Клинико-лабораторная характеристика течения хронического гепатита С у онкогематологических больных

Материалы и методы исследования
Исследование выполнено на кафедре инфекционных болезней и
эпидемиологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова Минздрава России и
проведено в два этапа; всего включены 464 онкогематологических больных: с
маркерами вирусных гепатитов 360 пациентов и группа сравнения – 104
пациента без маркеров гепатитов. Ретроспективная часть включала анализ
историй болезни онкогематологических пациентов, наблюдавшихся в НИИ
детской онкологии, гематологии и трансплантации им Р.М.Горбачевой (НИИ
ДОГиТ им Р.М.Горбачевой) ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова в период
с 2001 по 2017 год. Из базы данных сформирована группа из 254 пациентов, у
которых был установлен сопутствующий диагноз «Хронический вирусный
гепатит» (ХВГ), подтвержденный наличием в крови маркеров HBV- или HCV-
инфекции. Проведена оценка частоты и спектра ХВГ у онкогематологических
больных. Целевую группу исследования составили 72 пациента с
сопутствующим ХГС, подтвержденным обнаружением в крови РНК HCV
методом ПЦР, получивших ПХТ или ТГСК.
Проспективнаячастьисследованияпроводиласьнабазе 5
онкогематологических отделений Санкт-Петербурга (в НИИ ДОГиТ им
Р.М.Горбачевой; СПб ГБУЗ Городская клиническая больница № 31; ГБУЗ
Ленинградская областная клиническая больница; ФГБУ Национальный
медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова Минздрава России;
СПбГБУЗ Городская больница № 15). Критерием включения было направление
для обследования и/или лечения в стационар онкогематологических пациентов,
у которых перед госпитализацией были выявлены анти-HCV (ИФА). С января
2018 г. по сентябрь 2019 г. в исследование включены 106 пациентов. В
дальнейшем исключили 10 больных с солидными опухолями. Таким образом,
под наблюдением были 96 пациентов с ОГЗ (период наблюдения составил 608,4
(41;950) дней. Все пациенты подписали информированное согласие,
одобренное этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им акад.
И.П.Павлова.
Для оценки социально-демографических характеристик пациентов,
анамнеза заболевания, возможных сроков и путей заражения HCV-инфекцией
проведено анонимное анкетирование пациентов. Обследование для уточнения
диагноза HCV-инфекции, включало определение в крови активности АЛТ, АСТ
и уровня билирубина (биохимический анализатор «Olympus AU640»), индекс
массы тела (ИМТ) оценивали по Кетле (кг/м2). Информацию о течении ОГЗ
получали из медицинской документации. Проведено качественное
(чувствительность 60 МЕ/мл) и количественное определение РНК HCV,
генотипирование HCV методом ПЦР в режиме реального времени (анализатор
STRATA-GENE MX 300-США и DT-96, Россия). Инструментальные методы
обследования включали непрямую эластометрию печени (FIBROSCAN) с
оценкой степени фиброза по шкале METAVIR, УЗИ брюшной полости, ФГДС.
Для объективной характеристики онкогематологических пациентов с
сопутствующим ХГС, оценки частоты развития осложнений, ассоциированных
с методами лечения, одногодичной выживаемости в ретроспективной и
проспективной части исследования были подобраны группы сравнения без ХГС
и других заболеваний печени из числа онкогематологических пациентов по
принципу парных выборок. Обследование проводили до начала терапии, через
10 дней после 1-го курса ПХТ, через 6 месяцев после завершения ПХТ. У
реципиентов ТГСК лабораторные показатели контролировали перед началом и
после окончания режима кондиционирования (выполнение ТГСК); и через 10
дней после ТГСК.
Статистическая обработка проведена с использованием параметрических
и непараметрических методов. Использован пакет статистических программ
IBM STATISTIC 21.0. Для данных отличных от нормального распределения
определяли Ме (25%;75%) – медиана (25-й; 75-й процентиль). Различия считали
значимыми при р  0,05.
Для определения выживаемости использовали метод Каплана-Мейера,
различия считали значимыми при Log-Rank  0,05. Влияние факторов
связанных с пациентом на прогноз ОГЗ оценивали методом логистической
регрессии; с помощью корреляционного анализа Спирмена и метода Кокса.
При малых выборках, для оценки осложнений в группах исследования и
сравнения использовали точный критерий Фишера, различия считали
значимыми при F  0,05.
Результаты исследования
Анализ базы данных НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой с 2001 по 2017 год
позволилоценитьраспространенностьсопутствующихХВГу
онкогематологических пациентов. С 2001 по 2012 год были госпитализированы
2000 пациентов, из них у 114 (6%) обнаружены маркеры вирусных гепатитов В
или С. За период с 2012 по 2017 год госпитализированы для обследования и
лечения 7144 пациентов. Маркеры гепатитов за этот период выявлены у 140
человек, что составило 1,9%. В период с 2001 по 2011 гг. в большинстве (62%)
случаев были обнаружены маркеры HBV-инфекции, анти-HCV выявлены у
38% (включая ХГС+ХГВ), моно ХГС – 35%. В 2012 – 2017гг. у 74% пациентов
обнаружены маркеры HCV и лишь в 26% случаев выявлены маркеры HBV.
Начиная с 2012 года по настоящее время преобладающим стал ХГС.
Задачей нашего исследования была характеристика ХГС как
сопутствующего заболевания у онкогематологических пациентов. У 96
пациентов с анти-HCV (средний возраст 37,8 (3,0; 81,0) лет, в 61,4% мужской
пол) в структуре ОГЗ преобладали неходжкинские лимфомы – 39,5%, доля
пациентов с острым лимфобластным и миелобластным лейкозом составила
соответственно 22,9% и 14,5%. Эти характеристики подтверждаются данными
ретроспективной части исследования.
Диагностика ХГС в 53% случаев связана с ОГЗ. У 37 (38,5%) пациентов
ХГС диагностировали одновременно с гематологическим заболеванием и у 14
больных (14,6%) – в период лечения основного заболевания. При
одновременном выявлении ОГЗ и ХГС в современных условиях требуется
оперативное решение вопроса о возможности проведения и сроках назначения
препаратов ППД.
У 45 больных (46,9%) ХГС был установлен до обнаружения ОГЗ в разные
сроки от 1 – 2 лет до 10 лет. Эпидемиологический анамнез в этой группе
соответствовал популяционным данным. До включения в исследование 20
пациентов (20,8%) получили противовирусную терапию, из них 15 человек до
установления ОГЗ и 5 пациентов – на фоне текущего ОГЗ. Лечение
препаратами прямого ППД получили 18 пациентов, у всех достигнут
устойчивый вирусологический ответ; в крови сохраняются анти-HCV.
У 52 пациентов (54%) РНК HCV была обнаружена в момент включения в
исследование. Кроме того, у 20 больных с ранее диагностированным ХГС, была
подтверждена вирусемия и определен генотип вируса. У большинства
пациентов с ОГЗ выявлены HCV генотипа 1 (52,8%), из них генотипа 1b у
43,1% и HCV генотипа 3а – у 41,7% пациентов. Абсолютно преобладающей
была низкая вирусная нагрузка – у 92,3% пациентов, в среднем составила
2,5х104 (4,4х103; 7,3х104) МЕ/мл, и лишь у 7,7% пациентов была высокой
(˃ 1,5х106 МЕ/мл) в среднем 1,0х107 (3,5х106; 3,2х107) МЕ/мл.
По результатам эластометрии в большинстве случаев (47,3%) был выявлен
минимальный фиброз печени (F0–1). При этом тяжелый фиброз и цирроз
печени обнаружены у 23,6% и 16,4% больных соответственно (таблица 1).
Таблица 1. Стадии фиброза печени (по шкале METAVIR)у
онкогематологических пациентов с анти-HCV на момент госпитализации
СтадиифиброзакПаЧисло пациентов (n=55)
печениMe (min–max)n%
F0–14,8 (2,4–7,2)2647,3
F28,1 (7,5–9,6)712,7
F311,5 (10,2–13,8)1323,6
F420,0 (15,2–26,3)6 +3*16,4
Примечания: * – у 3 пациентов диагноз цирроз печени с учетом результатов
УЗИ и ФГДС

При незначительных клинических проявлениях ХГС у 40% пациентов был
обнаружен тяжелый фиброз/цирроз печени.
Для сопоставления мы использовали опубликованные данные,
характеризующие ХГС в России (Пименов Н.Н. и др., 2018) и результаты
крупного многоцентрового проспективного наблюдательного исследования
«MOSAIC» (Чуланов, В.П. и др., 2018), которые трактовали как популяционные
характеристики ХГС. По частоте обнаружения РНК HCV у пациентов с анти-
HCV (56%), встречаемости HCV генотипа 1 и 3 популяционные данные
совпадают с характеристиками ХГС у пациентов с ОГЗ. Вместе с тем, в
исследуемой нами когорте пациентов высокая вирусная нагрузка HCV
встречалась существенно реже (7,7% против 47% в популяции), но значительно
чаще регистрировали тяжелый фиброз/цирроз печени (соответственно 40% и
22%). Таким образом, многие характеристики ХГС у онкогематологических
пациентов схожи с популяционными, однако обращают на себя внимание такие
важные отличия как выраженность фиброза печени – большая частота тяжелого
фиброза и цирроза печени при низкой вирусной нагрузке.
Для оценки влияния ХГС на течение ОГЗ в ретроспективной части
исследования отобраны 72 пациента, у которых ХГС был подтвержден
наличием РНК HCV в крови. Группы сравнения подобраны по принципу
парных выборок из пациентов без ХГС (рисунок 1).

HCV (+) n=30
HCV (-) n=30

Рисунок 1 – Характеристики групп онкогематологических пациентов,
получивших ПХТ с сопутствующим ХГС и без гепатита
На рисунке 1 видно, что сравниваемые группы пациентов были
сопоставимы по полу, возрасту, протоколам ПХТ. До начала ПХТ у пациентов
с сопутствующим ХГС средняя активность АЛТ 45,0 (32,2; 72,5) Ед/л и АСТ
47,0 (38,0;97,6) Ед/л была выше, чем в группе сравнения, соответственно 22,5
(12,3; 33,1) Ед/л (р=0,001) и 25,5 (19,7;40,2) Ед/л (р=0,001).
Через 10 дней после 1 курса ПХТ активность АЛТ и АСТ в среднем не
отличалась от исходных показателей в обеих группах. Это свидетельствует об
отсутствии значимого влияния ПХТ на активность цитолитических ферментов,
в том числе у пациентов с сопутствующим ХГС. Данные проспективного
исследования подтвердили и дополнили полученные результаты. На фоне ПХТ
показатели трансаминаз не отличались от исходных данных не только после
первого курса ПХТ, но и после 6 курсов (независимо от протокола): у
пациентов с ХГС и без ХГС активность АЛТ составила соответственно 48,1
(34,7;75,5) Ел/л и 40,0 (36,1;48,5) Ед/л (р=0,256); активность АСТ 41,5 (31,7;
59,5) Ед/л и 36,2 (34,0; 43,3) Ед/л (р=0,401).
Показатели вирусной нагрузки, как до начала, так и на фоне проведения
ПХТ соответствовали относительно низкому уровню 1,5х104 (2,4х103;1,2х105)
МЕ/мл и 4,4х104 (9,3х103;2,0х105) МЕ/мл (р=0,1). В динамике, по мере
получения последующих курсов ПХТ вирусная нагрузка существенно не
менялась (рисунок 2).

**** р 1-2 = 0,1
**р 1-3 =1,0
ПЦР (Log)

До ПХТ (1)После 1После 6
курса (2)курса (3)
Рисунок 2 – Динамика вирусной нагрузки HCV (log) на фоне проводимой ПХТ

В тоже время у пациентов с ХГС значимо чаще (56,7%), чем в группе
сравнения (36,7%, р=0,001) по завершении курса потребовалось продолжение
ПХТ со сменой протокола; реже регистрировалась ремиссия (60,0%, и 26,7%,
F=0,01), чаще диагностировали токсический гепатит (56,6% и 23,3%, F=0,01).
Эти данные согласуется с результатами ретроспективного исследования.
У пациентов с ХГС чаще регистрировали сепсис как осложнение ПХТ: у 9
пациентов (30%), в группе сравнения этого осложнения не было
(проспективное исследование).
Как видно на рисунке 3, у пациентов с ХГС, получавших ПХТ,
одногодовая выживаемость значимо хуже, чем в группе пациентов без ХГС
(Log-Rank =0,0001). В проспективной части подтверждено достоверное влияние
сопутствующего ХГС на ухудшение одногодовой выживаемости (Log-
Rank=0,029).

93,3%HCV (-) n=30
Log выживаемости

36,6%HCV (+) n=30

Log-Rank =0,0001

дни от начала ПХТ

Рисунок 3 – Одногодовая выживаемость онкогематологических пациентов c
сопутствующим ХГС и в группе сравнения, получивших ПХТ
(ретроспективное исследование)

Для оценки коморбидности в условиях выполнения ТГСК подобраны
группы пациентов, сходные по ОГЗ, возрасту, полу, типу ТГСК, режиму
кондиционирования. Проанализированы истории болезни пациентов с
сопутствующим ХГС (n = 30) и группа пациентов без ХГС (n = 50).
До начала лечения средняя активность трансаминаз была достоверно выше
у пациентов с ХГС, чем в группе сравнения (р=0,001). После периода
кондиционирования и через 10 дней после ТГСК средние показатели АЛТ и
АСТ не отличались от исходных у пациентов с ХГС и без ХГС, что
свидетельствует об отсутствии значимого влияния ТГСК как и ПХТ на
цитолитический синдром.
У онкогематологических пациентов с ХГС после ТГСК достоверно чаще
встречались осложнения: вторичный гемосидероз (F=0,03), сепсис (F=0,03), а
также острая РТПХ (F=0,006) и хроническая РТПХ (F=0,01). Одногодовая
выживаемость онкогематологических пациентов с ХГС после ТГСК была
достоверно хуже, чем в группе сравнения (соответственно 46,7% и 84%, Log-
Rank=0,05).
У пяти реципиентов ТГСК (проспективное исследование) средние
показатели вирусной нагрузки не превышали низкий уровень в динамике
наблюдения, лишь у пациента с летальным исходом через 10 дней после ТГСК
вирусная нагрузка стала высокой (3,67х 10 6 МЕ/л).
Предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с сопутствующим
ХГС оказались возраст пациентов (˃55 лет) и снижение массы тела (метод
Кокса и корреляция Спирмена).
Для определения факторов, потенциально влияющих на исход заболевания
у онкогематологических пациентов с ХГС использована логистическая
регрессия, где результатом является исход (смерть или выживание), а
предикторы (факторы, потенциально влияющие на исход). По результатам
проведенного анализа значимое влияние на выживаемость пациентов
оказывают: возраст старше 55 лет, ИМТ <20 кг/м2 и отсутствие лечения или позднее проведение противовирусной терапии ХГС - более чем через 5 лет с момента выявления инфекции. Учитывая незначительные клинико-биохимические проявления ХГС и при этом значимость инфекции в ухудшении течения (осложнения) и выживаемости пациентов с ОГЗ целесообразно как можно раньше диагностировать ХГС для назначения противовирусной терапии. Обращает на себя внимание, что у части онкогематологических пациентов при отсутствии скрининговых маркеров вирусных гепатитов активность трансаминаз превышает нормальные значения. Полученные нами данные о повышении (˃40,0 Ед/л) АЛТ и АСТ у онкогематологических пациентов до начала лечения в настоящее время в большинстве случаев связаны с сопутствующим ХГС. Так, у пациентов с ХГС в сравнении с пациентами без маркеров гепатитов активность АЛТ превышающая норму встречалась соответственно в 54% и 19% случаев (F=0,001); АСТ – в 41% и 15% (F=0,001). Факт повышения активности АЛТ и АСТ у онкогематологических пациентов при отсутствии очевидных причин, обосновывает повторное обследование для исключения сопутствующего ХГС. ВЫВОДЫ 1.Среди онкогематологических пациентов крупного специализированного центра с уменьшением числа пациентов с маркерами вирусных гепатитов изменилась их структура - значимое преобладание ХГС: в 2001 - 2011 гг. HCV-инфекция выявлена у 35%; HBV-инфекция – у 62% пациентов; в 2012 – 2017 гг. соответственно у 74% и 26% пациентов. 2.Хронический гепатит С у онкогематологических пациентов при минимальных клинических и биохимических проявлениях, преимущественно низкой вирусной нагрузке имеет разные стадии фиброза печени, включая тяжелый фиброз (F3) в 23,6% случаев и цирроз (F4) у 16,4% пациентов, и оказывает существенное влияние на результаты лечения и исход злокачественных заболеваний кроветворной и лимфатической ткани. 3.У пациентов с сопутствующим ХГС средняя активность и частота повышения АЛТ и АСТ до начала лечения достоверно выше, чем у пациентов без гепатита. На фоне проведения ПХТ (независимо от протокола) и выполнения ТГСК средняя активность трансаминаз остается стабильной. 4.У онкогематологических пациентов с сопутствующим ХГС, получивших курс ПХТ (срок наблюдения до 12 месяцев) средние показатели вирусной нагрузки существенно не меняются, значимо чаще, чем в аналогичной группе пациентов без ХГС требуется продолжение ПХТ (соответственно 56,7% и 36,7%, р=0,001), реже регистрируется ремиссия (соответственно в 26,7% и 60,0%, р=0,001), достоверно чаще выявляются осложнения: сепсис и токсический гепатит (F=0,01). 5.У пациентов с сопутствующим ХГС существенно чаще, чем у больных без гепатита встречаются осложнения при проведении ТГСК: сепсис (F=0,03), вторичный гемосидероз (F=0,03); чаще развивается острая РТПХ соответственно в 46,4% случаев против 16% (F=0,006) и хроническая РТПХ (F=0,01). 6.Одногодовая выживаемость у онкогематологических пациентов с ХГС получавших ПХТ или ТГСК хуже, чем у пациентов без ХГС (соответственно 0,029 и 0,0013 (Log Rank (Mantel-Cox). 7.Предикторамиразвитиянеблагоприятногоисходау онкогематологических пациентов с сопутствующим ХГС являются возраст старше 55 лет, выявление анти-HCV (диагностика ХГС) более 5 лет назад, отсутствие противовирусной терапии или её назначение через 5 и более лет после установления диагноза ХГС, снижение массы тела. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В связи с установленным влиянием сопутствующего ХГС на результаты лечения и исход онкогематологического заболевания, частым выявлением инфекции в связи со злокачественными заболеваниями крови необходимо максимально ускорить диагностику HCV-инфекции и проведение противовирусной терапии. В случае обнаружения анти-HCV у пациента с ОГЗ на догоспитальном этапе (при обследовании перед госпитализацией) рекомендуется проведение диагностики ХГС в соответствии с клиническими рекомендациями в амбулаторных условиях (поликлиника по месту жительства/инфекционный стационар). При подтверждении диагноза независимо от уровня биохимических показателей (АЛТ, АСТ, билирубин) и вирусной нагрузки необходимо назначение противовирусной терапии. При показаниях к срочной госпитализации и проведению ТГСК или полихимиотерапии целесообразна ускоренная диагностика ХГС в стационарных условиях: без определения генотипа вируса и вирусной нагрузки с немедленным назначением пангенотипной схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия (схема). Все пациенты с анти-HCV при повторных госпитализациях должны быть обследованы на наличие РНК HCV в крови (ПЦР). В случае повышенных показателей АЛТ и АСТ у онкогематологических пациентов без установленной причины (при отсутствии скрининговых маркеров вирусных гепатитов) целесообразно повторное исследование крови на анти-HCV и наличие РНК HCV в крови (ПЦР). Схема обследования в условиях онкогематологического стационара/амбулаторного наблюдения (при выявлении анти-HCV) и планировании ближайшего проведения ПХТ или ТГСК нет анти HCV (+)АЛТ, АСТ ˃40,0 Ед/л да РНК HCV (ПЦР) данет Исключение цирроза и оценка стадии фиброзада 1. УЗИ, ФГДСРНК HCV (ПЦР) 2. непрямая эластометрия печени /фибросканповторно (по возможности) нет Независимо от биохимических показателей немедленное назначение препаратов прямого противовирусного действия (пангенотипные схемы) в период подготовки к проведениюда ПЦР РНК HCV в динамике полихимиотерапии или ТГСКпроведения ПХТ или ТГСК ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Сопутствующий ХГС у онкогематологических пациентов приводит к увеличению осложнений при проведении ПХТ и ТГСК, что отражается на ухудшении выживаемости пациентов и обосновывает необходимость раннего назначения противовирусной терапии. Широкое применение ТГСК для лечения онкогематологических пациентов сопровождается рисками неблагоприятных исходов, обусловленных разными причинами, в том числе сопутствующим ХГС. Необходимоизучениеэффективностипрепаратовпрямого противовирусного действия у этого контингента пациентов с оценкой возможности и безопасности их применения на разных этапах выполнения ТГСК.