Клиническое значение нарушений системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский
медицинский университет» Минздрава России на базе 2-го педиатрического
отделениясмедицинскойреабилитациейинститутапедиатрии
Университетской клиники. Исследование одобрено Этическим комитетом
(протокол №16 от 05.12.2017 г.) ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.
Было обследовано 60 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет с АИГ. В 1-ю
группу вошли 29 детей (13 мальчиков, 16 девочек) с АИГ без цирроза печени.
Во 2-ю группу — 31 ребенок (15 мальчиков, 16 девочек) с циррозом печени
класса А по Child–Pugh в исходе АИГ. Контрольную группу составили 15
детей, относящихся к I или II группам здоровьям. Изучаемые группы не
отличались между собой по возрасту и полу. Всем пациентам проведен
комплекс диагностических методов, включающих изучение анамнеза и
клинической картины, а также лабораторно-инструментальных методов
исследованийсогласноФедеральнымклиническимрекомендациямпо
оказанию медицинской помощи детям с АИГ (2015). В комплекс обязательных
лабораторных исследований входили клинический, биохимический анализы
крови, иммунограмма, определение концентрации аутоантител, играющих
патогенетическую роль в развитии заболевания. Инструментальные методы
включали допплерографию сосудов печени и селезенки, ультразвуковое
исследование (ALOKА ProSound F75, ALOKA ProSound Alpha 7), магнитно-
резонансную томографию органов брюшной полости (МР-томограф Magnetom
Essenza 1.5T), эзофагогастродуоденоскопию, неинвазивную оценку степени
фиброза на аппарате для неинвазивной оценки степени фиброза FibroScan FS-
502 с разграничением стадии по шкале METAVIR от F0 до F4. У части
пациентов были выполнены прижизненная диагностическая гепатобиопсия и
морфологическое исследование биоптатов печени. С целью оценки состояния
системы гемостаза определяли: активированное парциальное (частичного)
тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый тест с расчетом процента
активности протромбина по Квику (ПТ), тромбиновое время (ТВ), содержание
фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, активность
антитромбина III (АТ III), протеина С, плазминогена, альфа2-антиплазмина (α2-
АП),XIIa-зависимогофибринолиза(XIIa-ЗФ).Оцениваликоличество
тромбоцитов, степень и скорость их агрегации. Функциональное состояние
эндотелияоценивалипоконцентрацииэндотелина-1,гомоцистеинаи
активности фактора фон Виллебранда (VWF). В качестве сывороточных
маркеров фиброза оценивали содержание в сыворотке крови коллагена IV,
PDGF-BB.
Статистическийанализвыполнялисиспользованиемпакета
прикладных программ Statistica 10.0 для Windows XP (Statsoft Inc., США).
Оценка характера распределения массивов данных осуществлялась с помощью
критерияШапиро–Уилка.Основойописательнойстатистикидля
категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для
нормально распределенных количественных переменных — среднее (М) и
стандартноеотклонение(CD),дляненормальнораспределенных
количественных переменных — медиана и первый, третий квартили (Ме [Q1;
Q3]). Вычисляли t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни, критерий χ2
(а также χ2 с поправкой Йейтса) коэффициент корреляции Спирмена,
отношенияшансов(OR)с95%доверительныминтервалом(ДИ).
Прогностические качества полученных моделей оценивали с применением
ROC-анализа(Web-basedCalculatorforROCCurves
(https://www.rad.jhmi.edu/jeng/javarad/roc/JROCFITi.html)).Статистически
значимыми считали различия при величине p<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Дебют и осложнения аутоиммунного гепатита у обследованных детей Начало заболевания с клиникой острого (60%) подострого (40%) гепатита в обеих группах приходилось на период младшего школьного возраста (Ме=10 лет) и характеризовалось астеноневротическим (93%), абдоминальным болевым (67%), желтушным (65%), геморрагическим (экхимозы (20%), носовые кровотечения (22%), кровоточивость десен (18%)) синдромами. Специфические аутоантитела определялись у двух третей детей, фактически у каждого пятого пациента регистрировался серонегативный тип заболевания. Агрессивность течения АИГ подтверждалась высокой частотой формирования осложнений в первые 2 года заболевания: цирроз печени диагностирован у 52% пациентов, варикозное расширение вен пищевода — у 32% больных. Клиническая характеристика обследованных детей Установлено, что у детей 2-й группы по сравнению с 1-й статистически чаще встречались такие клинические синдромы, как астеноневротический (1-я группа — 28%; 2-я — 71% (р=0,002)); интоксикации: периорбикулярные тени (1-я группа — 55%; 2-я — 81% (р=0,036)), бледно-серый колорит кожи (1-я группа — 17%; 2-я — 55% (р=0,006)); внепеченочные знаки: телеангиоэктазии (1-я группа — 14%; 2-я — 81% (р=0,000)), пальмарная эритема (1-я группа — 17%; 2-я — 100% (р=0,000)), а также экхимозы (1-я группа — 28%; 2-я — 55% (р=0,033)) (рисунок 1). Частые носовые кровотечения наблюдались в обеих группах: практически у каждого 5-го ребенка в 1-й группе и у каждого 3-го — во 2-й. Только во 2-й группе были выявлены кровоточивость десен у 16% детей и петехии — у 2% пациентов. Биохимические показатели синдрома цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления были статистически выше у детей во 2- й группе по сравнению с 1-й (р<0,05) (рисунок 2). Только у детей 2-й группы было установлено нарушение детоксицирующей функции печени (см. рисунок 2) и синтетической — снижение концентрации холинэстеразы до 5516 [4673; 8235] Ед/л, что статистически значимо ниже значений контроля (р=0,001) и 1-й группы(р=0,008).Согласноданныминструментальногообследования неровный контур печени, утолщение ее капсулы были отмечены только во 2-й группе (29%). В обеих группах с преобладанием во 2-й регистрировались неоднородность структуры и изменение эхогенности печени (1-я группа — 34%; 2-я — 69% (р=0,021)), деформация и обеднение сосудистого рисунка (1-я группа — 34%; 2-я — 72% (р=0,011)), спленомегалия (1-я группа — 24%; 2-я — 68% (р=0,002)), неоднородность структуры и повышение эхогенности селезенки (1-я группа — 10%; 2-я — 34% (р=0,047)). Согласно данным допплерографии в обеих группах отмечалось увеличение диаметра воротной вены (р1=0,000; р2=0,000) наряду со снижением усредненной по времени скорости(р1=0,000;р2=0,000) посравнениюсоздоровыми.Диаметр селезеночной вены был увеличен только во 2-й группе по сравнению с контролем (р=0,019) и 1-й группой (р=0,018). У 61% пациентов 2-й группы было диагностировано варикозное расширение вен нижней трети пищевода от I до III степени. Спленомегалия Гепатомегалия Пальмарная эритема Телеангиоэктазии Кровоточивость десен Частые носовые кровотечения Экхимозы Бледно-серый колорит кожи Периорбикулярные тени Диспептический синдром Абдоминальный болевой синдром Астеновегетативный синдром* 050100150 Частота, % 2-я группа1-я группа Рисунок 1 — Частота клинических синдромов у обследованных детей с АИГ, % Примечание: * — р≤0,05 между 1-й и 2-й группами CD4/CD8 ЦИК, ед. Аммиак, мкМ/л А/Г коэффициент Альбумин, % γ-глобулины, % Тимоловаяпроба, ед. ГГТП, Ед/л Билирубин прямой, мкМ/л АСТ, Ед/л АЛТ, Ед/л * 020406080100120140160180200 Ме 2-я группа1-я группа Рисунок 2 — Медианы лабораторных показателей у обследованных детей с АИГ Примечание: * — р≤0,05 между 1-й и 2-й группами Особенности изменений показателей фиброзно-цирротического процесса у обследованных детей У всех детей с АИГ были повышены концентрации сывороточных маркеров гепатофиброза (рисунок 3). Коллаген IV по сравнению с PDGF-BB является более информативным сывороточным маркером цирротических изменений печени при АИГ у детей (р=0,005). Согласно данными непрямой фиброэластометрии, плотность печени в 1-й группе составляла 6,2 [4,7; 7,1] кПа, а во 2-й — 19,1 [13,8; 25,3] кПа (р=0,000). Анализ гистологических данных, полученныхпридиагностическойгепатобиопсииу 12(20% из 60) обследованных детей (10% из 1-й группы и 29% из 2-й группы), позволил определить особенности гистопатологической картины печени при АИГ: наличиенекротических,фиброзно-цирротическихизменений, лимфоплазмоцитарной инфильтрации. 60р2=0,0005000р2=0,045 р1=0,002 р1-2=0,005р1-2=0,569 Коллаген IV, нг/мл 4000 PDGF, пг/мл 403000 р1=0,037 2000 1000 102862,64637,54137,5 18,4824,6950,550 0Контроль1-я2-я Контроль 1-я группа 2-я группагруппагруппа Рисунок 3 — Концентрации прямых сывороточных маркеров фиброза у обследованных детей с АИГ Примечание: р1 и р2 — уровень значимости между здоровыми детьми и 1-й и 2-й группами соответственно; р1–2 — уровень значимости между 1-й и 2-й группами Особенности изменений показателей системы гемостаза у детей с АИГ Для АИГ без цирроза печени характерны увеличение степени и скорости агрегации тромбоцитов, активация антикоагулянтной (увеличение активности АТ III — 120,0 [103,0; 138,0]%) и угнетение фибринолитической (повышение активности α2-АП — 127,5 [120,2; 129,4]%) систем гемостаза (рисунок 4). Для цирроза печени класса А по Child–Pugh характерны снижение содержания тромбоцитов до 150,0 [117,0; 212,0] 109/л, увеличение степени и скорости их XIIa-ЗФ, мин α2-АП, % Плазминоген, % Протеин С, % Антитромбин III, %*;*** Фибриноген, г/л ТВ, с ПТ, % АЧТВ, с VWF, % Эндотелин-1, фмоль/мл Гомоцистеин, мкмоль/л Скорость агрегации тромбоцитов (индуктор коллаген), %/мин. Степень агрегации тромбоцитов (индуктор коллаген), % Скорость агрегации тромбоцитов (индуктор АДФ), %/мин Степень агрегации тромбоцитов (индуктор АДФ), %*;**;*** Тромбоциты, 109/л 050100150200250300350 Me 2-я группа1-я группаконтроль Рисунок 4 — Медианы показателей гемостаза у обследованных детей с АИГ Примечание: * — р≤0,05 между контролем и 1-й группой; ** — р≤0,05 между контролем и 2-й группой; *** — р≤0,05 между 1-й и 2-й группами. агрегации, угнетение коагуляционного (удлинение АЧТВ до 40,4 [34,2; 42,4] с.) и антикоагулянтного (снижение активности протеина С до 69,4 [59,0; 86,3]%) звеньевгемостаза.Эндотелиальнаядисфункция,характеризующаяся увеличением в крови концентрации эндотелина-1, гомоцистеина и активности VWF, определяется у всех детей с АИГ.Медианы максимальных значений концентрации эндотелина-1 — 1,80 [0,82; 5,05] фмоль/мл (р=0,005), активности VWF — 167,5 [149,0; 267,0]% (р=0,004) в крови установлены при циррозе печени А по Child–Pugh (рисунок 4). Взаимосвязь гемостазиологических изменений с основными клинико- лабораторными синдромами Нарушения системы гемостаза у детей с АИГ тесно взаимосвязаны с основными клинико-лабораторными синдромами, отражающими тяжесть заболевания(таблица1).Установлено,чтоповышениеконцентрации аутоантителсопровождалосьнарушениямисосудисто-тромбоцитарного гемостаза в обеих группах. Наиболее информативными дополнительными лабораторнымитестами,свидетельствующимиотяжеститечения патологического процесса, на стадии фиброза печени являются содержание эндотелина-1, активность АТ III, VWF, α2-АП; на стадии цирроза печени класса А по Child–Pugh дополнительно к вышеперечисленным относятся содержание тромбоцитов, фибриногена, ТВ, XIIа-ЗФ, ПТ, активность протеина С и плазминогена. Таблица 1 — Корреляционные связи между показателями системы гемостаза и основными клинико-лабораторными синдромами у обследованных детей 1-й и 2-й групп (метод Спирмена) Клинико-лабораторныйВыявленные взаимосвязи синдром1-я группа (n=29)2-я группа (n=31) Синдром цитолиза—АТ III (r=–0,404; р=0,045) Синдром холестазаVWFVWF (r=0,570; р=0,009) (r=0,642; р=0,009) Фибриноген (r=–0,456; р=0,013) ТВ (r=0,469; р=0,021) XIIа-ЗФ (r=0,419; р=0,047) Мезенхимально-Эндотелин-1Эндотелин-1 (r=0,441; р=0,039) воспалительный(r=0,505; р=0,033) Протеин С (r=–0,472; р=0,027) синдром Окончание таблицы 1 Клинико-лабораторныйВыявленные взаимосвязи синдром1-я группа (n=29)2-я группа (n=31) Синдромпеченочно-АТ IIIАТ III (r=–0,466; р=0,025) клеточной(r=–0,475; р=0,022)Фибриноген (r=–0,446; р=0,019) недостаточности Детоксицирующаяα2-АПα2-АП (r=0,727; р=0,007) функция печени(r=0,721; р=0,018) Синдромпеченочно-АТ IIIАТ III (r=–0,466; р=0,025) клеточной(r=–0,475; р=0,022)Фибриноген (r=–0,446; р=0,019) недостаточности Детоксицирующаяα2-АПα2-АП (r=0,727; р=0,007) функция печени(r=0,721; р=0,018) Синдром—ПТ по Квику (r=–0,408; р=0,031) гиперспленизмаФибриноген (r=–0,488; р=0,007) ТВ (r=0,486; р=0,016) Плазминоген (r=–0,488; р=0,025) АТ III (r=–0,487; р=0,014) Варикозное—Тромбоциты (r=–0,557; р=0,001) расширениевен пищевода LKM-1ТромбоцитыТромбоциты (r=–0,448; р=0,013) (r=–0,619; р=0,000) SLA/LPЭндотелин-1Эндотелин-1 (r=0,458; р=0,037) (r=0,541; р=0,025)VWF (r=0,514; р=0,024) ANA—VWF (r=0,619; р=0,004) LKM-1ТромбоцитыТромбоциты (r=–0,448; р=0,013) (r=–0,619; р=0,000) SLA/LPЭндотелин-1Эндотелин-1 (r=0,458; р=0,037) (r=0,541; р=0,025)VWF (r=0,514; р=0,024) кПА(непрямаяVWFVWF (r=0,512; р=0,025) эластометрия печени)(r=0,639; р=0,014) Фибриноген (r=–0,416; р=0,028) ПТ по Квику (r=–0,459; р=0,012) Коллаген-IVVWFVWF (r=0,519; р=0,019) (r=0,598; р=0,024) Эндотелин-1 (r=0,527; р=0,012) ПТ по Квику (r=–0,453; р=0,023) Протеин С (r=–482; р=0,031) PDGF-ВВVWFVWF (r=0,661; р=0,002) (r=0,733; р=0,003) Эндотелин-1 (r=0,600; р=0,005) ПТ по Квику (r=–0,459; р=0,027) Результаты катамнестического наблюдения за 43 обследованными детьми в сроки 6–8 мес. и 16–18 мес. В системе гемостаза у детей 1-й группы за время наблюдения динамика отсутствовала. Сохранялись признаки дисфункции эндотелия в сочетании с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов на фоне активации антикоагулянтных механизмов и угнетения системы фибринолиза. Во 2-й группе в гемостазиологическом статусе через 16-18 мес. сохранялись повышеннаятромбогенностьэндотелия,агрегационнаяактивность тромбоцитов.Приэтомбылиотмечены:нормализациясодержания тромбоцитов — 240,7 [216; 250,7] 109/л (р=0,044), нормализация активности коагуляционного гемостаза в виде нормализации АЧТВ — 32,6 [29,1; 35,3] % (р=0,003) и активация антикоагулянтного звена в виде повышения активности АТ III — 125,5 [109,0; 147,0] % (р=0,012) и протеина С — 87,9 [81,2; 107,0] % (р=0,015), что свидетельствует о положительной динамике в течении заболевания у пациентов этой группы. У 30% детей 1-й группы и 45% пациентов во 2-й группе была выявлена отрицательная динамика в течении фиброзно-цирротического процесса. Так, в 1-й группе через 16–18 мес. наблюдения у каждого 3-го ребенка отмечалось увеличение плотности печени на 1,5 кПа (р=0,006) и концентрации сывороточных маркеров фиброза более двух норм: коллагена IV — 45,89 [42,2; 65,4] нг/мл (р=0,047) и PDGF-ВВ — 6733,2 [5385,2;7400,4] пг/мл (р=0,048). Во 2-йгруппеукаждого2-горебенкачерез16–18мес.наблюдения зарегистрировано увеличение плотности печени на 3,7 кПа (р=0,044) в сочетании со статистически значимым ростом концентрации коллагена IV более шести норм — 117,5 [100,7;131,2] нг/мл (р=0,039) и PDGF-BB более трех норм — 8733,6 [7148,6; 1094,6] пг/мл (р=0,039). Предикторы неблагоприятного течения АИГ у детей В результате ретроспективного анализа данных было установлено, что в 1-й группе пациенты, имеющие отрицательную динамику в течении фиброза печени при первичном обследовании, имели статистически значимо более низкие значения активности протеина С — 94,1[90,2; 97,2] % (р=0,028) и более высокие концентрации эндотелина-1 — 1,78 [1,43; 2,64] фмоль/л (р=0,002) по сравнению с детьми, у которых отрицательная динамика отсутствовала. На основании ROC-кривых были определены предикторы неблагоприятного течения фибротического процесса на его начальной стадии у детей с АИГ: активность протеина С ≤97,5% (ПЦПР — 75%; ПЦОР — 99%) или концентрация эндотелина-1 ≥0,97 фмоль/л (ПЦПР — 88%; ПЦОР — 93%). Во 2-й группе было отмечено, что пациенты с отрицательной динамикой в течении цирроза печени при первичном обследовании имели статистически значимо более низкие значения активности протеина С — 68,9 [63,4; 78,0] % (р=0,017), более высокие концентрации эндотелина-1 — 2,93 [1,58; 5,29] фмоль/л (р=0,018) и коллагена IV — 55,9 [50,6; 108,9] нг/мл (р=0,012) по сравнению с детьми, у которых отрицательная динамика отсутствовала. На основании ROC- кривых были определены предикторы неблагоприятного течения цирроза печени класса А по Child–Pugh: активность протеина С ≤79,7% (ПЦПР — 80%; ПЦОР — 90%), или концентрация коллагена ≥50,0 нг/мл (ПЦПР — 78%; ПЦОР — 82%) или концентрация эндотелина-1 ≥1,57 фмоль/л (ПЦПР — 89%; ПЦОР — 91%). Алгоритм ведения детей с АИГ на этапе поддерживающей терапии Проведенноеисследованиеиполученныерезультатыпозволили разработать алгоритм ведения детей с АИГ на этапе поддерживающей терапии (рисунок5).Согласноданномуалгоритму,взависимостиот гемостазиологических нарушений и изменений сывороточных маркеров фиброза,определяетсятечениефиброзно-цирротическогопроцесса (благоприятное или неблагоприятное) у детей с АИГ и предлагается дифференцированный комплекс мероприятий по ведению пациентов. Учитывая тот факт, что наиболее выраженные изменения как при первичном обследовании, так и при динамическом наблюдении были характерны для эндотелия, вполне необходимым представляется проведение терапевтической коррекции данных нарушений с использованием лекарственных средств, оказывающих ангиопротективное действие путем восстановления целостности и функции эндотелиоцитов. К разрешенным в детском возрасте потенциальным эндотелиопротекторам можно отнести аскорбиновую кислоту (витамин С), α- токоферол (витамин Е). Применение этих лекарственных средств в возрастной Пациент с подтвержденным диагнозом АИГ F0–F3 по METAVIRЦирроз печени класса А по Child–Pugh Критерии неблагоприятного течения фиброзно-цирротического процесса в ближайшие 6–18 мес. Эндотелин-1 ≥1,57 фмоль/л Эндотелин-1 ≥0,97 фмоль/ли/или и/илипротеин С ≤79,7% протеин С ≤97,5%и/или коллаген IV ≥50 нг/мл НЕТДАНЕТДА БлагоприятноеНеблагоприятноеБлагоприятноеНеблагоприятное течение фиброзатечение фиброзатечение циррозатечение цирроза печени*печени**печени*печени*** 1.Наблюдение 1 раз в1.Наблюдение 1 раз в 6 мес.1.Наблюдение 1 раз в 3 мес. 6–12 мес.2.Обследование согласно2.Обследование согласно 2.Обследованиеклиническимклиническим рекомендациям согласнорекомендациям«Аутоиммунный гепатит у клиническим«Аутоиммунный гепатит удетей» рекомендациямдетей»3.Оценка критериев «Аутоиммунный3.Оценка критериевнеблагоприятного течения неблагоприятного теченияфиброзно-цирротического гепатит у детей» фиброзно-цирротическогопроцесса 3.Оценка критериев процесса4.Коррекция неблагоприятного4.Коррекцияиммуносупрессивной и течения фиброзно-иммуносупрессивной игепатопротективной терапии цирротическогогепатопротективнойпо показаниям процессатерапии по показаниям5.Применение 5.Применениеэндотелиопротекторов эндотелиопротекторов(аскорбиновая кислота, α- (аскорбиновая кислота, α-токоферол) токоферол)6.Консультация трансплантолога Рисунок 5 — Алгоритм ведения детей с АИГ на этапе поддерживающей терапии. Примечание: * — отсутствие увеличения концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV, PDGF-BB), плотности печени по данным непрямой эластометрии в ближайшие 6–18 мес.; ** — увеличение концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV, PDGF-BB) более двух норм, плотности печени — на 1,5 кПа в ближайшие 6–18 мес.; *** — увеличение концентрации коллагена IV более 6 норм, PDGF-BB — более трех, плотности печени — на 3,7 кПа по данным непрямой фиброэластометрии в ближайшие 6–18 мес. дозировке курсами от 2 до 4 нед. может быть рекомендовано как для лечения эндотелиальной дисфункции, так и для профилактики прогрессирования заболевания. Разработанный алгоритм ведения детей с АИГ на этапе поддерживающей терапии будет способствовать предотвращению развития жизнеугрожающих осложнений и повышению качества жизни больного. ВЫВОДЫ 1. Аутоиммунный гепатит в дебюте у детей характеризуется острым началом заболевания (60%), реже подострым (40%), астеноневротическим (93%), абдоминальным болевым (67%), желтушным (65%), геморрагическим (экхимозы (20%), носовые кровотечения (22%), кровоточивость десен (18%)) синдромами, гепатомегалией (95%), спленомегалией (45%), дебютом в младшем школьном возрасте (Me=10 лет). Об агрессивном течении АИГ свидетельствует высокая частота формирования цирроза печени класса А по Child–Pugh (52%) и варикозного расширения вен пищевода (32%) в первые 2 года болезни. 2. У детей с АИГ в крови повышены концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV и PDGF-BB) при циррозе печени класса А по Child–Pugh от 1,5 до 2-х норм, при его отсутствии — до 1,5 норм. Коллаген IV является более информативным сывороточным маркером цирротических изменений печени у детей с АИГ по сравнению с PDGF-BB (р=0,005). 3. У детей с АИГ изменения в системе гемостаза зависят от выраженности фиброзно-цирротических изменений: а) для цирроза печени класса А по Child–Pugh характерны: снижение содержания тромбоцитов, увеличение степени и скорости их агрегации, угнетение коагуляционного (удлинение АЧТВ) и антикоагулянтного (снижение активности протеина С) звеньев гемостаза в сравнении с группой здоровых детей (р<0,05); б) для АИГ без цирроза печени характерны: увеличение степени и скорости агрегации тромбоцитов, активация антикоагулянтной (увеличение активности АТ III) и угнетение фибринолитической (повышение активности α2- АП) систем гемостаза в сравнении с группой здоровых детей (р<0,05); в) эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся увеличением в крови концентрации эндотелина-1, гомоцистеина и активности VWF, определяется у детей с АИГ независимо от наличия или отсутствия цирроза печени класса А по Child–Pugh. Максимальные значения концентрации эндотелина-1 (р=0,005), активности VWF (р=0,004) в крови установлены при циррозе печени класса А по Child–Pugh. 4. У детей с АИГ в зависимости от выраженности фиброзно- цирротическихизмененийустановленытесныесвязимежду гемостазиологическимиилабораторнымипоказателями,отражающими активностьаутоиммунноговоспалениявпечени(цитолиз,холестаз, мезенхимальноевоспаление,печеночно-клеточнаянедостаточность, концентрация аутоантител), а также наличием осложнений (гиперспленизм, варикозное расширение вен пищевода), что отражает тяжесть течения заболевания. 5. У детей с АИГ неблагоприятное течение фиброзно-цирротического процесса за временной интервал 6–18 мес. на стадии цирроза печени класса А по Child–Pugh характеризуется увеличением в крови концентрации коллагена IV более шести норм, PDGF-BB — более трех норм, плотности печени (по данным непрямой эластометрии) — на 3,7 кПа (р=0,044); при отсутствии цирроза — увеличением концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV, PDGF-BB) более двух норм, плотности печени (по данным непрямой эластометрии) — на 1,5 кПа (р=0,006). 6. У детей с АИГ к критериям неблагоприятного течения фиброзно- цирротического процесса на стадии цирроза печени класса А по Child–Pugh относятся увеличение в крови концентрации эндотелина-1 ≥1,57фмоль/л, коллагена IV ≥50 нг/мл, снижение активности протеина С ≤79,7%; при отсутствии цирроза печени — увеличение концентрации эндотелина-1 ≥0,97 фмоль/л, снижение активности протеина С ≤97,5%. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Детям с АИГ независимо от выраженности фиброзно-цирротических изменений необходимо определять состояние всех звеньев системы гемостаза с целью комплексной оценки тяжести заболевания. 2. Критериями неблагоприятного течения фиброзно-цирротического процесса в печени у детей с АИГ без цирроза печени являются повышение в крови концентрации эндотелина-1 ≥0,97 фмоль/л и/или снижение активности протеина С ≤97,5%; с циррозом печени класса А по Child–Pugh — повышение концентрации эндотелина-1 ≥1,57 фмоль/л, и/или коллагена IV ≥50 нг/мл и/или снижение активности протеина С ≤79,7%. Данные показатели необходимо определять у детей с АИГ для ранней диагностики неблагоприятного течения болезни. 3. Кратность наблюдения ребенка с АИГ без цирроза печени при благоприятном течении фиброзно-цирротического процесса составляет 1 раз в 6–12 мес., при неблагоприятном — 1 раз в 6 мес. 4. Кратность наблюдения ребенка с аутоиммунным гепатитом с циррозом печени класса А по Child–Pugh при благоприятном течении цирротического процесса составляет 1 раз в 6 мес., при неблагоприятном — 1 раз в 3 мес. совместно с трансплантологом с целью оценки очередности трансплантации печени. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Перспективнымявляетсядальнейшееизучениевопросов прогрессирования гепатофиброза у детей с АИГ. Актуально изучение гемостазиологических нарушений в патогенезе цирроза печени классов В, С по Child–Pugh, их динамики в ходе пролонгированного наблюдения с целью расширения критериев очередности трансплантации печени у детей с АИГ. Дальнейшего изучения требует поиск генетических предпосылок нарушений гемостазаутакихдетей.Высокоперспективнойявляетсяразработка персонифицированных подходов к проведению иммуносупрессивной терапии, важны также определение критериев ее отмены, поиск новых способов оценки и методов коррекции эндотелиальной дисфункции у детей с АИГ.