выявлены родственники с каким-либо аффективным
расстройством. Только у 12,5% (n=2) пробандов с РДР были выявлены родственники с
подтверждённым диагнозом БАР, и только в 15% (n=3) семей пробандов с БАР были выявлены
родственники с РДР. В контрольной группе в 21,7% семей (n=5) имелись родственники с
аффективными расстройствами у пробандов без каких-либо психических расстройств (Рисунок
3).
Характеристика пробандов с аффективными расстройствами и их родственников. Доля
женщин среди пробандов с РДР или БАР исследовательской группы составляет 69,4% (n=25),
доля мужчин – 30,6% (n=11). Средний возраст составил 30,81 (11,52) лет. Средний возраст
появления субклинических симптомов аффективных расстройств составил 16,38 (9,38) лет, а
возраст манифеста заболевания – 20,7 (8,8) лет. Средняя длительность заболевания в
исследовательской группе составила 7,6 (6,5) лет.

Рисунок 3 – Описательная статистика выявляемости отягощённого семейного анамнеза у
пробандов с и без аффективных расстройств (АР)

Среднее количество депрессивных эпизодов у пациентов с РДР – 2,89 (1,44), с БАР – 4,04
(2,7). Более трёх депрессивных эпизодов в течение жизни отмечалось у 66,7% (n=24) участников
исследовательской группы. Среднее количество маниакальных эпизодов у пациентов с БАР –
3,45 (2,1), гипоманиакальных эпизодов – 2 (2,2). Более трёх гипо-/маниакальных эпизодов в
течение жизни отмечалось у 25% (n=9) участников исследовательской группы. Историю
суицидных попыток имели 25% (n=9) пациентов исследовательской группы, при этом
повторяющиеся мысли о смерти или о конкретном плане совершения самоубийства в течение
жизни имели 52,7% (n=19) пациентов.
У пробандов с аффективными расстройствами наиболее часто встречались следующие
коморбидные психические расстройства: ГТР в 41,7% (n=15) случаев, ПР – 33,3% (n=12), СТР –
13,9% (n=5), ОКР – 13,9% (n=5). Также встречались следующие группы соматических и
неврологических заболеваний: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – 8,3% (n=3),
эндокринологические заболевания – 11,1% (n=4), заболевания желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ) – 33,3% (n=12), урогенитальные заболевания – 8,3% (n=3), новообразования – 2,8% (n=1),
инсульт любого типа – 2,8% (n=1).
Доля женщин среди родственников пробандов с аффективными расстройствами
составляет 61,7% (n=42), доля мужчин – 38,3% (n=26). Средний возраст составил 49,13 (10,7) лет.
После проведения психиатрического осмотра среди родственников (n=68) пробандов с РДР или
БАР были выявлены как психически здоровые лица n=33 (48,5%), так и лица с установленными
диагнозами РДР n=14 (20,6%) и БАР n=21 (30,9%). Среднее количество депрессивных эпизодов
у кровных родственников исследовательской группы с РДР – 4,6 (2,11), с БАР – 4,3 (2,9). Средний
возраст появления первых симптомов составил 20,6 (7,2) лет, а возраст манифеста заболевания –
25,4 (5,8) лет. Средняя длительность заболевания в родственников пробандов составила 19,8 (6,2)
лет.
У родственников пробандов с аффективными расстройствами, у которых были
диагностированы РДР или БАР, наиболее часто встречались следующие коморбидные
психические расстройства: ГТР в 43,5% (n=20) случаев, ПР – 19,6% (n=9), приступообразное
переедание 13% (n=6). Также были зарегистрированы следующие группы соматических и
неврологических заболевания: ССЗ – 57,4% (n=39), эндокринологические заболевания – 41,2%
(n=28), заболевания ЖКТ – 80,9% (n=55), урогенитальные заболевания – 25% (n=17), мышечно-
скелетные заболевания – 1,5% (n=1), новообразования – 23,5% (n=16), инсульт любого типа –
13,2% (n=9), деменции – 2,9 (n=2).
Характеристика участников группы сравнения. Доля женщин среди пробандов без
аффективных расстройств составил 60,8% (n=14), доля женщин среди родственников пробандов
без аффективных расстройств – 57,6% (n=34). Средний возраст пробандов без аффективных
расстройств составил 29,4 (5,4) лет, средний возраст родственников – 45,8 (6,9) лет.
У пробандов без аффективных расстройств также встречались следующие группы
соматических и неврологических заболеваний: ССЗ – 8,7% (n=2), эндокринологические
заболевания – 8,7% (n=2), заболевания ЖКТ – 39,1% (n=9), урогенитальные заболевания – 4,3%
(n=1), новообразования – 4,3% (n=1). У родственников пробандов без аффективных расстройств
также встречались следующие группы соматических и неврологических заболевания: ССЗ –
39,6% (n=21), эндокринологические заболевания – 37,7% (n=20), заболевания ЖКТ – 83% (n=44),
урогенитальные заболевания – 24,5% (n=13), мышечно-скелетные заболевания – 5,7% (n=3),
новообразования – 20,8% (n=11), инсульт любого типа – 1,9% (n=1).
Сравнение демографических и клинических характеристик пробандов и их кровных
родственников исследовательской группы и группы сравнения. Пробанды исследовательской
группы и группы сравнения не различались по полу, возрасту и длительности образования
(p>0,05). Родственники пробандов с аффективными расстройствами были значимо младше
родственников пробандов без аффективных расстройств (46,7 [17,2] vs 55 [6,7]; p=0,02), но не
различались по полу и длительности образования (p>0,05).
При сравнении пробандов с аффективными расстройствами с их родственниками, у
которых было диагностировано РДР или БАР, было выявлено, что у первых возраст манифеста
основного заболевания значимо меньше (21,2 [8,6] vs 25,4 [9,2]; p=0,01), а длительность гипо-
/маниакальных эпизодов значимо продолжительнее (1,5 [1,1] vs 0,9 [0,5]; p=0,01). Вместе с тем,
у родственников с РДР, но не БАР, значимо выше количество депрессивных эпизодов (2,9 [1,4]
vs 2,3 [1,6]; p=0,04), что можно объяснить разницей в возрасте и, следовательно, более
длительным течением заболевания. При этом количество гипо-/маниакальных эпизодов значимо
не различалось у пробандов с БАР и их родственников (p>0,05). Кроме того, в исследовательской
группе у пробандов-женщин отмечалась значимо более высокая частота депрессивных состояний
во время беременности и послеродовом периоде, чем у женщин с аффективными расстройствами
из подгруппы кровных родственников (6 [25%] vs 4 [11,4%]; p=0,03).
Оценка риска развития аффективных расстройств среди кровных родственников
пациентов с РДР и БАР. С использованием бинарной логистической регрессии были построены
модели, в которых, согласно дизайну исследования, предиктором выступал факт наличия у
пробанда отягощённого семейного анамнеза по 1) любым аффективным расстройствам, 2)
ДЭ/РДР, 3) БАР, а исходом – наличие или отсутствие у пробанда соответствующего диагноза
аффективного расстройства; также во все модели в качестве ковариат включались пол и возраст.
Все анализируемые модели продемонстрировали факт агрегации аффективных
расстройств в семьях. Так, отягощённый семейный анамнез смешанным фенотипом
аффективных расстройств являлся значимым фактором риска для наличия диагноза ДЭ/РДР или
БАР у пробандов (p=0,001, OR=9, ДИ 95% [2,6 – 30,8]). По результатам моделей, анализирующих
ДЭ/РДР и БАР по отдельности, была выявлена та же тенденция: отягощённый семейный анамнез
по ДЭ/РДР является значимым фактором риска для наличия соответствующего фенотипа
(p=0,001, OR=6,3, ДИ 95% [3,43 – 24,1]), для пробандов с БАР отягощённый семейный анамнез
по данному расстройству также является значимым фактором риска (p=0,001, OR=28,8, ДИ 95%
[5,5 – 94,8]).
Для каждого фенотипа дополнительно был рассчитан широко используемый параметр
семейной агрегации – семейный риск рецидива (FRR, familial recurrence risk) – определяющейся
как доля пораженных пар родителей и пробандов среди всех пар родителей и пробандов выборки
в сравнении с распространенностью заболевания в нормальной популяции. Данные о
распространённости фенотипа аффективных расстройств, а также ДЭ/РДР и БАР по отдельности
брались из исследования Kessler R.S. et al. (2012) в связи со значительными ограничениями
российских данных.
С учётом того, что распространенность аффективных расстройств среди населения
составляла 21,4%, ДЭ/РДР – 18,3%, БАР – 2,5% (Kessler R.S. et al., 2012), был рассчитан FRR (ДИ
95%) для каждого изучаемого фенотипа: все аффективные расстройства – 3,4 (2,3 – 5,1); ДЭ/РДР
– 3 (2,2 – 5,5); БАР – 23 (8 –76). Таким образом, данные результаты продемонстрировали, что у
пробандов с отягощённым семейным анамнезом риск развития аффективных расстройств выше,
чем в общей популяции, что также соотносится с предыдущими результатами.
Оценка риска развития соматических и неврологических заболеваний среди кровных
родственников пациентов с РДР и БАР. Отягощённый семейный анамнез по соматическим и
неврологическим заболеваниям у пробандов с и без аффективных расстройств определялся в
ходе интервью и изучения медицинской документации их кровных родственников (n=68 и n=56
соответственно) (Таблица 2).
В группе пробандов с аффективными расстройствами значимо чаще встречался
отягощённый семейный анамнез по ССЗ (χ2=3,6; p=0,03), эндокринологическим заболеваниям
(χ2=2,8; p=0,04), инсультам любого типа (χ2=5,9; p=0,001) и деменциям (χ2=3,4; p=0,02) в
сравнение с группой пробандов без аффективных расстройств.
С использованием бинарной логистической регрессии были построены модели, в которых
предиктором выступал факт наличия у пробандов соответствующего диагноза аффективного
расстройства, а исходом – факт наличия у родственников соматических и неврологических
заболеваний; также во все модели в качестве ковариат включались пол и возраст.
Анализируемые модели продемонстрировали, что диагноз аффективного расстройства у
пробандов является фактором риска наличия у их кровных родственников ССЗ (p=0,03, OR=3,5,
ДИ 95% [1,4 – 11,1]) и эндокринологических заболеваний (p=0,04, OR=3,7, ДИ 95% [1,1 – 12,4]).
Подобные результаты наблюдались также для инсультов любого типа (p=0,001, OR=9,2, ДИ 95%
[2,3 – 19,5]) и синдрома деменции (p=0,02, OR=5,1, ДИ 95% [1,2 – 14]).
Таблица 2 – Отягощённый семейный анамнез по соматическим и неврологическим
заболеваниям у пробандов с и без аффективных расстройств (АР).

Отягощённый семеныйПробанды с АРПробанды без АР
анамнез(n=36)(n=23)Pearson’s χ2 p-value
ССЗ66,7% (n=24)43,4% (n=10)3,60,03
Эндокринологические
заболевания47,2% (n=17)39,1% (n=9)2,80,04
Заболевания ЖКТ80,6% (n=29)82,5% (n=19)0,70,3
Лёгочные заболевания22,2% (n=8)17,4% (n=4)1,10,4
Урогенитальные
заболевания25% (n=9)26,1% (n=6)0,10,8
Мышечноскелетные
заболевания2,8% (n=1)13% (n=3)0,80,1
Новообразования30,5% (n=11)47,8% (n=11)3,10,08
Деменция41,6% (n=15)30,4% (n=7)3.40,02
Инсульт любого типа47,2% (n=17)17% (n=4)5,90,001

Специфика темперамента и характера, а также психотравмирующих факторов
детства у пробандов и их кровных родственников

Для психометрической оценки темперамента и психотравмирующих факторов в детском
возрасте использовались Опросник Клонингера для оценки темперамента и характера (TCI-125)
и Опросник детских травм (CTQ). Пробанды с аффективными расстройствами, в сравнении с
кровными родственниками, имели статистически значимо более высокие баллы TCI-125 по
таким дименсиям, как «поиск новизны» (10,2 [3,4] vs 7,5 [4,4]; p=0,004), «избегание опасности»
(13,6 [4,7] vs 11,3 [4,9]; p=0,01), «зависимость от поощрения» (8,6 [2,8] vs 7 [3,8]; p=0,02), а также
«самотрансцендентность» на уровне тенденции к значимости (6,9 [3,9] vs 5,5 [3,9]; p=0,08)
(Рисунок 4).
Похожие результаты наблюдались и при анализе данных опросника CTQ. Статистически
значимых различий между пробандами и родственниками с аффективных расстройств не
выявлено (p>0,05). Однако при сравнении пробандов и родственников без аффективных
расстройств выявлялись значимые различия, свидетельствующие о том, что пробанды чаще
сталкивались с эмоциональным (12 [5,3] vs 5,9 [1,2]; p=0,001), физическим (8,6 [4,7] vs 5,9 [1,4];
p=0,009) или сексуальным (6,6 [2,9] vs 5 [0,2]; p=0,003) насилием, а также эмоциональным (13,4
[6,4] vs 7,4 [2,5]; p=0,001) и физическим (9,1 [3,7] vs 7 [2,1]; p=0,02) пренебрежением.
Пробанды с аффективными расстройствами имели статически более высокий балл по
дименсии «избегания опасности» (13,6 [4,7] vs 9,7 [4,9]; p=0,002) в сравнении с пробандами без
аффективных расстройств. Вместе с тем, родственники пробандов с аффективными
расстройствами не имели статистически значимых различий c родственниками здоровых
пробандов (p>0,05); отмечалась лишь тенденция к значимости к более низкому баллу по
дименсии «зависимости от поощрения» (7 [3,8] vs 8 [2,6]; p=0,07). Важные результаты также
получены при анализе опросника CTQ: у пробандов с аффективными расстройствами отмечался
статистически более высокий балл во всех доменах за исключением физического насилия на
уровне тенденции к значимости (p=0,07) в сравнении со здоровыми пробандами. У
родственников пробандов с аффективными расстройствами отмечался более высокий балл по
физическому пренебрежению в сравнении с родственниками здоровых пробандов (7,9 [3,1] vs 6,1
[1,7]; p=0,02).

Рисунок 4 – Значимые различия дименсий темперамента и характера (TCI-125) у
пробандов с аффективными расстройствами (АР) в сравнении с кровными родственниками

В исследовательский группе регрессионный анализ выявил ассоциацию детских травм и
определённых дименсий темперамента и характера. Были рассчитаны модели для каждой из 7
дименсий TCI-125, где в качестве предикторов выступали 5 доменов опросника CTQ, а пол и
возраст вводились в качестве ковариат. Было выявлено, что эмоциональное пренебрежение в
детстве приводило к достоверному снижению балла по дименсии «кооперативность» (p=0,04, β=-
0,7, ДИ 95% [-0,8 – -0,2]), а физическое пренебрежение приводило к повышению балла по
дименсии «упорство» (p=0,012, β=0,8, ДИ 95% [0,06 – 0,4]).
Особый интерес представляло сравнение здоровых родственников пробандов с
аффективными расстройствами и здоровых родственников пробандов без аффективных
расстройств. Так, здоровые родственники пробандов с аффективными расстройствами имели
статистически значимо более низкий балл по таким дименсиям, как «поиск новизны» (5,2 (3,9)
vs 8,9 (3,7); p=0,001), «зависимость от поощрения» (5,7 [3,2] vs 8,2 [2,6]; p=0,001) и
«самотрансцендентность» (4,3 [3,8] vs 6,4 [3,1]; p=0,003) в сравнении с родственниками
пробандов без аффективных расстройств.
Для регрессионного анализа была построена модель, в которой для параметра наличия или
отсутствия у здоровых родственников отягощённого семейного анамнеза по аффективным
расстройствам в качестве предикторов вводились деменсии TCI-125, а также пол и возраст в
качестве ковариат. Было выявлено, что более высокий балл по дименсии «поиск новизны» был
ассоциирован с отсутствием отягощённого семейного анамнеза по аффективным расстройствам
у здоровых родственников (p=0,03, β=0,8, ДИ 95% [0,7 – 1,1]).

Способ прогнозирования риска развития аффективных расстройств на основе
отягощённого семейного анамнеза и личностных характеристик

Математическая модель прогноза риска развития аффективного расстройства была
рассчитана методом логистической регрессии на основе анализа отягощённого семейного
анамнеза и личностных характеристик пробандов, оцененных по TCI-125. По результатам
разработанноймоделипокритериюХосмера–Лемешова(p=0,663,R-квадрат
Найджелкерка=0,575) были определено 2 предиктора, которые можно использовать для
прогнозирования развития аффективных расстройств: наличие отягощённого семейного
анамнеза по РДР и БАР, а также количество баллов по дименсии «избегание опасности» TCI-125.
На ROC-кривой наглядно продемонстрирована точность прогнозируемых параметров, причем
95% доверительный интервал соответствует значениям площади под кривой (AUC), лежащим в
диапазоне 0,617–0,880 для факта отягощённого семейного анамнеза аффективными
расстройствами и 0,594 – 0,865 для дименсии TCI-125 «избегание опасности» (Рисунок 5).
На основании полученных результатов регрессионная модель прогнозирования риска
развития аффективных расстройств имеет вид: p=1/1+e-z, где p – вероятность развития
аффективного расстройства; e (основание натурального логарифма) = 2,718; z = -3,424 +
2,782*[отягощённый семейный анамнез (0 – нет; 1 – да)] + 0,211*[избегание опасности (TCI-
125)]. При значении p≥0,5 предполагают развитие аффективного расстройства, при значении
p<0,5 – отсутствие развития аффективного расстройства. Рисунок 5 – ROC-кривые для определения оценки качества классификации выбранных предикторов Чувствительность (доля истинно положительных случаев) и специфичность (доля истинно отрицательных случаев) разработанной модели составили 69,6% и 82,9% соответственно. Общий процент верно спрогнозированных результатов составил 77,6%. Более специфичный диагностический тест лучше диагностирует истинно больных, что может быть важно в случае, когда гипердиагностика пациентов нежелательна вследствие необходимости начать лечение или когда лечение пациента связано с серьезными побочными эффектами. Частота полиморфных вариантов генов (MTHFR, MTR, MTRR), связанных с одноуглеродным метаболизмом, среди пациентов с аффективными расстройствами, их кровных родственников в сравнении с группой здоровых лиц Для генотипирования были отобраны 64 участника исследовательской группы, из них 24 пробанда с диагнозами РДР 45,8% (n=11) и БАР 54,2% (n=13) и 40 их кровных родственников, из которых здоровых 50% (n=20), с РДР 27,5% (n=11) и с БАР 22,5% (n=9). В группу сравнения было включено 35 человек без истории психических расстройств. Распределение частот полиморфизмов метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677C>T и MTHFR 128A>C, а также
метионин синтазы MTR2756 A>G и метионин-синтазы редуктазы MTRR 66A>G в изучаемых
группах соответствовало уравнению Харди–Вайнберга (p>0,05).
Пробанды с аффективными расстройствами статистически чаще являлись носителями
минорного аллеля C (генотипов AC и CC; 18/24, 75%) полиморфизма MTHFR 128A>C (χ2=4,1,
p=0,04; Cramer’s V=0,3), а также минорного аллеля G (генотипов AG и GG; 18/24, 75%)
полиморфизма MTR 2756A>G (χ2=9,4, p=0,002; Cramer’s V=0,4) в сравнении с группой здоровых
лиц (17/35, 48,6% и 13/35, 37,1% соответственно). Однако при сравнении родственников
пробандов с группой сравнения не было выявлено статистически значимых различий в
носительстве минорных аллелей изучаемых полиморфизмов (p>0,05).
При стратификации кровных родственников пробандов по наличию (n=20) или
отсутствию (n=20) аффективного расстройства, было выявлено, что пробанды, в сравнении со
здоровыми родственниками, статистически чаще являлись носителями минорного аллеля C
полиморфизма MTHFR 128A>C (18/24, 75% vs 9/11, 45%; χ2=4,1, p=0,04; Cramer’s V=0,3) и
минорного аллеля G полиморфизма MTR 2756A>G (18/24, 75% vs 9/11, 45%; χ2=4,1; p=0,04;
Cramer’s V=0,3). Вместе с тем при сравнении пробандов и родственников с аффективными
расстройствами не было выявлено статистически значимых различий (p>0,05), также как и при
сравнении здоровых родственников и группы сравнения (p>0,05).
При анализе клинических характеристик, было выявлено, что носительство минорного
аллеля T полиморфизма MTHFR 677C>T ассоциировано с более длительными депрессивными
эпизодами (p=0,01, OR=1,3, ДИ 95% [1,06 – 1,53]), что косвенно может указывать на более
высокую тяжесть течения аффективного расстройства (см. рисунок 6). Вместе с тем,
отсутствовала статистически значимая ассоциация полиморфизмов, связанных с ОУМ, с
длительностью гипо-/маниакальных эпизодов, а также возрастом манифеста аффективного
расстройства (p>0,05).
Кроме того, носительство минорного аллеля T полиморфизма MTHFR 677C>T у
родственников пробандов с АР (n=40) было ассоциировано с наличием сопутствующих
сердечно-сосудистых заболеваний (p=0,007, OR=5,2, ДИ 95% [1,6 – 17,2]). Для самих пробандов
с аффективными расстройствами подобной ассоциации обнаружено не было (p>0,05), что в т.ч.
можно объяснить более молодым возрастом и сложным фенотипом сердечно-сосудистых
заболеваний (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная
недостаточность и инфаркт миокарда).
Рисунок 6 – Продолжительность самого длительного депрессивного эпизода в
зависимости от носительство минорного аллеля T полиморфизма MTHFR 677C>T.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведённого исследования подтвердили, что рекуррентное депрессивное
расстройство (РДР) и биполярное аффективное расстройство (БАР), демонстрируют высокий
уровень агрегации в семьях, а также являются факторами риска наличия соматических и
неврологических заболеваний у кровных родственников пациентов с аффективными
расстройствами. Кроме того, у пробандов с аффективными расстройствами наблюдается более
ранний манифест и более длительные гипо-/маниакальные эпизоды в сравнении с их
родственниками с РДР или БАР, что может указывать на утяжеление течения данных патологий
у лиц с отягощённым семейным анамнезом.
При анализе клинических особенностей течения депрессивных расстройств у пациентов с
отягощённым семейным анамнезом по аффективным расстройствам (РДР, БАР) было сделано
четыре основных наблюдения: во-первых, более трети пациентов с депрессивными
расстройствами сообщили о наличии отягощённого семейного анамнеза аффективными
расстройствами (РДР и БАР). Во-вторых, были получены значимые межгрупповые различия,
указывающие на то, что у пациентов с отягощённым семейным анамнезом чаще встречалось
наличие сопутствующего ГТР, что также в дальнейшем было подтверждено данными
логистической регрессии. В-третьих, при разделении выборки по полу было выявлено, что у
пациентов женского пола с отягощённым семейным анамнезом чаще встречался ранний
манифест депрессивных расстройств, а у мужчин – наличие сопутствующего ГТР, а также
тенденция к большему наличию попыток самоубийства. В-четвёртых, ранний манифест
депрессии, как одно из возможных проявлений генетического влияния, является фактором риска
сопутствующего ОКР и наличия таких нейровегетативных симптомов, как гиперсомния и
пониженное либидо, а также фактором риска наличия более продолжительного депрессивного
эпизода в анамнезе.
На основе результатов изучения специфики темперамента и характера, а также
психотравмирующих факторов детства у пробандов и их кровных родственников было показано,
что пробанды с аффективными расстройствами имеют значимые различия в дименсиях
темперамента и характера в сравнении как с кровными родственниками, так и с пробандами без
аффективных расстройств. Кроме того, как у родственников, так и, в большей степени, у самих
пробандов выявляется отягощённый анамнез по разным видам насилия и пренебрежения в
детстве. Обнаружено влияние детских травм на дименсии темперамента и характера:
эмоциональное пренебрежение в детстве приводило к достоверному снижению балла по
дименсии «кооперативность», а физическое пренебрежение приводило к повышению балла по
дименсии «упорство». Низкий балл по дименсии «поиск новизны» у здоровых родственников
ассоциирован с отягощённым семейным анамнезом по аффективным расстройствам.
В результате регрессионного анализа была создана прогностическая модель риска
развития аффективного расстройства на основе анализа отягощённого семейного анамнеза и
личностных характеристик пробандов с использованием TCI-125. Модель показала хороший
уровень чувствительности и специфичности, что позволит её в дальнейшем использовать в
практике.
При анализе частоты полиморфных вариантов генов (MTHFR, MTR, MTRR), связанных с
одноуглеродным метаболизмом, было выявлено, что пробанды с аффективными расстройствами
и отягощённым семейным анамнезом статистически чаще являлись носителями минорного
аллеля C полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 128A>C и минорного
аллеля G полиморфизма метионин синтазы MTR 2756A>G в сравнении с группой здоровых лиц.
Приэтом,несмотрянато,чтоминорныйаллельTполиморфизма
метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677C>T не встречался статистически чаще у
пробандов, в сравнении с группой здоровых лиц, он был ассоциирован с более длительными
депрессивными эпизодами, отражающими более тяжёлое течение основного расстройства.
Кроме того, данный аллель был ассоциирован с наличием сопутствующих ССЗ у родственников
пробандов с аффективными расстройствами. Пробанды, в сравнении со здоровыми
родственниками, статистически чаще являлись носителями минорного аллеля T полиморфизма
MTHFR 677C>T, минорного аллеля C полиморфизма MTHFR 128A>C и минорного аллеля G
полиморфизма MTR 2756A>G. При этом у родственников с аффективными расстройствами
отмечалась тенденция к значимости к большей встречаемости минорного аллеля G
полиморфизма метионин-синтазы редуктазы MTRR 66A>G, а также минорного аллеля G
полиморфизма MTR2756 A>G в сравнении с группой здоровых лиц.

ВЫВОДЫ

1. Более трети пациентов (30,2%) с ДЭ/РДР сообщали о наличии отягощённого семейного
анамнеза аффективными расстройствами. Полученные межгрупповые различия, указывали на то,
что у пациентов с отягощённым семейным анамнезом чаще регистрировалось наличие
сопутствующего ГТР, что также в дальнейшем было подтверждено данными логистической
регрессии.
1.1 При разделении выборки по полу было выявлено, что у пациентов женского пола с
отягощённым семейным анамнезом чаще встречался ранний манифест депрессивных
расстройств, а у мужчин – наличие сопутствующего ГТР, а также тенденция к увеличению
попыток самоубийства.
1.2 Ранний манифест депрессии, как одно из возможных проявлений генетического
влияния, являлся фактором риска сопутствующего ОКР и наличия таких нейровегетативных
симптомов, как гиперсомния и пониженное либидо, а также фактором риска развития более
продолжительного депрессивного эпизода в анамнезе.
2. Отягощённый семейный анамнез как смешанным фенотипом аффективных
расстройств, так и изолированным РДР или БАР являлся значимым фактором риска наличия
диагноза РДР или БАР у пробандов. Риски аффективных расстройств на основании оценки
семейного риска рецидива (FRR) у пробандов с отягощённым семейным анамнезом также были
выше, чем в общей популяции.
3. Диагноз аффективного расстройства у пробандов являлся фактором риска наличия у их
кровных родственников ССЗ, эндокринологических заболеваний, инсультов любого типа, а
также синдрома деменции.
4. Пробанды с аффективными расстройствами имели значимые различия в дименсиях
темперамента и характера в сравнении как с кровными родственниками, так и с пробандами без
аффективных расстройств. Низкий балл по дименсии «поиска новизны» у здоровых
родственников, был ассоциирован с отягощённым семейным анамнезом по аффективным
расстройствам.
4.1 Как у родственников, так и, в большей степени, самих пробандов выявлялся
отягощённый анамнез по разным видам насилия и пренебрежения в детстве. При этом детские
травмы имели влияние и на дименсии темперамента и характера: эмоциональное пренебрежение
в детстве приводило к достоверному снижению балла по дименсии «кооперативности», а
физическое пренебрежение приводило к повышению балла по дименсии «упорство».
5. Пробанды с аффективными расстройствами статистически чаще являлись носителями
дефектного аллеля C полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 128A>C и
дефектного аллеля G полиморфизма метионин синтазы MTR 2756A>G в сравнении с группой
здоровых лиц.
5.1 Минорный аллель T полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR
677C>T был ассоциирован с более длительными депрессивными эпизодами, отражающими более
тяжёлое течение основного расстройства.
5.2 Минорный аллель T полиморфизма MTHFR 677C>T был ассоциирован с наличием
сопутствующих ССЗ у кровных родственников пробандов с аффективными расстройствами.
5.3 Пробанды, в сравнении со здоровыми родственниками, статистически чаще являлись
носителями дефектного аллеля T полиморфизма MTHFR 677C>T, дефектного аллеля C
полиморфизма MTHFR 128A>C и дефектного аллеля G полиморфизма MTR 2756A>G. У
родственников пробандов, имеющих аффективное расстройство, отмечалась тенденция к
значимости к большей встречаемости дефектного аллеля G полиморфизма метионин-синтазы
редуктазы MTRR 66A>G, а также дефектного аллеля G полиморфизма MTR 2756A>G в
сравнении с группой здоровых лиц.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с такими аффективными расстройствами, как РДР или БАР, необходимо
проводить скрининг на наличие отягощённого семейного анамнеза по психическим
расстройствам (в т.ч. методом прямого интервью с родственниками) для более точного
определения прогноза основного заболевания и риска сопутствующих психических,
неврологических и соматических заболеваний.
1.1 Пациентам с ДЭ и РДР с отягощённым семейным анамнезом по БАР рекомендуется
проводить дополнительный диагностический скрининг для исключения скрытой биполярности
и профилактики инверсии аффекта на фоне антидепрессивной терапии.
2. Пациентам с аффективными расстройствами, особенно пациентам с отягощённым
семейным анамнезом, необходимо проводить скрининг на наличие эмоционального,
физического и сексуального насилия в детстве для определения персонализированной стратегии
помощи с использованием доказательных психотерапевтических методик.
3. Пациентам с ДЭ, РДР или БАР и отягощённым семейным анамнезом по аффективным
расстройствам рекомендуется однократное обследование на носительство аллелей
метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 128A>C и MTHFR 677C>T, а также метионин
синтазы MTR 2756A>G.
3.1 При наличии носительства минорных аллелей однонуклеотидных генетических
полиморфизмов основных ферментов одноуглеродного метаболизма рекомендуется
биохимический анализ на определение уровня гомоцистеина плазмы и консультация
специалиста по метаболическим нарушениям.
4. При проведении семейного консультирования или беседы с родственниками пациента
некорректно экстраполировать количественные данные риска развития аффективных
расстройств, полученные в семейных и близнецовых исследованиях, на персональный риск
развития психопатологии у детей пациента (в т.ч. планируемых), а также у других его ближайших
родственников.
4.1 Рекомендуются психообразовательные и антистигматизационные интервенции с
прояснением того, что отягощённый семейный анамнез аффективными расстройствами является
отражением не только генетического, но и внешнесредового влияния и расценивается лишь как
один из факторов риска РДР или БАР, пока невозможно оценить индивидуально для человека.
4.2 Лицам с отягощённым семейным анамнезом по РДР или БАР при наличии жалоб на
своё психическое состояние показан скрининг на аффективные и другие психические
расстройства; при развитии неспецифических аффективных нарушений, не достигающих
клинического уровня, рекомендуется систематической наблюдение у специалистов в области
психического здоровья (психолога, психотерапевта, психиатра).
4.3 В особых случаях может быть показана психологическая поддержка членов семьи,
ухаживающих за пациентами с аффективными расстройствами, и проведение
психокоррекционных методик для профилактики травмирующих событий у детей и подростков.