Нежелательные явления на фоне антиретровирусной терапии у детей с ВИЧ-инфекцией

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в период с 2015-2020 гг. на базе
государственного бюджетного учреждения здравоохранения Свердловской
области «Свердловский областной центр профилактики и борьбы со СПИД»
города Екатеринбурга (ГБУЗ СО «ОЦ СПИД»).
Общая характеристика и особенности ВИЧ-инфицированных детей в
Свердловской области проведены за весь период наблюдения на диспансерной
группе детей, которая составила 1184 ребенка. Проведен ретроспективный
анализ 948 амбулаторных карт ВИЧ-инфицированных детей от 0 до 18 лет,
получающих АРТ и состоящих на учете в ГБУЗ СО «ОЦ СПИД» на
01.01.2020г. Линии, схемы АРТ анализировалась за период с 2001 по 2019 гг.,
эффективность АРТ – с 2010 по 2019 гг. Исследование нежелательных явлений
носило проспективно-ретроспективный характер. В ходе проводимого
исследования оценивались клинические, вирусологические, иммунологические,
биохимические параметры с интервалом в 3 месяца. В исследование были
включены 435детей, из них 235 детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 0 до 18
лет, получающие АРТ, 108 детей с ВИЧ-инфекцией без АРТ и 92 ребенка с
перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. Основной путь инфицирования –
перинатальный (95,6%). Средний возраст ВИЧ-инфицированных детей
составил 10,6±4,5 года, из них мальчики – 41,1% (141 ребенок) и девочки –
58,9% (202 ребенка). Средний возраст детей с перинатальным контактом по
ВИЧ-инфекции составил 1,7±0,03 года, из них мальчики – 54,3% (50 детей) и
девочки – 45,7% (42 детей).
ВИЧ-инфицированные дети распределились по стадиям (в соответствии с
Российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции, 2006г.) следующим
образом: 2А/2Б – 3 ребенка (0,9%), 3 – 171 (49,9%) ребенок, 4А – 121 (35,3%)
детей, 4Б – 38 (11,1%) детей, 4В – 10 (2,9%) детей.
На момент включения в исследование все пациенты с ВИЧ-инфекцией,
получающие АРТ, находились в клинико-лабораторной ремиссии. В схему АРТ
включали два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ)
в сочетании с одним ингибитором протеазы (ИП) – 167 (71%) детей или
ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) – 68 (29%)
детей. Общая продолжительность АРТ у ВИЧ-инфицированных детей в
среднем составила 8,6±3,7 лет.
Формирование групп наблюдения
С целью изучения влияния АРТ на изменение биохимических показателей
343 ребенка с ВИЧ-инфекцией, включенные в исследование, были разделены на
3 группы. В группу 1 вошли 167 детей, получающих АРТ на основе ИП, во 2
группу вошли 68 детей, получающих АРТ на основе ННИОТ, в 3 группу вошли
108 детей, не получающих АРТ. На момент включения в исследование средний
возраст пациентов 1 группы составил 11,1±4,2 года, пациентов 2 группы
11,2±4,0 года, пациентов 3 группы 9,4±5,0 года. Группы 1 и 2 (получающие
АРТ) были сопоставимы по возрасту, возраст детей 3 группы несколько
отличался. В группах 1 и 2 соотношение мальчиков и девочек было примерно
одинаковым (1 группа 46,7% мальчики, 53,3% девочки, во 2 группе 42,6% и
57,4% соответственно), в 3 группе преобладали девочки (68,5%). Общая
продолжительность АРТ в 1 группе составила 9,0±3,7 лет , во 2 группе – 7,5±3,7
лет. В 1 группе в качестве ИП в 95,2% (159 человек) случаев применялся
лопинавир/ритонавир, в 4,8% (8 человек) фосампренавир с ритонавиром и
продолжительность приема третьего компонента в 1 группе (ИП) составила
8,2±3,3 лет. Во 2 группе среди ННИОТ невирапин составил 79%, эфавиренз –
21% соответственно и продолжительность приема третьего компонента во 2
группе (ННИОТ) – 6,5±3,1 лет. Одной из важных характеристик АРТ является
возраст начала АРТ. Среди детей 1 группы возраст начала лечения составил
25,5±25,4 месяцев, во 2 группе – 43,6±39,9 месяцев. Для детей первого года
жизни характерны высокие уровни РНК ВИЧ, поэтому с целью более быстрого
подавления репликации ВИЧ препаратом выбора являются препараты из
группы ИП. Этим объясняется более раннее назначение АРТ у детей 1 группы.
Соответственно, группы 1 и 2 различались по длительности АРТ, длительности
применения 3 компонента и возрасту начала АРТ. Корреляционный анализ
показал отсутствие зависимостей от возраста, длительности леченияи
изменениями липидного спектра. Зависимость от пола и изменениями
липидного спектра не выявлена.
Помимо стандартных обследований у детей, получающих АРТ, исследовали
наличие инсулинорезистентности (для оценки инсулинорезистентности
использовали индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin
Resistance). Определение индекса HOMA-IR было проведено как среди детей,
получающих схемы на основе ИП (20 детей), так и среди детей, получающих
схемы на основе ННИОТ (10 детей). Из инструментальных исследований
проведена УЗДГ сосудов головы и шеи. УЗДГ была проведена как среди детей,
получающих схемы на основе ИП (63 ребенка), так и среди детей, получающих
схемы на основе ННИОТ (13 детей). В связи с отсутствием в РФ единых
рекомендаций по нормам тКИМ у детей, в нашей работе для сравнения мы
использовали референсные значения тКИМ на общей сонной артерии (ОСА),
представленные в зарубежном исследовании [Doyon А., 2013] с использованием
перцентильных таблиц.
В ходе исследования, в связи с развитием метаболических нарушений, у
части пациентов проведена смена АРТ: замена ИП на ИИ, с последующей
оценкой биохимических изменений (25 детей). Среди ИП использовался
лопинавир/ритонавир, который был заменен на ралтегравир.
С целью определения влияния АРТ на биохимические параметры у детей
при условии начала лечения с первого года жизни, было выделено 3 подгруппы.
Дети с ВИЧ-инфекцией, получающие АРТ с первого года жизни, на основе ИП
составили 1 подгруппу (n=53 ребенка), на основе ННИОТ составили 2
подгруппу (n=15 детей). Биохимические параметры оценивали на протяжении
первых 2 лет жизни. В качестве подгруппы сравнения, были определены
биохимические показатели у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-
инфекции в возрасте до 2 лет, у которых ВИЧ-инфекция была достоверно
исключена – 3 подгруппа (n=92 ребенка).
С целью решения поставленных задач были проанализированы
биохимические параметры у детей основных трех групп как получающих, так и
не получающих АРТ (таблица 1), так и у детей в подгруппах (таблица 2).
Таблица 1 – Количество выполненных биохимических исследований у детей 3
основных групп (n=343)
ПоказательГруппа 1, n=167Группа 2, n=68Группа 3, n=108
ОХ, ммоль/л2638844378
ЛПВП, ммоль/л97226469
ЛПНП, ммоль/л98326366
ТГ, ммоль/л1981677221
Глюкоза, ммоль/л2947926478
Креатинин, мкмоль/л1907829291
Амилаза, Ед/л1895607342
АЛТ, Ед/л41681446933
АСТ, Ед/л41691450931
Общий билирубин, мкмоль/л2926937566
Непрямой билирубин, мкмоль/л1097428195
Прямой билирубин, мкмоль/л1097428195
ГГТП, Ед/л69132670
Щелочная фосфатаза, Ед/л727195150

Таблица 2 – Количество выполненных биохимических исследований у детей
подгрупп (n=160)
ПоказательПодгруппа 1 (ИП),Подгруппа 2Подгруппа 3 (R75),
n=53(ННИОТ), n=15n=92
ОХ, ммоль/л1985692
ЛПВП, ммоль/л411646
ЛПНП, ммоль/л421665
ТГ, ммоль/л1312763
Глюкоза, ммоль/л2255891
Креатинин, мкмоль/л993692
Амилаза, Ед/л1363192
АЛТ, Ед/л3038392
АСТ, Ед/л3048492
Общий билирубин, мкмоль/л2105791
Непрямой билирубин, мкмоль/л752065
Прямой билирубин, мкмоль/л752065
ГГТП, Ед/л351589
Щелочная фосфатаза, Ед/л551190
В Российской Федерации нет четких нормативных показателей липидного
обмена у детей. В кардиологической практике у детей используют
классификацию NCEP [National Cholesterol Education Program, 1992]. С целью
определения нормативных показателей для оценки липидного профиля у детей
в нашей работе мы пользовались классификацией NCEP, а также показателями,
разработанными на базе Детской городской клинической больницы №11 г.
Екатеринбурга [О. П. Ковтун, М. А. Устюжанина, 2018].
Все стандартные лабораторные исследования проводились на базе
лаборатории ГБУЗ СО «ОЦ СПИД». Весь материал собран на основании
данных амбулаторных карт пациентов КДО №2 ГБУЗ СО «ОЦ СПИД».
Для оценки инсулинорезистентности использовали индекс HOMA-IR,
который рассчитывается по формуле: HOMA-IR = инсулин натощак (мМЕ/л) x
глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Данное лабораторное обследование
проводилось на базе ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр город
Екатеринбург». Из инструментальных методов с целью определения наличия
сердечно-сосудистой патологии использовали ультразвуковую доплегорафию
брахиоцефальных сосудов и транскраниальную доплерографию (УЗДГ сосудов
головы и шеи) с целью определения толщины комплекса интима-медиа
(тКИМ). Исследование проводилось на базе ДГКБ№11 г. Екатеринбурга на
аппарате Phillips HD 11, Esaote.
Статистический анализ полученных результатов анализировалсяс
применением программы STATISTICA 10 в соответствии с общепринятыми
стандартами математической статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Общая характеристика и особенности ВИЧ-инфицированных детей в
Свердловской области
Эпидемия ВИЧ-инфекции в Свердловской области имеет ряд особенностей.
С целью детального изучения причин инфицирования детей ВИЧ, проведен
анализ 779 случаев перинатальной ВИЧ-инфекции за 12 лет. Основными
причинами инфицирования ВИЧ детей явились: пребывание женщины в
«серонегативном окне» и грудное вскармливание (26,7%), отсутствие
полноценного пренатального наблюдения ВИЧ-инфицированной беременной
женщины, как на этапе женской консультации, так и у инфекциониста (21,2%),
низкая приверженность к АРТ (20%).
Ежегоднопродолжаютвыявлятьсядетипоклиническим,
эпидемиологическим и другим показаниям. За весь период наблюдения из 1184
детей по клиническим, эпидемиологическим и другим показаниям выявлен
каждый четвертый ребенок (266 детей – 22,5%). Основной путь инфицирования
– перинатальный (86,8%), но у части детей, по итогам эпидемиологического
расследования, установлен путь передача ВИЧ посредством парентеральных
контактов в быту. Наибольшая доля (38,3%) детей, выявленных по
клиническим, эпидемиологическим и другим показаниям, приходится на
возраст от 3 до 7 лет, но 9% составили дети в возрасте старше 10 лет. Таким
образом, обследование всех детей в возрасте только до 10 лет (в соответствии с
СП 3.1.5.2826-10 «Профилактика ВИЧ-инфекции») при выявлении ВИЧ-
инфекции у женщины на территории Свердловской области в условиях
генерализованной стадии эпидемии недостаточно.
Среди детей с ВИЧ-инфекцией, выявленных по клиническим показаниям,
таким как тяжелые, затяжные или повторные пневмонии, тромбоцитопения или
тромбоцитопеническаяпурпура,генерализованнаялимфаденопатия,
гепатоспленомегалия, наибольшую долю составляют дети первого года жизни
(рисунок 1).
7.216.214.715.816.7

28.6
44.142.150
59.5

64.2
24.341.242.133.3

до 1 годаот 1 до 3 летот 3 до 7 летот 7 до 10 летстарше 10 лет

по клиникеэпид. показаниядр. причины

Рисунок 1 – Причина выявления ВИЧ-инфекции у ребенка, в зависимости от
возраста, %
На 01.01.2020 года диспансерная группа ВИЧ-инфицированных детей от 0 до
18 лет составляет 1014 детей, из них преобладают девочки (54,5%). Основная
доля детей приходится на возраст от 10 до 18 лет (52,4%). Согласно Российской
классификации ВИЧ-инфекции В.И. Покровского, 2006 г., по стадиям ВИЧ-
инфекции дети распределились следующим образом: 2А/2Б/2В – 20 детей (2%),
3 – 379 (37,3%) детей, 4А – 440 (43,4%) детей, 4Б – 141 (13,9%) ребенок, 4В – 32
(3,2%) ребенка, неуточненная стадия – 2 (0,2%) ребенка. Получают АРТ 948
детей (93,5%) и доля неопределяемой вирусной нагрузки (через 24 недели
лечения и более) составила 90%.
За все годы наблюдения на 01.01.2020г. по Свердловской области умерли 42
ВИЧ-инфицированных ребенка, из них по причине ВИЧ-инфекции 26 детей
(61,9%).
Антиретровирусная терапия и нежелательные явления у детей в
Свердловской области
На примере ВИЧ-инфицированных детей Свердловской области был
проанализирован длительный период приема АРТ: линии и схемы
анализировалась за период с 2001 по 2019 гг., эффективность АРВТ – с 2010 по
2019 гг. Охват детей АРТ по Свердловской области продолжает увеличиваться:
с 62,2% в 2010 году до 93,5% в 2019 году.
На 01.01.20г. из 1014 ВИЧ-инфицированных детей, состоящих на учете,
получают АРТ 948 детей, из них основная доля детей получают первую схему
– 531 ребенок (56%), остальные – 417 (44%) 2, 3 и более схемы АРТ.
Основными причинами смены АРТ явились (таблица 3): нежелательные
явления (28,4%), появление резистентных штаммов ВИЧ (18,6%),
оптимизация/упрощение схемы лечения (17,8%). Смена схемы АРТ по причине
отсутствия препаратов хоть и составила 28,3%, но, в основном, была связана с
постепенным снятием препаратов с производства и переходом на более
современные и безопасные АРВП (нельфинавир, детская форма
фосампренавира, диданозин, ставудин).
Таблица 3 – Основные причины смены АРТ у детей, n=417
ПричинаКоличество смен АРТ, абс. (%)
Нежелательные явления182 (28,4%)
Вирусологическая неэффективностьподтвержденная тестом83
119(69,7%)
(18,6%)без теста36
(30,3%)
Оптимизация/упрощение114 (17,8%)
Другие причины:
Отсутствие препарата181 (28,3%)
Отказ/снят с АРТ по решению ВК24 (3,8%)
Отказ от компонента схемы (непереносимость11 (1,7%)
органолептических свойств препарата)
Взаимодействие с другими препаратами9 (1,4%)
Итого640
В большинстве случаев схему АРТ меняли по причине нежелательных
явлений (28,4%), среди которых наиболее часто встречаются дислипидемия,
гепатотоксичность, липодистрофия, гематологические нарушения, что
обусловлено выбором препаратов в схеме АРТ.
Первую линию АРТ получают 88,8% детей. Определение линии АРТ может
служить относительным показателем формирования резистентных штаммов
ВИЧ в детской когорте. По Свердловской области этот показатель среди детей,
получающих АРТ в 2020 году, составил 11,2%.
Биохимические параметры у ВИЧ-инфицированных детей при приеме
антиретровирусной терапии и без приема антиретровирусной терапии
С целью изучения влияния АРТ на изменение биохимических показателей,
дети с ВИЧ-инфекцией (343 ребенка), были разделены на 3 группы. В группу 1
вошли 167 детей, получающих АРТ на основе ИП, во 2 группу вошли 68 детей,
получающих АРТ на основе ННИОТ, в 3 группу вошли 108 детей, не
получающих АРТ (таблица 4).
Таблица 4 – Показатели биохимического анализа крови у ВИЧ-
инфицированных детей (основные группы), n=343
ПоказательГруппа 1 (ИП)Группа 2 (ННИОТ)Группа 3 (безр
М±m (ДИ)М±m (ДИ)АРВТ)
Me (LQ-UQ)Me (LQ-UQ)М±m (ДИ)
Me (LQ-UQ)
ОХ, ммоль/л5,2±0,07 (5,0–5,3)4,7±0,08 (4,6–4,9)3,7±0,07 (3,5–3,8)р12=0,00075
5,2 (4,5-5,7)4,7 (4,3-5,0)3,7 (3,2-4,0)р13=2,98×10-33
р23=1,93×10-17
ЛПВП, ммоль/л1,3±0,02 (1,3–1,4)1,4±0,04 (1,3–1,5)0,87±0,03(0,8–0,9)р12=0,12
1,3 (1,2-1,4)1,4 (1,2-1,6)0,9 (0,7-1,0)р13=1,55×10-23
р23=2,03×10-16
ЛПНП, ммоль/л2,9±0,06 (2,8–3,1)2,4±0,06 (2,3–2,5)2,1±0,09 (1,9–2,3)р12=1,55×10-7
2,9 (2,4-3,5)2,4 (2,2-2,7)2,0 (1,6-2,5)р13=1,89×10-12
р23=0,000828
ТГ, ммоль/л1,6±0,04 (1,6–1,7)1,0±0,06 (0,9–1,1)1,0±0,05 (0,9–1,1)р12=1,11×10-15
1,5 (1,3-1,9)0,8 (0,7-1,3)0,9 (0,7-1,3)р13=3,33×10-15
р23=0,975
ИА2,9±0,06 (2,8–3,0)2,5±0,09 (2,3–2,7)3,4±0,21 (3,0–3,9)р12=0,000142
2,8 (2,4-3,3)2,3 (2,0-3,0)3,1 (2,4-4,0)р13=0,001309
р23=0,000025
Примечание. В скобках приведены границы 95% доверительного интервала. МЕ медиана (LQ- граница
нижнего квартиля UQ). Критический уровень значимости в каждом попарном сравнении принят равным
или менее 0, 017 согласно правилу Бонферрони.
Таким образом, у детей, получающих АРТ на основе ИП, отмечаются более
высокие показатели ОХ, ЛПНП, ТГ как по сравнению с детьми, получающими
АРТ на основе ННИОТ, так и с детьми, не получающих АРТ. Дети,
получающие АРТ на основе ННИОТ в сравнении с детьми, не получающими
АРТ, имели достоверно более высокие уровни ОХ и ЛПНП, при этом
достоверных различий в показателях ТГ не получено.
Уровень ЛПВП у детей, получающих АРТ, оставался в пределах
допустимых значений на протяжении длительного приема АРТ, а также был
достоверно выше по сравнению с группой детей без АРТ, что является важным
показателем для профилактики атерогенных нарушений у детей.
Индекс атерогенности (рисунок 2) среди детей, получающих АРТ, оказался
достоверно выше у детей 1 группы по сравнению со 2 группой (р<0,001), в тоже время, среди ВИЧ-инфицированных детей без АРТ он превысил аналогичный показатель у детей, получающих лечение (р<0,001). Индекс атерогенности (ИА) 4,0 3,8 3,6 3,4 3,2 ИА 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2Mean 123Mean±SE Mean±0,95 Conf. Interval Y Рисунок 2 - Показатель индекса атерогенности у детей основных трех групп Частота встречаемости метаболических нарушений у детей на фоне АРТ, по данным различных исследований неоднозначна. В таблице 5 представлена частота встречаемости дислипидемий при использовании нормативных показателей NCEP, в таблице 6 при использовании нормативных показателей, разработанными на базе Детской городской клинической больницы №11 г. Екатеринбурга Таблица 5 - Частота встречаемости дислипидемий у детей с ВИЧ-инфекцией (основные группы), % ПоказательВсего1 группа (ИП)2 группа3 группа (безр (ННИОТ)АРТ) ОХ>5,1 ммоль/л31,554,419,12,9р12<0,001 р13<0,001 44,3р23<0,001 ЛПНП>3,34 ммоль/л19,231,14,50р12<0,001 р13<0,001 23,2р23=0,1374 ТГ>1,3 ммоль/л50,272,519,717р12<0,001 р13<0,001 57,5 р23=0,46 ЛПВП<1,034 ммоль/л20,97,513,478,3р12=0,16 р13<0,001 9,3р23<0,001 Примечание: при расчете ТГ брали средний нормативный показатель. Критический уровень значимости в каждом попарном сравнении принят равным или менее 0, 017 согласно правилу Бонферрони. Таким образом, из дислипидемий среди всех ВИЧ-инфицированных детей наиболее часто встречается гипертриглицеридемия.На фоне АРТ дислипидемия за счет гиперхолестеринемии наблюдается чаще, независимо от схемы лечения, а дислипидемия за счет повышения ЛПНП и триглицеридов только в группе детей, получающих АРТ на основе ИП, по сравнению с детьми, получающими ННИОТ и не получающими лечение. При этом достоверно часто снижение уровня ЛПВП наблюдается у ВИЧ- инфицированных детей, не получающих АРТ, что, возможно, связано с непосредственным воздействием ВИЧ. Таблица 6 - Частота встречаемости дислипидемий у детей с ВИЧ-инфекцией (основные группы), % ПоказательВсего1 группа2 группа3 группа (безр (ИП)(ННИОТ)АРТ) ОХ>4,5 ммоль/л50,9%73,761,87,6р12=0,07
р13<0,001 70,2р23<0,001 ЛПНП>2,46 ммоль/л56,269,643,329,2р12<0,001 р13<0,001 61,8р23=0,123 ТГ>1,23 ммоль/л57,581,427,327,9р12<0,001 р13<0,001 66,1р23=0,93 ЛПВП<1,09 ммоль/л2613,116,484,8р12=0,52 р13<0,001 14,1р23<0,001 Примечание: критический уровень значимости в каждом попарном сравнении принят равным или менее 0, 017 согласно правилу Бонферрони. Таким образом, если пересмотреть нормы липидов у детей, наши данные также меняются, и из дислипидемий у ВИЧ-инфицированных детей наиболее часто встречаются гипертриглицеридемия и дислипидемия за счет повышения ЛПНП. У детей, на фоне АРТ независимо от применяемого третьего компонента дислипидемия за счет гиперхолестеринемии наблюдается чаще, по сравнению с детьми, не получающими лечение. Дислипидемия за счет повышения ЛПНП и триглицеридов встречалась также только в группе детей, получающих АРТ на основе ИП, по сравнению с детьми, получающими ННИОТ и не получающими лечение. При этом снижение уровня ЛПВП также наблюдалась чаще у ВИЧ-инфицированных детей, не получающих АРТ. Биохимические параметры у ВИЧ-инфицированных детей при начале приема антиретровирусной терапии с первого года жизни С целью определения влияния АРТ на биохимические параметры у детей при условии начала лечения с первого года жизни, было выделено 3 подгруппы (таблица 7). Дети с ВИЧ-инфекцией, получающие АРТ с первого года жизни на основе ИП, составили 1 подгруппу (n=53 ребенка), на основе ННИОТ - 2 подгруппу (n=15 детей). Биохимические параметры оценивали с начала приема АРТ до 2 лет жизни. В качестве группы сравнения, были определены биохимические показатели у детей с перинатальным контактом по ВИЧ в возрасте до 2 лет, у которых ВИЧ-инфекция была достоверно исключена – 3 подгруппа (n=92 ребенка). Таблица 7 - Показатели биохимического анализа крови у ВИЧ- инфицированных детей (подгруппы), n=160 ПоказательПодгруппа 1 (ИП)Подгруппа 2Подгруппа 3 (R75)р М±m (ДИ)(ННИОТ)М±m (ДИ) Me (LQ-UQ)М±m (ДИ)Me (LQ-UQ) Me (LQ-UQ) ОХ, ммоль/л4,9±0,14 (4,6–5,2)4,7±0,23 (4,2–5,2)4,2±0,07 (4,1–4,4)р12=0,56 4,9 (4,3-5,5)4,7 (4,2-5,4)4,3 (3,7-4,7)р13=0,000009 р23=0,016 ЛПВП,1,2±0,05 (1,1–1,3)1,4±0,13 (1,1–1,7)1,28±0,08 (1,1–1,4)р12=0,11 ммоль/л1,2 (1,1-1,3)1,4 (1,2-1,7)1,3 (1,1-1,3)р13=0,56 р23=0,72 ЛПНП,2,9±0,13 (2,6–3,2)2,6±0,27 (2,0–3,2)2,6±0,09 (2,4–2,8)р12=0,24 ммоль/л2,9 (2,3-3,4)2,3 (2,2-2,6)2,6 (2,2-3,0)р13=0,05 р23=0,99 ТГ, ммоль/л2,1±0,12 (1,9–2,4)1,3±0,17 (0,9–1,6)0,9±0,06 (0,7–1,0)р12=0,009 2,1 (1,5-2,5)1,4 (0,7-1,6)0,8 (0,5-1,1)р13=6,99×10-18 р23=0,012 ИА3,2±0,22 (2,7–3,6)2,5±0,24 (1,9–3,0)2,5±0,14 (2,2–2,8)р12=0,08 3,0 (2,7-3,7)2,4 (1,9-3,0)2,3 (1,9-2,9)р13=0,006580 р23=0,964 Примечание. В скобках приведены границы 95% доверительного интервала. МЕ медиана (LQ- граница нижнего квартиля UQ). Критический уровень значимости в каждом попарном сравнении принят равным или менее 0, 017 согласно правилу Бонферрони. Таким образом, дети, получающие АРТ, уже в раннем возрасте имеют более высокие показатели ОХ, ТГ по сравнению со здоровыми детьми. Индекс атерогенности (рисунок 3) оказался достоверно выше только у детей 1 подгруппы по сравнению с 3 подгруппой (р<0,001). Индек с атерогенности среди детей подгргупп 3,8 3,6 3,4 3,2 3,0 ИА 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8Mean 123Mean±SE Mean±0,95 Conf. Interv al Подгруппа Рисунок 3 - Индекс атерогенности у детей первых 2 лет жизни Динамика липидного профиля у ВИЧ-инфицированных детей при переключении на схемы АРТ с ингибитором интегразы С целью изучения показателей липидного обмена у детей при изменении схемы лечения, проанализирована динамика данных показателей у 25 детей, которым в связи с развитием нежелательных явлений (дислипидемии) было проведено переключение с ИП на ИИ. Общая продолжительность АРТ составила 9,2±3,4 лет, длительность приема ИП составила 7,6±2,7 лет, а длительность приема ИИ - 1,7±1,7 лет. Показатели липидного профиля у ВИЧ-инфицированных детей после переключения на ИИ представлены в таблице 8. Таблица 8 - Показатели липидного обмена у ВИЧ-инфицированных детей на фоне приема ИП и после переключения на ИИ, n=25 ПоказательАРВТ на основе ИПАРВТ на основе ИИр М±m (ДИ)М±m (ДИ) Me (LQ-UQ)Me (LQ-UQ) ОХ, ммоль/л5,7±0,18 (0,98–1,53)4,5±0,14 (0,98–1,53)р23=1,47×10-9 ЛПВП, ммоль/л1,4±0,06 (0,06–0,18)1,4±0,07 (0,06–0,18)р=0,31 ЛПНП, ммоль/л3,3±0,17 (0,29–0,89)2,7±0,17 (0,29–0,89)р=0,0005 ТГ, ммоль/л1,7±0,12 (0,46–0,95)0,9±0,09 (0,46–0,95)р=0,000005 ИА2,9±0,15 (0,26–1,0)2,3±0,12 (0,26–1,0)р=0,002 Примечание. В скобках приведены границы 95% доверительного интервала разности. Таким образом, при переключении детей с ИП на схемы на основе ИИ наблюдается снижение ОХ, ЛПНП, ТГ и ИА (р<0,001). Уровень ЛПВП у детей, получающих АРТ на основе ИП, после переключения на ИИ также оставался в пределах нормы и достоверно не изменялся. Использование УЗДГ – как метод определения возможных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей, получающих АРТ УЗДГ была проведена как среди детей, получающих схемы на основе ИП (63 ребенка), так и среди детей, получающих схемы на основе ННИОТ (13 детей). Из них на момент проведения УЗДГ возраст детей, получающих ИП, составил 12,3±3,5 года и длительность лечения - 9,7±3,1 года, среди детей, получающих ННИОТ, возраст детей составил 13,8±2,9 года, а длительность лечения - 7,2±2,4 года. Показатели липидного профиля, а также тКИМ представлены в таблице 9. Таблица 9 - тКИМ у детей, получающих АРТ, по данным УЗДГ ПоказательАРВТ на основе ИПАРВТ на основе ННИОТр М±m (ДИ)М±m (ДИ) Me (LQ-UQ)Me (LQ-UQ) ОХ, ммоль/л5,4±0,1 (5,2–5,7)4,9±0,19 (4,4–5,3) 5,4 (4,9-6,1)4,9 (4,5-5,1)р=0,02 ЛПВП, ммоль/л1,4±0,03 (1,3–1,4)1,4±0,09 (1,2–1,6) 1,3 (1,2-1,5)1,4 (1,2-1,6)р=0,5 ЛПНП, ммоль/л3,1±0,1 (2,9–3,3)2,6±0,16 (2,2–2,9)р=0,015 3,1 (2,5-3,5)2,5 (2,3-2,9) ТГ, ммоль/л1,7±0,06 (1,6–1,8)1,2±0,16 (0,8–1,5) р=0,0009 1,6 (1,3-1,9)1,1 (0,8-1,6) ИА3,1±0,1 (2,9–3,3)2,6±0,2 (2,1–3,0) р=0,02 3,0 (2,5-3,7)2,3 (1,9-3,1) тКИМ, мм0,48±0,008 (0,45–0,49)0,51±0,019 (0,47–0,56) р=0,04 0,5 (0,4-0,5)0,5 (0,5-0,6) Частота встречаемости тКИМ более 0,5 мм (%)66,7%84,6%р=0,2 Примечание. В скобках приведены границы 95% доверительного интервала. МЕ медиана (LQ- граница нижнего квартиля UQ). Получена достоверная разницы в тКИМ между детьми, получающими лечение на основе ИП, по сравнению с группой детей, получающих АРТ на основе ННИОТ, несмотря на более высокие показатели ЛПНП и ТГ в группе детей, получающих ИП. Проведенный корреляционный анализ показал отсутствие зависимостей от пола, длительности лечения и тКИМ, но выявил положительную корреляцию 0,33 (р=0,004) между возрастом начала АРТ и тКИМ: чем позже назначена АРТ, тем больше показатель тКИМ, что вероятно связано с действием ВИЧ и доказывает вазопротективный эффект АРТ. В соответствии с перцентильными таблицами в зависимости от возраста тКИМ ОСА у детей обеих групп увеличена (более 0,467 мм), значения располагаются более 95 перцентиля, хотя по частоте встречаемости увеличения тКИМ между группами достоверной разницы не было. Инсулинорезистентность у детей, получающих АРТ Определение индекса HOMA-IR было проведено как среди детей, получающих схемы на основе ИП (20 детей), так и среди детей, получающих схемы на основе ННИОТ (10 детей). Возраст детей, получающих ИП, составил 10,8±3,7 года и длительность лечения - 9,7±3,2 года, среди детей, получающих ННИОТ, возраст детей составил 13,2±3,1 года, а длительность лечения - 9,0±3,2 года. Показатели липидного профиля, а также индекса HOMA-IR у детей представлены в таблице 10. Таблица 10 - Индекс HOMA-IR у детей, получающих АРТ ПоказательАРТ на основе ИПАРТ на основе ННИОТр М±m (ДИ)М±m (ДИ) Me (LQ-UQ)Me (LQ-UQ) 5,2±0,1 (4,9–5,5)4,8±0,16 (4,5–5,2) ОХ, ммоль/лр=0,13 5,2 (4,7-5,6)5,0 (4,6-5,0) 1,4±0,07 (1,2–1,5)1,6±0,1 (1,4–1,8) ЛПВП, ммоль/лр=0,06 1,4 (1,2-1,5)1,5 (1,4-2,0) 2,9±0,1 (2,7–3,1)2,5±0,1 (2,3–2,7)р=0,01 ЛПНП, ммоль/л 3,0 (2,7-3,2)2,5 (2,2-2,6) 1,7±0,09 (1,5–1,9)1,0±0,1 (0,7–1,3) ТГ, ммоль/лр=0,00008 1,6 (1,4-1,9)0,8 (0,8-1,4) 2,8±0,1 (2,5–3,1)2,1±0,1 (1,7–2,4) ИАр=0,0012 2,8 (2,5-3,3)2,0 (1,8-2,3) 4,5±0,07 (4,3–4,6)4,9±0,1 (4,6–5,2) Глюкоза, ммоль/лр=0,0046 4,4 (4,2-4,8)5,0 (4,5-5,2) 6,2±0,77 (4,6–7,8)7,5±1,2 (4,7–10,3) Инсулин, мМЕ/лр=0,34 6,0 (3,2-9,2)6,8 (4,7-8,5) 1,25±0,16 (0,9–1,6)1,65±0,3 (1,0–2,3) Индекс HOMA-IR, усл. ед.р=0,2 1,2 (0,6-1,8)1,5 (1,0-1,9) Примечание. В скобках приведены границы 95% доверительного интервала. МЕ медиана (LQ- граница нижнего квартиля UQ). В нашем исследовании не выявлено разницы при определении индекса HOMA-IR между детьми, длительно получающими лечение как на основе ИП, так и на основе ННИОТ. При этом в группе детей, получающих ННИОТ, на момент исследования определялись более высокие уровни глюкозы натощак, данный результат требует дальнейшего изучения. Проведенный корреляционный анализ показал отсутствие зависимостей от длительности и возраста начала лечения и индексом HOMA-IR, но выявил положительную корреляцию 0,397 (р=0,03) между возрастом на момент обследования и индексом HOMA-IR: с увеличением возраста детей показатель HOMA-IR повышается, независимо от наличия АРТ. Зависимости от пола индекса HOMA-IR не выявлено (Хи-квадрат 1,67, р=0,2). Алгоритм смены АРТ при наличии дислипидемии в зависимости от возраста ребенка и приверженности к АРТ По результатам нашего исследования, предложен алгоритм оказания помощи ВИЧ-инфицированным детям при возникновении у ребенка такого нежелательного явления как дислипидемия. На первом этапе при постановке на диспансерный учет с диагнозом ВИЧ- инфекция, ребенок проходит клинико-лабораторное обследование согласно клиническим рекомендациям «ВИЧ-инфекция у детей» МЗ РФ 2020 года. Следующий этап – диспансерное наблюдение ребенка с ВИЧ-инфекцией на фоне АРТ с обязательным психосоциальным сопровождением. В процессе диспансерного наблюдения при наличии показаний ребенку проводится смена АРТ. При наличии дислипидемии на фоне АРТ проводится физикальный осмотр с определением ИМТ, измерение АД (с использованием ширины манжеты в соответствии возрасту ребенка). Высокоинформативные показатели для установления дислипидемии у ребенка, получающего АРТ (при исключении причин, не связанных с АРТ) являются показатели ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, ИА. Исходя из данных нашего исследования, малоинформативными показателями являются индекс HOMA-IR, тКИМ, поэтому данные исследования не будут рекомендоваться в рутинной практике. В случае отсутствияэффектапослесмены АРТ,исходя из принципов междисциплинарногоподхода,детисдислипидемиейдолжны консультироваться кардиологом, липидологом. Третий этап – это выбор схемы АРТ с более благоприятным липидным профилем с учетом приверженности к АРТ у законных представителей и/или подростка. ВИЧ-инфицированный ребенок Постановка на диспансерный учет Назначение АРТ 2 НИОТ плюс: 0-2 нед.2 нед.-2 года2 года – 6 лет6 лет-12 летстарше 12 лет NVPLPV/rRAL, LPV/rRAL, ATV+rDTG, ATV+r Диспансерное наблюдение ребенка на АРТ НЯ: дислипидемия,ВирусологическаяОптимизацияПролонгирование гепатотоксичность,неэффективностьсхемы АРТ липодистрофия, гематологические нарушения, аллергические реакции, НЯ со Определение стороны ЖКТ, ЦНС и др. мутаций к АРВП Исключение причин, неЛечение сопутствующей патологии, связанных с АРТ:НЯ не связанные спри необходимости смена АРТ с консультация кардиолога,АРТучетом межлекарственных гастроэнтеролога,взаимодействий гематолога, невролога, аллерголога и др. Физикальный осмотр (с определением ИМТ), измерение АД. Высокоинформативные показатели: ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, Дислипидемия наИА. Малоинформативные показатели: индекс HOMA-IR, фоне АРТтКИМ (УЗДГ) Консультация кардиолога, липидолога (по показаниям). Выбор схемы АРТ с более благоприятным липидным профилем с учетом приверженности к АРТ Приверженность к АРТ высокаяПриверженность к АРТ низкая 0-2 года: NVP0-2 года: LPV/r ≥ 2 года: предпочтительные препараты – RAL;≥ 2 года: LPV/r альтернативные препараты - NVP≥ 3 года: LPV/r ≥ 3 года: предпочтительные препараты – RAL;≥ 6 лет: предпочтительные препараты альтернативные препараты - EFV, NVP– BIC; альтернативные препараты - ≥ 6 лет: предпочтительные препараты - BIC,DRV/r, ATV/r RAL, ETR; альтернативные препараты – EVG,≥ 12 лет: предпочтительный препарат - EFV, NVPDTG, BIC; альтернативный препарат - ≥ 12 лет: предпочтительный препарат - DTG, BIC,DRV/r, ATV/r RAL, RPV, ETR; альтернативный препарат - EVG, EFV, NVP Рисунок 4 - Алгоритм оказания помощи ВИЧ-инфицированным детям с дислипидемией Предложенный нами алгоритм оказания помощи детям с ВИЧ-инфекцией и дислипидемией позволяет оптимизировать процесс подбора лечения ВИЧ- инфекции у детей, с учетом возникновения дислипидемии и приверженности к лечению у законных представителей и/или подростка (рисунок 4). ВЫВОДЫ 1. В современных условиях эпидемии ВИЧ-инфекции основными причинами передачи вируса от матери ребенку являются грудное вскармливание детей при наличии «серонегативного окна» у женщин в период беременности (26,7%), отсутствие пренатального наблюдения (21,1%), низкая приверженность к АРТ (20,0%). 2. Среди детей с ВИЧ-инфекцией, выявленных по клиническим показаниям, наибольшую долю составили дети первого года жизни (64,2%). Основными клиническими проявлениями, послужившими причинами для обследования на ВИЧ-инфекцию, явились: тяжелые, затяжные или повторные пневмонии (29,4%), тромбоцитопения или тромбоцитопеническая пурпура (14,7%), генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия (8,8%). 3. Наиболее частой причиной смены схемы АРТ у детей стали нежелательные явления (28,4%), среди которых превалировали дислипидемия (25,8%), гепатотоксичность (22,0%), липодистрофия (19,2%), гематологические нарушения (15,4%), что обусловлено выбором препаратов в схеме АРТ, а также вирусологическая неэффективность и оптимизация/упрощение схемы АРТ. 4. У детей с ВИЧ-инфекций, получающих схему АРТ на основе ИП, отмечались более высокие показатели общего холестерина и атерогенных фракций по сравнению с детьми, получающими схемы АРТ на основе ННИОТ и не получающими лечение (p<0,001). Индекс атерогенности среди детей, получающих АРТ, оказался достоверно выше у детей 1 группы по сравнению со 2 группой (р<0,001), в тоже время, среди ВИЧ-инфицированных детей без АРТ он превысил аналогичный показатель у детей, получающих лечение независимо от схемы АРТ (р<0,001). При позднем начале антиретровирусной терапии отмечаются изменения комплекса интимы-медиа сосудов, что может свидетельствовать о вазопротективном эффекте терапии. 5. Не выявлено разницы при определении индекса HOMA-IR между детьми, длительно получающими лечение как на основе ИП, так и на основе ННИОТ. Проведенный корреляционный анализ показал отсутствие зависимостей от длительности и возраста начала лечения и индексом HOMA-IR, но выявил положительную корреляцию 0,397 (р=0,03) между возрастом на момент обследования и индексом HOMA-IR: с увеличением возраста детей показатель HOMA-IR повышается, независимо от наличия АРТ. Зависимости от пола индекса HOMA-IR не выявлено (Хи-квадрат 1,67, р=0,2). 6. Из дислипидемий у пациентов с ВИЧ-инфекций первых двух лет жизни, получающих ИП, по сравнению со здоровыми детьми чаще наблюдаются гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. 7. Разработанный алгоритм проведения АРТ у детей с учетом возраста, наличия метаболических нарушений (дислипдемий), приверженности к АРТ позволяет обеспечить эффективность, безопасность и удобство схемы лечения, что улучшает приверженность, снижает риски прогрессирования и осложнений ВИЧ-инфекции. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С увеличением количества женщин, вовлекаемых в эпидемиологический процесс, увеличивается число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, поэтому детальный анализ причин инфицирования детей на уровне каждого субъекта РФ будет полезен для последующей разработки мер по их устранению (в том числе обследование полового партнера беременной женщины и наблюдения контактной с ВИЧ-инфицированным партнером беременной). 2. На фоне АРТ у детей наблюдаются нежелательные явления, в том числе и метаболические нарушения (дислипидемии), а по мере взросления ребенка с появлением модифицируемых факторов (курение, малоподвижный образ жизни и др.), повышающих рискразвития ССЗ, необходима своевременная коррекция, что позволит снизить риск развития ССЗ и цереброваскулярных нарушений во взрослом возрасте. 3. Вследствие прямого действия ВИЧ на повреждение интимы сосудов рекомендовано начинать лечение ВИЧ-инфекции у детей сразу после установления диагноза, а у детей с поздним началом АРТ и развитием дислипидемии как дополнительное обследование рекомендовано проведение УЗДГ с определением тКИМ. 4. Разработанный алгоритм оказания помощи детям с ВИЧ-инфекцией и дислипидемией на фоне АРТ, адаптирован к практической деятельности врача- инфекциониста на уровне КИЗа.Это позволит оптимизировать процесс подборалечения ВИЧ-инфицированных детей с дислипидемией с учетом уровня приверженности к лечению у законных представителей и/или подростка, в том числе в условиях ограниченных ресурсов.