Комплексный подход к прегравидарной подготовке женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности

Данная диссертационная работа выполнена в период
2017-2021 годы на кафедре акушерства и гинекологии с курсом дополнительного
профессионального образования Федерального государственного бюджетного
образовательногоучреждениявысшегообразования«Алтайский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
(зав. кафедрой – д.м.н., профессор Ремнева О.В.). Исследовательский проект был
утвержден 23 ноября 2017 г. (протокол № 11), соответствовал этическим
стандартам локального биоэтического комитета при ФГБОУ ВО АГМУ
Минздрава России. Все лица, участвующие в исследовании, подписали
информированное согласие на участие в исследовании.
Сбор клинического материала выполнен на клинических базах кафедры –
в КГБУЗ «Городская клиническая больница № 11, г. Барнаул» (главный врач –
д.м.н., профессор Коломиец А.А.), КГБУЗ «Алтайский краевой клинический
центр охраны материнства и детства» (главный врач – к.м.н. Смирнов К.В.).
Работа проведена в два этапа, дизайн исследования представлен на
рисунке 1.
I ЭТАП.Оценка патогенетических факторов
Обследование на прегравидарном этапеспорадических и привычных
женщин со спорадическими (I группа,репродуктивных потерь по типу
n=50) и привычными репродуктивныминеразвивающейся беременности
потерями (II группа, n=20) по типу
неразвивающейся беременности, а также
женщин с реализованной детородной
функцией без репродуктивных потерь
Оценка сывороточных концентраций
в анамнезе (III группа, n=30).
ионов цинка, меди, магния
Проспективное когортное исследованиеи фосфат-ионов.
Оценка уровней прогестерона, антител
класса А и G к бензо[а]пирену, эстрадиолу
и прогестерону в сыворотке крови

II ЭТАП.
Анализ течения и исходов гестации для
матерей и новорожденных у женщинРазработка и внедрение комплексной
с однократным случаем неразвивающейсяпрограммы прегравидарной подготовки
беременности в анамнезе послеженщин со спорадическим случаем
проведенной прегравидарной подготовки
неразвивающейся беременности
(IV группа, n=42) и у женщин без
прегравидарной подготовки
(V группа, n=50).
Исследование «случай-контроль»

Рисунок 1 – Дизайн исследования

Первый этап – определение патогенетических факторов неразвивающейся
беременности. Проведено проспективное когортное исследование. Обследовано
100 женщин в возрасте от 19 до 44 лет, которые были разделены на три группы:
I группа – 50 пациенток с одним случаем неразвивающейся беременности в
анамнезе в сроки от 6 до 16 недель; II группа – 20 женщин с привычным
невынашиванием по типу неразвивающейся беременности; III группа
(контрольная) – 30 женщин без репродуктивных потерь в анамнезе с
реализованной детородной функцией. Критерии включения в I группу:
спорадический случай неразвивающейся беременности в течение последнего
календарного года, добровольное информированное согласие на участие в
исследовании. Критерии исключения из I группы: привычное невынашивание в
анамнезе, отказ от участия в исследовании. Критерии включения во II группу: два
и более случая неразвивающейся беременности в анамнезе, добровольное
информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из
II группы: спорадический случай неразвивающейся беременности в анамнезе,
отказ от участия в исследовании. Критерии включения в III группу: отсутствие
репродуктивных потерь в анамнезе, наличие срочных родов в анамнезе,
добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии
исключения из III группы: наличие репродуктивных потерь в анамнезе,
отсутствие срочных родов в анамнезе, тяжелые соматические заболевания, отказ
от участия в исследовании.
По результатам обследования, которое включало в себя не только
стандартные методы в соответствии с клиническими рекомендациями
«Прегравидарная подготовка» (МАРС, 2016), но и ультразвуковой
фолликулогенез, исследование содержания в сыворотке крови уровня
прогестерона на 21-24 день менструального цикла, ионов цинка, меди, магния и
фосфат-ионов, а также уровня антител к бензо[а]пирену, эстрадиолу и
прогестерону, проведена оценка патогенетических факторов в генезе
неразвивающейся беременности. Конечной точкой данного этапа исследования
явилась разработка патогенетически обоснованной и комплексной программы
прегравидарной подготовки с учетом выявленных нарушений, а именно
исходного нутриентного статуса пациенток и уровня антител к бензо[а]пирену в
сыворотке крови.
Второй этап – исследование «случай–контроль» – сравнительный анализ
течения беременности, родов, состояния новорожденных у 92 женщин со
спорадическим случаем неразвивающейся беременности в анамнезе, в том числе
у 42 пациенток, получивших прегравидарную подготовку в полном объеме (IV
группа), и у 50 женщин, отказавшиеся от подготовки в полном объеме по
различным причинам (V группа). Критерии включения в IV группу:
спорадический случай неразвивающейся беременности в анамнезе,
прегравидарная подготовка в полном объеме с учетом выявленных нарушений,
добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии
исключения из IV группы: привычное невынашивание по типу неразвивающейся
беременности в анамнезе, неполный объем прегравидарной подготовки, отказ от
участия в исследовании. Критерии включения в V группу: спорадический случай
неразвивающейся беременности в анамнезе, отсутствие прегравидарной
подготовки в полном объеме, добровольное информированное согласие на
участие в исследовании. Критерии исключения из V группы: привычное
невынашивание по типу неразвивающейся беременности в анамнезе,
прегравидарная подготовка в полном объеме с учетом выявленных нарушений,
отказ от участия в исследовании.
Методы обследования. На прегравидарном этапе дополнительно к
стандартному обследованию всем пациенткам было проведено исследование
содержания ионов цинка, меди, магния и фосфат-ионов в сыворотке крови при
помощи автоматического биохимического анализатора БиАн АБхФк-02 (ЗАО
НПП «Техномедика», Россия) с использованием стандартных наборов реактивов
на кафедре общей и биологической химии, клинической лабораторной
диагностики ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (заведующий кафедрой –
к.м.н., доцент Кореновский Ю.В.). На базе лаборатории иммунохимии ФГБНУ
ФИЦ УУХ СО РАН Института экологии человека СО РАН, г. Кемерово
(заведующая лабораторией иммунохимии, к. фарм. н. Поленок Е.Г.) с помощью
неконкурентного иммуноферментного анализа у всех женщин выполнено
исследование уровня антител классов А и G (IgA, IgG) к бензо[a]пирену (Вр),
эстрадиолу (Es) и прогестерону (Pg). На втором этапе исследования беременным
проводилось диспансерное наблюдение в соответствии с Приказом МЗ РФ №
572н от 1 ноября 2012 года «Об утверждении порядка оказания медицинской
помощи по профилю акушерство и гинекология (за исключением использования
вспомогательных репродуктивных технологий)» (в настоящее время утратил
силу).
Методы статистического анализа. С целью проведения статистического
анализа результатов исследования использовали программы Statistica 10,
MedCalc Version 18.2.1 (лицензия Z2367-F3DD4-83E2E8-A6963-ED902) и MS
Excel 2013. Обработку полученных данных проводили методами вариационной
статистики. При нормальном распределении рассчитывали среднее
арифметическое значение (М) и среднее квадратичное отклонение (σ) признаков.
Достоверность статистических различий оценивалась при помощи критерия
Стьюдента. В случае ненормального распределения признаков цифровые
значения были представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха
(25-75 процентиль), проверка статистических гипотез проводилась с
использованием критериев Манна–Уитни. Различия считались значимыми при
р≤0,05.
Для анализа относительных значений использовали критерий хи–квадрат
(χ , df=1). Для оценки степени воздействия каждого из установленных факторов
риска неразвивающейся беременности рассчитывали отношения шансов (Odds
ratio, OR). По величине RR (Relative risk) оценивали относительный риск
спорадических случаев НрБ. В каждом случае вычисляли 95% доверительный
интервал (95% CI).
В процессе сравнения трех и более групп между собой использовалась
поправка Бонферрони по формуле:
р = р´ × N,(1)
где р´ – полученный при сравнении двух групп между собой уровень значимости;
N – число сравнений групп между собой;
р – рассчитанный с учетом поправки уровень значимости.
Пороговые значения уровней антител (cut–off) определены посредством
ROC-анализа. Посредством расчета коэффициента корреляции рангов Спирмена
(r) оценивали взаимосвязи между уровнями специфичных антител к
бензо[a]пирену, эстрадиолу и прогестерону.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Определение патогенетических факторов спорадических и привычных
репродуктивных потерь по типу неразвивающейся беременности
С целью определения патогенетических факторов неразвивающейся
беременности и выявления их различий у женщин со спорадическим случаем
(I группа) и привычным невынашиванием (II группа) был подробно
проанализирован соматический и акушерско-гинекологический анамнез
женщин сравниваемых групп и контрольной группы (III группа), выполнены
консультации смежных специалистов, а также проведен клинический анализ
особенностей течения последней беременности, завершившейся в течение
последнего календарного года гибелью эмбриона/плода или анэмбрионией.
По возрасту и социальному статусу женщины групп сравнения не
различались. Анализ соматического статуса показал, что пациентки с
привычными репродуктивными потерями чаще, чем пациентки со
спорадическимслучаемнеразвивающейсябеременности,страдают
эндокринопатиями (30,0% и 6,0%, р=0,021) и, в сравнении с контрольной
группой, гинекологическими заболеваниями с нарушением анатомической
структуры матки (пороки развития, миома матки, эндометриоз) (40,0% и 6,7%,
р=0,012), избыточным весом и ожирением (45,0% и 10,0%, р=0,012).
При проведении анализа факторов риска у пациенток в зависимости от
количества случаев репродуктивных потерь в анамнезе установлено, что при
привычном невышашивании доминирующее значение имеют системные
эндокринопатии (ОR=6,0 [95% CI 1,07-33,6], р=0,042), метаболические
нарушения (ОR=4,85 [95% CI 1,07-21,8], р=0,0399) и гинекологические
заболевания с нарушением анатомической структуры матки (ОR=14,0 [95% CI
2,61-75,2], р=0,0021), что согласуется с многочисленными литературными
данными (Сидельникова В.М. и соавт., 2015; Савельева Г.М. и соавт., 2018;
Радзинский В.Е. и соавт., 2019). В то же время единственным достоверным
фактором риска спорадических репродуктивных потерь по типу
неразвивающейся беременности являлись острые инфекционно-воспалительные
заболевания с гипертермией в ранние сроки гестации (ОR=5,44 [95% CI 1,14-
25,9], р=0,0334). Факторы риска были установлены у 60% женщин с привычным
невынашиванием и у 30% пациенток с одним случаем неразвивающейся
беременности. Характерной особенностью пациенток с привычными
репродуктивными потерями и установленными факторами риска являлось
выявление у большинства из них (50%, р<0,001 в сравнении с I группой) сочетания 2-3 и более патогенетических факторов, в то время как при спорадических случаях НрБ чаще регистрировался один фактор (20%, р=0,514 в сравнении со II группой) (рисунок 2). Спорадическое невынашиваниеПривычное невынашивание одинодин факторфактор 20%факторы не10% факторы неустановлены 40% установленыдва и 70%более факторовдва и более 10%факторов 50% Рисунок 2 – Удельный вес выявления патогенетических факторов неразвивающейся беременности при спорадическом и привычном невынашивании по типу неразвивающейся беременности Таким образом, у 70,0% женщин со спорадическим случаем и у 40,0% пациенток с привычным невынашиванием комплексное стандартное обследованиенепозволило выявитьпатогенетическиефакторы неразвивающейся беременности. Оценка нутриентного статуса и уровня антител к эндо- и ксенобиотикам у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе Определение концентраций ионов цинка, меди, магния и фосфат-ионов в сыворотке крови выявило высокий удельный вес женщин с дефицитом нутриентов в группах с репродуктивными потерями, показатели всех исследуемых нутриентов, находящиеся в пределах нормативных значений, были зарегистрированы только у двух пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе (2,9%) и значимо чаще – у женщин контрольной группы (у 6 пациенток, что составляет 20,0%, p=0,013). Дефицит одного и более нутриентов выявлен у 100% женщин со спорадическими репродуктивными потерями и у 60% с привычным невынашиванием по типу НрБ (р<0,001). В группе женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности выявлено наиболее значительное снижение показателей (таблица 1). Таблица 1 – Содержание нутриентов в сыворотке крови женщин I, II и III групп (медиана и интерквартильный размах) Группы женщин КонцентрацияЖенщины с НрБ III (n=30) ионовI (n=50)II (n=20)Всего (n=70)р (нормативный MеMеMеMе диапазон) (интерквар.(интерквар.(интерквар. (интерквар. размах)размах)размах)размах) р I-II=0,796 р I-III=0,364 Цинка3,875,094,594,45 р II-III=0,237 (12-24 мкмоль/л)(2,18-6,43)(2,52-9,99)(2,27-7,30)(2,15-7,74) р общ.- контр.=0,602 р I-II=0,218 р I-III=0,169 Меди2,683,563,133,60 р II-III=0,984 (10-23 мкмоль/л)(1,16-4,81)(2,73-5,16)(1.32-4,92)(2,17-6,33) р общ.- контр.=0,329 р I-II=0,139 р I-III=0,041 Магния0,740,890,830,93 р II-III=0,946 (0,8-1,0 ммоль/л)(0,43-0,99)(0,51-1,15)(0,45-1,04)(0,76-1,07) р общ.- контр.=0,144 р I-II=0,095 р I-III=0,189 Фосфат-ионов1,091,351,191,17 р II-III=0,706 (0,87-1,45 ммоль/л)(0,32-1,44)(0,91-1,61)(0,34-1,57)(0,54-1,61) р общ.- контр.=0,431 Удельный вес женщин с гипомагниемией был существенно выше в I группе, чем в группе контроля; с гипофосфатемией – выше в группе пациенток со спорадическим случаем невынашивания беременности, чем в группе с привычными репродуктивными потерями (рисунок 3). В то же время нутриентный статус пациенток с привычным невынашиванием по типу неразвивающейся беременности был сопоставим с данными контрольной группы. 120% р<0,001 100% 100% 78% 80%72% 60%57%60%57%р I-III=0,05р I-II=0,05 60%55% 50%48%48% 36,7%40% 40% 23,3%20% 20% 0% ВсегоИонов цинкаИонов медиИонов магния Фосфат-ионов Спорадический случай НрБ (I группа) Привычное невынашивание (II группа) Группа контроля (III группа) Рисунок 3 – Удельный вес нутриент-дефицитных состояний у женщин с неразвивающейся беременностью Таким образом, наиболее значительное снижение показателей нутриентов выявлено у женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности. При проведении исследования уровня антител (Ig) классов А и G к бензо[a]пирену, эстрадиолу и прогестерону в группе женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности в сравнении с контрольной группой выявлены более высокие значения концентрации IgА к эстрадиолу, IgG к эстрадиолу, IgА к прогестерону и IgG к бензо[а]пирену, тогда как показатели всех исследуемых антител у пациенток с привычным невынашиванием и группы контроля статистически не различались (таблица 2). С целью определения диагностического порога уровней антител был проведен ROC-анализ. С его помощью была рассчитана величина AUC и риски возникновения спорадического случая неразвивающейся беременности при определенных концентрациях уровней антител (таблица 3). Таблица 2 – Концентрация антител к бензо[a]пирену (Вр), эстрадиолу (Es) и прогестерону (Pg) при привычных и спорадических репродуктивных потерях по типу неразвивающейся беременности (Медиана и интерквартильный размах), УЕ Группы женщин I (n=50)II (n=20)III (n=30) ПоказательMеMеMеp (интерквар.(интерквар.(интерквар. размах)размах)размах) IgA-Bp4,26 (3,07-5,98)3,57 (2,99-5,57)4,102 (2,93-5,99) р общ.=0,911 р общ.=0,002 р I-II≥0,05 IgA-Es4,68 (3,00-6,68)3,06 (2,26-4,82)2,73 (2,10-4,01) р I-III<0,05 р II-III≥0,05 р общ.=0,033 р I-II≥0,05 IgA-Pg2,79 (1,77-4,09)2,16 (1,69-3,11)2,22 (1,34-2,97) р I-III<0,05 р II-III≥0,05 р общ.=0,026 р I-II≥0,05 IgG-Bp10,84 (5,26-15,71)8,31 (4,76-10,83)6,46 (4,72-8,57) р I-III<0,05 р II-III≥0,05 р общ.=0,008 р I-II≥0,05 IgG-Es8,63 (5,02-14,09)6,94 (4,18-9,34)5,73 (3,41-7,74) р I-III<0,05 р II-III≥0,05 IgG-Pg6,83 (4,01-11,40)3,94 (2,70-8,62)4,23 (3,25-6,07) р общ.=0,126 Таблица 3 – Результаты ROC-анализа для оценки диагностического порога концентрации антител Диагностический АнтителаAUCЧувствительностьСпецифичностьр порог (УЕ) IgА к Es4,470,6945,7%85,7%0,003 IgА к Pg2,660,6450%67,9%0,008 IgG к Es7,020,6260%57,2%0,012 IgG к Bp7,520,4965,7%46,4%0,002 ROC-анализ данных показал, что определение в сыворотке крови уровней IgА к эстрадиолу и прогестерону, а также IgG к эстрадиолу и бензо[а]пирену, превышающих диагностический порог, может указывать на возможный риск возникновения неразвивающейся беременности. При расчете относительного риска (RR) возникновения спорадического невынашивания с доверительным интервалом (CI) при 95% уровне значимости в сравнении с контрольной группой установлено, что риск возникновения неразвивающейся беременности в случаях превышения диагностического порога концентрации антител к эстрадиолу увеличивался в 3,2 раза, к прогестерону – в 1,9 раза, к бензо[а]пирену – в 1,6 раза (таблица 4). Таблица 4 – Относительный риск (RR) спорадического случая неразвивающейся беременности при значениях уровней антител к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону, превышающих диагностический порог ПоказательRR (95% доверительный интервал)р IgA-Es3,240 (1,399-7,506)0,006 IgA-Pg1,866 (1,025-3,399)0,041 Ig G-Es1,600 (1,0-2,599)0,050 IgG-Bp1,615 (1,032-2,528)0,036 В процессе корреляционного анализа между уровнем антител к бензо[а]пирену и стероидным гормона (рисунки 4-7) выявлена прямая связь, наиболее выраженная между уровнем IgG к бензо[а]пирену и эстрадиолу (r=0,764, р<0,001) и IgG к бензо[а]пирену и прогестерону (r=0,9, р<0,001). Рисунок 4 – Корреляция IgА–Bp/IgA–Es Рисунок 5 – Корреляция IgА–Bp/IgА-Pg Рисунок 6 – Корреляция IgG–Bp/IgG-Es Рисунок 7 – Корреляция IgG–Bp/IgG-Pg Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что выявленные закономерности, а именно высокие концентрация иммуноглобулинов класса A к половым гормонам, а также показатели IgG к гормоноподобному ксенобиотику, косвенно свидетельствуют о возможном влиянии наличия антител к бензо[а]пирену и сопряженных с ними антител к эстрадиолу и прогестерону на генез невынашивания по типу неразвивающейся беременности. Оценка эффективности прегравидарной подготовки пациенток со спорадическим случаем неразвивающейся беременности в анамнезе На основании полученных результатов обследования женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности нами была разработана комплексная программа прегравидарной подготовки, включающая компенсацию имеющихсяуженщинысоматическихзаболеванийисанацию верифицированных очагов генитальной и экстрагенитальной инфекции. В соответствии с выявленными отклонениями нутриентного статуса и результатами исследования уровня антител к ксенобиотику бензо[а]пирену пациенткам был рекомендован с прегравидарного этапа и в период беременности отказ от курения (пассивного и активного), пребывание в местностях с «чистым» воздухом, рациональное питание с ограничением жиров, исключением копченостей и достаточным содержанием нутриентов, дефицит которых был установлен в процессе обследования, либо дотация нутриентов посредством использования витаминно-минеральных комплексов, а также фолатов, на этапе обследования и подготовки к беременности. Согласно клиническим рекомендациям «Неразвивающаяся беременность» (2015) и ключевому постулату «Неразвивающаяся беременность – Хронический эндометрит», с целью улучшения рецептивности эндометрия во вторую фазу менструального цикла было рекомендовано применение препаратов прогестерона. Для оценки эффективности предложенной программы прегравидарной подготовки на втором этапе исследования был проведен сравнительный анализ течения и исходов гестации у 42 женщин, получивших подготовку в полном объеме (IV группа) и у 50 беременных без проведения патогенетически обоснованной прегравидарной подготовки (V группа). Клиническая характеристика женщин IV и V групп не выявила существенных различий по возрасту, экстрагенитальным заболеваниям и акушерско-гинекологическому анамнезу. Повторная неразвивающаяся беременность возникла в одном случае в IV группе пациенток (2,4%) и у 4 пациенток без прегравидарной подготовки (8,0%, p=0,473). Беременность завершилась преждевременными родами у 7,3% женщин IV группы и в 2 раза чаще – у 19,6% пациенток – V группы (р=0,177), но у женщин, получивших прегравидарную подготовку в полном объеме, имели место только поздние преждевременные роды. При оценке состояния фето-плацентарной системы посредством ультразвукового обследования во II и III триместрах гемодинамические нарушения в системе «мать–плацента–плод» значительно чаще имели место в V группе (у 24 женщин, что составляет 52,2%), в сравнении с IV группой (у 11 беременных, т.е. 26,8%, p=0,028). При проведении ультразвукового исследования задержка роста плода регистрировалась только у пациенток V группы (0% и 13,0%, p=0,049). Перинатальные исходы у матерей, получавших прегравидарную подготовку в полном объеме, были существенно лучше. Антропометрические показатели доношенных детей IV группы существенно отличались от параметров детей группы сравнения: средняя масса тела была выше и составила 3641,2±488,9 г (в V группе – 3283,8±574,9 г, p=0,005). Средняя длина новорожденных IV и V группы составила 52,9±2,8 см и 51,5±2,3 см соответственно (p=0,014). Оценку по шкале Апгар на 1 минуте после рождения 6 баллов и менее имели 6 детей IV группы (14,6%) и 18 новорожденных V группы (39,1%, p=0,021). Среднее значение оценки по шкале Апгар в IV группе составило 6,9±0,5 балла, в V группе – 6,4±0,9 балла (p=0,021). В раннем неонатальном периоде у детей, рожденных матерями, не получавшимипатогенетическиобоснованнуюпрегравидарную подготовку, чаще регистрировалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (65,2% и 21,9%, p=0,0001). Следует отметить, что в V группе преобладали расстройства средней степени тяжести (52,2%, в IV группе – 12,2%, p=0,0002). Задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу I-II ст. регистрировалась только у новорожденных, матери которых не получали патогенетически обоснованную прегравидарную подготовку (13,0% и 0%, р=0,049). У детей, рожденных женщинами после проведения прегравидарной подготовки, значительно реже имели место заболевания, потребовавшие перевода на второй этап лечения (17,1% и 63,0%, р=0,0002). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенноеисследованиепозволилодополнитьданныео патогенетических факторах неразвивающейся беременности. В результате оценки нутриентного статуса женщин с однократным эпизодом неразвивающейся беременности был зафиксирован дефицит минералов, значимых для эмбриогенеза. При определении уровней IgA и IgG к эстрадиолу, прогестерону и к бензо[а]пирену у женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности в сравнении с контрольной группой выявлены более высокие значения концентрации IgА и IgG к эстрадиолу, IgА к прогестерону и IgG к бензо[а]пирену. На основании полученных данных был разработан алгоритм прегравидарной подготовки женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности (рисунок 8). Обследования согласно протоколам «Неразвивающаяся беременность» (МАРС, 2015) и «Прегравидарная подготовка» (МАРС, 2016) Исследование нутриентного статусаИсследование сывороточного уровня (сывороточных концентраций ионовантител к бензо[а]пирену цинка, меди, магния и фосфат-ионов) Показатели антител к бензо[а]пирену Показатели нутриентов снижены превышают диагностический порог Питание с достаточным содержаниемДиета с ограничением жиров и нутриентов, дотация витаминно-исключением копченостей, отказ от курения минеральных комплексов в соответствии(пассивного и активного), пребывание в с выявленными отклонениямиместностяхс «чистым» воздухом Фолаты 400 мкг/сут + Препараты прогестерона (во вторую фазу менструального цикла) Планирование наступления беременности через 3-6 месяцев Рисунок 8 – Алгоритм прегравидарной подготовки женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности ВЫВОДЫ 1. У пациенток с привычными репродуктивными потерями в 60% случаев были выявлены заболевания, послужившие патогенетическими факторами неразвивающейся беременности. У 70% женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности факторы риска не были установлены. 2. Дефицит нутриентов выявлен у 100% женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности и у 60% пациенток с привычным невынашиванием беременности (р<0,001). Удельный вес женщин с гипомагниемией существенно выше в группе женщин со спорадическими репродуктивными потерями в сравнении с контрольной группой (48% и 23,3%, р=0,05), а с гипофосфатемией выше, чем в группе с привычным невынашиванием по типу неразвивающейся беременности (48% и 20%, р=0,05). 3. У женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности в сравнении с контрольной группой выявлены более высокие значения концентрации IgА к эстрадиолу (4,68 УЕ [3,00-6,68] и 2,73 УЕ [2,10-4,01], p<0,05), IgG к эстрадиолу (8,63 УЕ [5,02-14,09] и 5,73 УЕ [3,41-7,74], p<0,05), IgА к прогестерону (2,79 УЕ [1,77-4,09] и 2,22 УЕ [1,34-2,97], p<0,05) и IgG к бензо[а]пирену (10,84 УЕ [5,26-15,71] и 6,46 УЕ [4,72-8,57] p<0,05), тогда как показатели всех исследуемых антител у пациенток с привычным невынашиванием и группы контроля статистически не различались. В процессе корреляционного анализа между уровнем IgG к бензо[а]пирену и эстрадиолу выявлена прямая связь (r=0,764, р<0,001), между показателями IgG к бензо[а]пирену и прогестерону также прямая связь с высоким уровнем достоверности (r=0,9, р<0,001). 4. Риск неразвивающейся беременности возрастает в случаях превышения диагностического порога концентрации антител класса А к эстрадиолу (4,47 УЕ) в 3,2 раза (р=0,006), класса А к прогестерону (2,66 УЕ) – в 1,9 раза (р=0,041), класса G к бензо[а]пирену (7,52 УЕ) – в 1,6 раза (р=0,036). 5. Патогенетически обоснованная и комплексная прегравидарная подготовка женщин со спорадическим случаем неразвивающейся беременности с учетом нутриент-дефицитных состояний и влияния неблагоприятных факторов внешней среды позволяет улучшить прогноз вынашивания беременности, снизить удельный вес плацентарных нарушений (26,8% и 52,2% p=0,028) и гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных (21,9% и 65,2%, p=0,0001). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациенткам со спорадическим случаем неразвивающейся беременности в анамнезе рекомендуется проведение прегравидарного обследования и лечения в течение 3-6 месяцев до планируемого зачатия. На этапе прегравидарного обследования целесообразно дополнительное изучение исходного нутриентного статуса посредством определения уровня наиболее значимых для эмбриогенеза минералов (цинка, меди, магния и фосфора). 2. В процессе прегравидарной подготовки после эпизода неразвивающейся беременности и в течение гестации необходимо придерживаться основ рационального и сбалансированного питания с адекватным содержанием нутриентов, ограничением жиров и исключением копченостей, отказаться от курения (пассивного и активного), пребывать в экологически чистой местности. 3. При выявлении дефицита нутриентов на прегравидарном этапе, наряду с коррекцией диеты, целесообразно использование витаминно-минеральных комплексов в виде пищевых добавок в соответствии с выявленными нарушениями нутриентного статуса для обеспечения оптимального метаболизма в ранние сроки последующей беременности.