Комплексный подход к прогнозированию снижения овариального резерва у девушек-подростков, рожденных недоношенными
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр. ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ДЕВУШЕК В ПУБЕРТАТНЫЙ ПЕРИОД. ВЛИЯНИЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ И ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ ДЕВОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Репродуктивное здоровье девушек в пубертатный период, методы оценки, 14 показатели
1.2 Понятие овариального резерва, методы оценки, показатели
1.3 Преждевременные роды как фактор риска, влияющий на репродуктивное 30 здоровье и овариальный резерв девушек-подростков………………………….. ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО 35 ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Дизайн исследования
.2 Общая характеристика новорожденных девочек и девушек-39 подростков
2.3 Методы исследования
2.3.1 Клиническое обследование новорожденных девочек и девушек- 52 подростоков
.3.2 Исследование основных гормональных показателей репродуктивной 54 системы и овариального резерва
.3.3 Ультразвуковое исследование репродуктивной системы и 55 овариальногорезерва
2.3.4 Статистическая обработка материала
ГЛАВА 3 СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ И ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА 59 НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕВОЧЕК
3.1 Клиническая характеристика состояния здоровья новорожденных
девочек,рожденныхнедоношеннымиидоношенными
3.2 Основные гормональные показатели овариального резерва у новорожденых девочек, рожденных недоношенными и доношенными
3.3 Основные ультразвуковые показатели овариального резерва у новорожденых девочек, рожденных недоношенными и доношенными
ГЛАВА 4 СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВОГО ЗДОРОВЬЯ
И ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ
4.1 Клиническая характеристика состояния репродуктивного здоровья девушек-подростков,рожденныхнедоношеннымиидоношенными
4.2 Основные гормональные показатели овариального резерва у девушек- подростков, рожденных недоношенными и доношенными
4.3 Основные ультразвуковые показатели овариального резерва у девушек- подросток, рожденных недоношенными и доношенными
ГЛАВА 5 КОМПЛЕКСНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ПРОГРАММА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СНИЖЕНИЯ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЕЕ ВНЕДРЕНИЯ
5.1 Комплексная компьютерная программа прогнозирования снижения овариальногорезерваудевушек-подростков
5.2 Сравнительная оценка информативности гормональных и ультразвуковых маркеров в прогнозировании снижения овариального резерва у девушек-
109
подростков
ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………
Исследование проводилось на базе родильного дома и консультативной
поликлиники Государственного автономного учреждения здравоохранения
Кемеровской области «Областная детская клиническая больница» г. Кемерово
(главный врач – Беглов Д.Е.) с 2016 по 2019 годы и одобрено Этическим
комитетом ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский
университет» Минздрава России. Исследование проведено в 2 этапа (рисунок
2.1).
I ЭТАП: Определение клинико-анамнестических особенностей, гормональных
показателей и ультразвуковых маркеров у рожденных недоношенными
новорожденных девочек в сроке от ≥ 28 до ≤ 366 недель и рожденных
доношенными от ≥ 366 до ≤ 42 недель (I группа, n=100, II группа, n=100),
рожденных недоношенными девушек-подростков в сроке от ≥ 28 до ≤ 366
недель и рожденных доношенными от ≥ 366 до ≤ 42 недель (III группа,
n=100, IVгруппа, n=100).
Ретроспективное исследование «случай – контроль».
II ЭТАП: Разработка и апробация комплексной программы прогнозирования
снижения овариального резерва на независимой выборке
(V группа, n=200).
Проспективное сплошное исследование
Рисунок 2.1 – Дизайн исследования
На I этапе проведено ретроспективное исследование случай-контроль
(2016–2019годы)сцельюопределенияклинико-анамнестических,
гормональных и ультразвуковых особенностей состояния репродуктивной
системы и овариального резерва новорожденных девочек и девушек-подростков
методом целенаправленной выборки. Произведена оценка уровней гормонов
овариального резерва (ФСГ, ЛГ, Е₂, АМГ, ингибина В) и ультразвуковых
параметров матки, объема яичников и количества вторичных (антральных)
фолликулов в них. Сыворотка крови была забрана у 200 новорожденных девочек
и 200 девушек-подростков.
На II этапе на основе полученной информационной базы разработана
компьютерная программа прогнозирования снижения овариального резерва у
девушек-подростков с применением бинарной логистической регрессии.
Критерии включения в исследование:
в I группу ‒ новорожденные девочек, рожденные недоношенными в сроке
от ≥ 28 до ≤ 366 недель, от беременности, наступившей спонтанно; здоровых
практически матерей, без тяжелых экстрагенитальных заболеваний или
компенсированных на момент беременности и родов; добровольное согласие
матерей на участие в исследовании;
во II группу ‒ новорожденные девочки, рожденные доношенными от ≥ 366
до ≤ 42 недель, от беременности, наступившей спонтанно; здоровых практически
матерей, без тяжелых экстрагенитальных заболеваний или компенсированных на
момент беременности и родов; добровольное согласие матерей на участие в
исследовании;
в III группу ‒ девушки-подростки в возрасте ≥ 15 и ≤ 17 лет, рожденные
недоношенными в сроке от ≥ 28 до ≤ 366 недель, от беременности, наступившей
спонтанно, здоровых практически матерей, без тяжелых экстрагенитальных
заболеваний или компенсированных на момент беременности и родов;
добровольное согласие девушек-подростков, проживающих в Кемеровской
области, на участие в исследовании;
в IV группу ‒ девушки-подростки в возрасте ≥ 15 и ≤ 17 лет, рожденные
доношенными от ≥ 366 до ≤ 42 недель, от беременности, наступившей спонтанно;
здоровых практически матерей, без тяжелых экстрагенитальных заболеваний
или компенсированных на момент беременности и родов; согласие девушек-
подростков,проживающихнатерриторииКемеровскойобласти,на
исследование.
Критерии исключения из исследования: беременность, наступившая с
применением вспомогательных репродуктивных технологий; положительный
результатнеонатальногоскринингананаследственныезаболевания
(муковисцедоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, врожденный
гипотиреоз,фенилкетонурию);наличиевнутриутробнойинфекциис
клиническимипроявлениями(ВПГ,ЦМГ,хламидиоз,токсоплазмоз);
преэклампсия у матери во время беременности и в родах; отказ матери или
девушки-подростка от участия в исследовании.
Критерии включения в V группу: девушки-подростки в возрасте ≥ 15 и
≤ 17 лет, подписавшие добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из V группы: девушки подростки в возраст < 15
и > 17 лет; наличие у них острых воспалительных, декомпенсированных
хронических экстрагенитальных, психических заболеваний; отказ девушек-
подростков от участия в исследовании.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Состояние здоровья и овариального резерва новорожденных девочек,
рожденных недоношенными и доношенными
Недоношенные новорожденные девочки родились больными в 100 %
случаев, тогда как доношенные – имели заболевания в 29 % случаев. У
недоношенных новорожденных девочек чаще, чем у доношенных, встречались:
перинатальное поражение центральной нервной системы, внутриутробная
гипоксия, гемолитическая болезнь, транзиторная гипогликемия, аспирационный
синдром, синдром дыхательных расстройств, внутриутробное инфицирование.
Основные гормональные показатели овариального резерва у
новорожденных девочек, рожденных недоношенными и доношенными
Проведен анализ уровня ФСГ, ЛГ, Е₂, АМГ и ингибина В у новорожденных
девочек, рожденных недоношенными и доношенными. Количественные данные
уровней гормонов овариального резерва у новорожденных девочек I и II групп
представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Уровни гормонов овариального резерва у новорожденных
девочек в исследуемых группах, Me [Q25; Q75]
ГормоныI группа (n=100)II группа (n=100)р
ФСГ, мМЕ/л0,15 [0,06; 0,63]0,06 [0,05; 0,08]0,001
ЛГ, мМЕ/л0,03 [0,00; 0,23]0,01 [0,00; 0,03]0,003
Е₂, пг/мл2,73 [2,12; 3,65]3,66 [2,59; 5,00]0,026
АМГ, нг/мл0,44 [0,25; 0,85]1,55 [1,06; 1,84]0,001
Ингибин В, пг/мл60,81 [37,19; 128,80]104,75 [54,35; 159,18]0,019
Гипофизарныегормоны:ФСГиЛГвышеунедоношенных
новорожденных девочек в сравнении с доношенными, а яичниковые гормоны:
Е₂, АМГ и ингибин В – ниже.
Проведен корреляционный анализ между ФСГ и Е₂, ингибином В, АМГ у
недоношенных и доношенных новорожденных девочек (таблица 2).
Таблица 2 – Корреляционный анализ между ФСГ и гормонами
овариального резерва у недоношенных и доношенных новорожденных девочек
Гормоны
Гормон
Е₂Ингибин ВАМГ
Недоношенные новорожденные девочки
-0,662-0,529-0,155
p <0,001p <0,001p=0,328
ФСГ
Доношенные новорожденные девочки
-0,632-0,703-0,061
р<0,001р<0,001p=0,658
Корреляционный анализ между ФСГ и АМГ не выявил статистически
значимых связей.
Основные ультразвуковые показатели овариального резерва у
новорожденных девочек, рожденных недоношенными и доношенными
Проведен анализ размеров матки, объема яичников и количества
вторичных (антральных) фолликулов у новорожденных девочек, рожденных
недоношенными и доношенными. Количественные данные размеров матки у
новорожденных девочек I и II групп представлены в таблице 3.
Таблица 3 – Размеры матки у новорожденных девочек в исследуемых
группах, Me [Q25; Q75]
I группаII группа
Показательр
(n=100)(n=100)
Длина матки с шейкой, см3,25 [2,41; 3,53]4,20 [4,00; 4,24]0,001
Ширина матки, см1,71 [1,35; 1,90]2,36 [2,26; 2,45]0,001
Толщина матки, см1,40 [1,27; 1,67]1,90 [1,80; 1,93]0,001
Все размеры матки, у недоношенных новорожденных девочек, по данным
ультразвукового исследования, статистически значимо меньше в сравнении с
доношенными.
Количественные данные объема яичников и вторичных (антральных)
фолликулов у новорожденных девочек I и II групп представлены в таблице 4.
Все ультразвуковые показатели овариального резерва у недоношенных
новорожденных девочек, статистически значимо меньше в сравнении с
доношенными.
Таблица 4 – Ультразвуковые показатели овариального резерва у
новорожденных девочек в исследуемых группах, Me [Q25; Q75]
I группаII группа
Показателир
(n=100)(n=100)
Объем правого яичника, см³0,21 [0,12; 0,30] 0,55 [0,45; 0,59]0,001
Объем левого яичника, см³0,19 [0,13; 0,28] 0,54 [0,49; 0,62]0,001
Количество вторичных (антральных)
2 [1; 2]4 [4; 6]0,001
фолликулов в правом яичнике
Количество вторичных (антральных)
1 [1; 2]4 [3; 5]0,001
фолликулов в левом яичнике
Проведен корреляционный анализ между АМГ и объемом яичников, АМГ
и количеством вторичных (антральных) фолликулов в яичниках у недоношенных
и доношенных новорожденных девочек (таблица 5).
Таблица 5 – Корреляционный анализ между АМГ и ультразвуковыми
показателями овариального резерва у недоношенных и доношенных
новорожденных девочек
Показатели
КоличествоКоличество
ОбъемОбъемвторичныхвторичных
Гормон
правоголевого(антральных)(антральных)
яичникаяичникафолликулов вфолликулов в
правом яичникелевом яичнике
Недоношенные новорожденные девочки
0,5050,4150,4140,440
p=0,001p=0,006p=0,009p=0,005
АМГ
Доношенные новорожденные девочки
0,6050,4790,5470,594
р<0,001р<0,001р<0,001р<0,001
Корреляционный анализ между АМГ и ультразвуковыми показателями
овариального резерва выявил статистически значимые связи.
Клиническая характеристика состояния репродуктивного здоровья
девушек-подростков, рожденных недоношенными и доношенными
Проведен анализ антропометрических показателей (рост, вес), состояния
здоровья, менструальной функции, половой формулы, размеров таза,
гинекологическихзаболеванийудевушек-подростков,рожденных
недоношенными и доношенными.
Девушки-подростки III и IV групп не имели статистически значимых
различий антропометрических показателей. ИМТ у девушек-подростков,
рожденных недоношенными, составил 21,9 кг/м², рожденных доношенными ‒
21,7 кг/м² (р>0,05).
При анализе состояния здоровья девушек-подростков в исследуемых
группах не выявлено статистически значимых различий. У девушек-подростков,
рожденных недоношенными, выявлены статистически значимые различия по
наличию пролапса митрального клапана, миопии и сколиозу.
Средний возраст менархе девушек-подростков в III группе составил 12,6 ±
1,02 лет и статистически значимо не отличался от девушек-подростков в IV
группе – 12,47 ± 1,04 лет (р=0,920). У девушек-подростков, рожденных
недоношенными, выявлены статистически значимые различия в становлении
менструального цикла, его регулярности, длительности и продолжительности,
наличии дисменореи. Половое развитие девушек-подростков, рожденных
недоношенными и доношенными, статистически значимо отличалось по
развитию молочных желез и становлению менструации.
Поперечныеразмерытазаудевушек-подростков,рожденных
недоношенными, статистически значимо уже в сравнении с рожденными
доношенными.
Девушки-подростки,рожденныенедоношенными,чащеимели
вульвовагинит.
Сексуально-активных девушек-подростков в исследуемых группах было
13 человек. С 15 лет начали половую жизнь три девушки-подростка, рожденных
недоношенными и десять – рожденных доношенными. Возраст полового дебюта
статистически значимо отличается в исследуемых группах (p=0,007).
Основные гормональные показатели овариального резерва у девушек-
подростков, рожденных недоношенными и доношенными
Проведен анализ уровней ФСГ, ЛГ, Е₂, АМГ и ингибина В у девушек-
подростков, рожденных недоношенными и доношенными.
Количественные данные уровней гормонов овариального резерва у
девушек-подростков III и IV групп представлены в таблице 6.
Таблица 6 – Уровни гормонов овариального резерва у девушек-
подростков, Me [Q25; Q75]
III группаIV группа
Гормоныр
(n=100)(n=100)
ФСГ, МЕ/мл13,94 [10,06; 20,16]6,35 [4,42; 11,96]0,001
ЛГ, МЕ/мл11,31 [9,31; 13,14]7,21 [5,35; 9,86]0,001
Е₂, пг/мл49,00 [31,00; 59,00]51,50 [48,00; 72,00]0,001
АМГ, нг/мл2,42 [1,71; 2,80]3,67 [2,99; 3,95]0,001
Ингибин В, пг/л34,50 [29,40; 43,30]46,65 [39,10; 52,50]0,001
Гипофизарные гормоны: ФСГ и ЛГ выше у девушек-подростков,
рожденных недоношенными, а яичниковые гормоны: Е₂, АМГ и ингибин В –
ниже.
Проведен корреляционный анализ между ФСГ и Е₂, ингибином В, АМГ у
девушек-подростков, рожденных недоношенными и доношенными (таблица 7).
Таблица 7 – Корреляционный анализ между ФСГ и гормонами
овариального резерва у девушек-подростков, рожденных недоношенными и
доношенными
Гормоны
Гормон
Е₂Ингибин ВАМГ
Девушки-подростки, рожденные недоношенными
-0,773-0,8090,023
ФСГр<0,001р<0,001p=0,912
Девушки-подростки, рожденные доношенными
-0,775-0,8240,530
р<0,001р<0,001p=0,006
Корреляционный анализ между ФСГ и АМГ не выявил статистически
значимых связей.
Основные ультразвуковые показатели овариального резерва у
девушек-подростков, рожденных недоношенными и доношенными
Проведен анализ размеров матки, объема яичников и количества
вторичных (антральных) фолликулов у девушек-подростков, рожденных
недоношенными и доношенными.
Количественные данные размеров матки у девушек-подростков III и IV
групп представлены в таблице 8.
Таблица 8 – Размеры матки у девушек-подростков, Me [Q25; Q75]
III группаIV группа
Показательр
(n=100)(n=100)
Длина матки, см4,00 [3,90; 4,20]4,40 [4,20; 4,50]0,001
Ширина матки, см3,90 [3,80; 4,00]4,10 [4,00; 4,20]0,001
Толщина матки, см3,00 [2,90; 3,10]3,20 [3,10; 3,29]0,001
Длина шейки матки, см2,20 [2,10; 2,30]1,90 [1,60; 0,22]0,001
Все размеры матки у девушек-подростков, рожденных недоношенными,
по данным ультразвукового исследования, статистически значимо меньше, в
сравнении с доношенными, шейка матки длиннее.
Количественные данные объема яичников и количества вторичных
(натральных) фолликулов у девушек-подростков III и IV групп представлены в
таблице 9.
Таблица 9 – Ультразвуковые показатели овариального резерва у девушек-
подростков, Me [Q25; Q75]
III группаIV группа
Показателир
(n=100)(n=100)
Объем правого яичника, см³7,15 [6,58; 8,11]8,19 [7,22; 8,99]0,001
Объем левого яичника, см³6,05 [5,75; 6,93]6,67 [5,52; 7,60]0,001
Количество вторичных
(антральных) фолликулов в5 [4; 5]5 [5; 6]0,039
правом яичнике
Количество вторичных
(антральных) фолликулов в1 [1; 2]4 [3; 3]0,001
левом яичнике
Все ультразвуковые показатели овариального резерва у девушек-
подростков, рожденных недоношенными, статистически значимо меньше в
сравнении с доношенными.
Проведен корреляционный анализ между АМГ и объемом яичников,
количеством вторичных антральных фолликулов в яичниках у девушек-
подростков, рожденных недоношенными и доношенными (таблица 10).
Корреляционный анализ между АМГ и ультразвуковыми показателями
овариального резерва выявил статистически значимые связи.
Таблица 10 – Корреляционный анализ между АМГ и ультразвуковыми
показателями овариального резерва у девушек-подростков, рожденных
недоношенными и доношенными
Показатели
Количество вторичных Количество вторичных
ОбъемОбъем
Гормон(антральных)(антральных)
правоголевого
фолликулов в правомфолликулов в левом
яичникаяичника
яичникаяичника
Девушки-подростки, рожденные недоношенными
0,8790,8690,8060,854
p<0,001p<0,001p<0,001p<0,001
АМГ
Девушки-подростки, рожденные доношенными
0,9730,9590,9330,942
p<0,001p<0,001p<0,001p<0,001
Комплексная программа прогнозирования снижения овариального
резерва у девушек-подростков
На основе полученной информационной базы для выделения группы риска
развития снижения овариального резерва была разработана компьютерная
программа с использованием метода логистической регрессии. На основании
статистики Вальда ранжирование значимости представленных предикторов
продемонстрировало следующие результаты: наиболее значимым является
объем яичников, затем количество фолликулов в яичниках, показатели уровня
АМГ (таблица 11).
Таблица11–Результатыбинарнойлогистическойрегрессии,
прогнозирующие снижение овариального резерва у девушек-подростков
b i,
Wald,
коэффи- Станд.
Показательстатистикар
циенты ошибка
Вальда
регрессии
АМГ0,0080,0261,7430,046
Объем правого яичника0,0180,0141,8170,036
Объем левого яичника0,0170,0021,3820,024
Количество вторичных (антральных)
0,0120,0011,4100,021
фолликулов в правом яичника
Количество вторичных (антральных)
0,0140,9590,9590,037
фолликулов в правом яичника
Константа1,0041,0062,1960,023
Использую ROC-анализ были определены пороги отсечения для значений
лабораторных и ультразвуковых маркеров, которые представлены в таблице 12.
Таблица 12 ‒ Показатели порога отсечения уровня АМГ, объема яичников
и количества вторичных (антральных) фолликулов, при оценке овариального
резерва
Чувствитель- Специфич- Индекс
МаркерПоказатель
ностьностьЙодена
Уровень АМГ, нг/мл6,789,7100,00,897
Объем правого яичника, см³8,869,7100,00,697
Объем левого яичника, см³9,966,4100,00,664
Количество вторичных
(антральных) фолликулов877,9100,00,779
в правом яичнике
Количество вторичных
(антральных) фолликулов6,584,0100,00,840
в левом яичнике
Высокий риск снижения овариального резерва у девушек-подростков, при
оптимальных качественных характеристиках созданной модели, возникает при
значениях уровня АМГ < 6,7 нг/мл, объеме правого яичника – < 8,8 см³, левого
– < 9,9 см³, количестве вторичных (антральных) фолликулов в правом яичнике <
8, в левом – < 6,5.
На основе разработанной прогностической модели, для оптимизации
работы практического врача, была создана прикладная программа для ЭВМ
«Прогнозирование риска снижения овариального резерва у девушек-
подростков».
Программа тестирована на независимой выборке (200 девушек-
подростков). Чувствительность данного способа прогнозирования риска
снижения овариального резерва составила 70,9 %, а специфичность – 75,7 %.
ВЫВОДЫ
1. Новорожденные девочки, рожденные недоношенными, в сравнении с
доношенными, имеют высокую перинатальную патологию (OR=15,6); высокие
уровни гипофизарных гормонов (ФСГ (р=0,001) и ЛГ (р=0,003)), низкие –
яичниковых гормонов (Е₂ (р=0,026), АМГ (р=0,001), ингибина В (р=0,019));
уменьшение размеров матки (длины, ширины, толщины, (р=0,001)), объема
яичников и количество вторичных (антральных) фолликулов (р=0,001).
2. Девушки-подростки, рожденные недоношенными, в сравнении с
доношенными чаще имеют: соматические заболевания – маркеры дисплазии
соединительной ткани (пролапс митрального клапана (OR=1,5), миопию
(OR=1,5) и сколиоз (OR=2,5)); нарушения менструального цикла – регулярности
(р=0,001), длительности (р=0,003) и продолжительности (р=0,001), дисменорею
(р=0,002); отставание половой формулы по развитию молочных желез (р=0,004)
и становлению менструации (р=0,0,001); сужение поперечных размеров таза
(р=0,001); увеличение гинекологических заболеваний (вульвовагинитов)
(OR=3,1); более старший возраст полового дебюта (р=0,007).
3. Девушки-подростки, рожденные недоношенными, в сравнении с
рожденными доношенными, имеют высокие уровни гипофизарных гормонов
(ФСГ (р=0,001) и ЛГ (р=0,001)), низкие – яичниковых гормонов (Е₂ (р=0,001),
АМГ (р=0,001) и ингибина В (р=0,001)); уменьшение размеров матки (длины,
ширины, толщины, (р=0,001), увеличение длины шейки матки (р=0,001)),
уменьшение объема яичников и количество вторичных (антральных)
фолликулов (р=0,001).
4. Риск снижения овариального резерва возникает при значениях уровня
АМГ < 6,7 нг/мл, объеме правого яичника – < 8,8 см³, левого – < 9,9 см³,
количестве вторичных (антральных) фолликулов в правом яичнике < 8, в левом
– < 6,5.
5. Разработанная компьютерная программа «Прогнозирование риска
снижения овариального резерва у девушек-подростков» протестирована на
независимой выборке, обладает высокой чувствительностью 70,9 %,
специфичностью – 75,7 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Информирование матерей новорожденных девочек, рожденных
недоношенными, что их дети относятся к группе риска по нарушению полового
развития, менструальной функции и фертильности в будущем. Своевременное
выявление и лечение системных заболеваний у педиатра.
2. Информирование девушек-подростков, рожденных недоношенными,
что они относятся к группе риска по нарушению полового развития,
менструальной функции и фертильности в будущем. Своевременное выявление
и лечение гинекологических заболеваний у детского гинеколога. Эффективная
контрацепция с началом половой жизни. Реализации фертильности при
достаточном овариальном резерве.
3. Исследование гормонального показателя и ультразвуковых маркеров
(уровня АМГ, объема яичников и количества вторичных (антральных)
фолликулов) при наличии у девушек-подростков в анамнезе указания на
рождение недоношенными.
4. Применениеразработаннойкомпьютернойпрограммы
«Прогнозированиерискасниженияовариальногорезерваудевушек-
подростков» для формирования групп высокого риска девушек-подростков по
снижению овариального резерва.
Актуальность темы исследования
Одной из приоритетных задач государства является сохранение репродуктивного здоровья нации [13, 34, 35]. В указе Президента Российской Федерации от 9.10.2007 No 1351 «Об утверждении Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года» одной из задач является укрепление репродуктивного здоровья населения, здоровья детей и подростков. В государственную программу Российской Федерации «Развитие здравоохранения», утвержденную постановлением Правительства Российской Федерации от 26.12.2017 No 1640, входят федеральные проекты «Развитие детского здравоохранения, включая создание современной инфраструктуры оказания медицинской помощи детям» и «Укрепление общественного здоровья».
Анализ репродуктивного здоровья детей и подростков представляет интерес, в связи с возможностью реализации ими детородной функции. Особую тревогу государства вызывает состояние здоровья девушек-подростков, формирующих репродуктивный потенциал нации [1, 6, 22, 50, 172]. В последних литературных данных, отражен значительный ряд исследований, посвященных репродуктивному здоровью детей и подростков [21, 77, 89, 108, 126]. Проблема формирования, сохранения и укрепления здоровья детей и подростков связана в настоящее время с прогрессирующим снижением доли здоровых детей [30, 31, 36, 123, 141].
В последние десятилетие в мировой литературе широко используется понятие «овариальный резерв» [29, 48, 142, 220, 297]. Под этим термином понимают функциональный запас яичников, определяющий их способность к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и возможность адекватного ответа на гормональную стимуляцию в циклах ВРТ [279, 285, 289, 293, 298]. Научные исследования значительно расширили знания о репродуктивной
системе женщины и сформировали представление о ее составляющей части – овариальном резерве [221, 249, 252, 284, 291].
На репродуктивное здоровье и овариальный резерв женщин оказывают влияние различные факторы [87, 98, 100, 138, 145]. Хронические соматические заболевания, гестационные и неонатальные осложнения, наследственность, экологические, географические, климатические, социальные (употребление алкоголя и наркотиков, курение), гигиенические и другие приводят к его снижению [43, 60, 91, 135, 171].
Количество преждевременных родов в настоящее время не имеет тенденцию к снижению [137]. Проблема недонашивания имеет важное медицинское и социальное значение [45, 61, 62, 136, 154]. У недоношенных детей 70 % патологических состояний приходиться на перинатальное поражение ЦНС.
В современной литературе недостаточно информации о состоянии репродуктивного здоровья, гормональных и ультразвуковых показателях овариального резерва у рожденных недоношенным девушек-подростков, что диктует необходимость проведения комплексного исследования для определения их сравнительной оценки с рожденными доношенными и выявления маркеров снижения овариального резерва.
Степень разработанности темы
Артымук Н. В., Панащатенко А. С., Денисовым М. С., Федоровым А. А., Денисовой Т. Г., Bhide P., Pundir J., Homburg R., Acharya G., Merino P. M., Lopez P., Salinas A. проведен ряд исследований об изучении основных показателей репродуктивного здоровья у новорожденных девочек и девушек-подростков [9, 115, 129, 187, 245]. В меньшей степени исследован их овариальный резерв [41, 118, 166, 195, 276]. Фоминой М. М., Богатовйой И. К., Кузьменко Г. Н., Поповой И. Г., Киселевой М. М., Кошкиной О. В., Соловьевой Т. А., Ranke M. B., Mullis P. изучены различные социальные, экологические, экономические факторы, наличие соматических заболеваний, оказывающих влияние на формирование
репродуктивного здоровья, в том числе невынашивания беременности [24, 104, 109, 162, 195]. Однако отсутствуют методы диагностики и прогнозирования снижения овариального резерва у девушек-подростков [43, 66, 103, 106, 163, 52]. Недостаточно данных о возможности прогнозирования снижения овариального резерва на основе гормональных и ультразвуковых маркеров [17, 44, 63, 70, 97,
52].
Цель исследования
Усовершенствовать систему прогнозирования снижения овариального резерва на основании определения гормональных и ультразвуковых маркеров у девушек-подростков, рожденных недоношенными.
Задачи исследования
1. Определить состояние здоровья и овариального резерва у новорожденных девочек, рожденных недоношенными в сравнении с доношенными.
2. Определить состояние репродуктивного здоровья и овариальный резерв у рожденных недоношенными девушек-подростков, в сравнении с доношенными.
3. Оценить у девушек-подростков маркеры снижения овариального резерва.
4. Разработать комплексную компьютерную программу диагностики и прогнозирования снижения овариального резерва у рожденных недоношенными девушек-подростков.
Научная новизна
Расширены представления о влиянии невынашивания беременности на формирование репродуктивного здоровья и овариального резерва в пубертатном периоде.
Установлено, что гормональные показатели и ультразвуковые маркеры овариального резерва новорожденных девочек, рожденных недоношенными, отличаются от доношенных. Уровни ФСГ (р=0,001) и ЛГ (р=0,003) выше, Е2 (р=0,026), АМГ (0,001), ингибина В (р=0,019) – ниже, размеры матки (длины (р=0,001), ширины (р=0,001), толщины (р=0,001)), объема яичников (р=0,001), количества вторичных (антральных) фолликулов в яичниках (р=0,001) – меньше. Впервые доказано наличие обратной умеренной силы статистически значимой связи между уровнями ФСГ и Е2 (р<0,001), ФСГ и ингибина В (р<0,001) у недоношенных и доношенных новорожденных девочек. Впервые доказано отсутствие связи между уровнями ФСГ и АМГ у недоношенных и доношенных новорожденных девочек. Впервые доказано наличие прямой умеренной силы статистически значимой связи между уровнем АМГ и ультразвуковыми параметрами яичников (объемом яичников (р<0,001) и количеством вторичных (антральных) фолликулов (р<0,001) у недоношенных и доношенных
новорожденных девочек.
Установлено, что гормональные показатели и ультразвуковые маркеры
овариального резерва девочек, рожденных недоношенными, отличаются от рожденных доношенными. Уровни ФСГ (р=0,001) и ЛГ (р=0,001) – выше, Е2 (р=0,001), АМГ (р=0,001), ингибина В (р=0,001) – ниже. Размеры матки (длина (р=0,001), ширина (р=0,001), толщина (р=0,001)), объем яичников (р=0,001), количество вторичных (антральных) фолликулов в яичниках (р=0,001, р=0,039) – меньше. Впервые доказано наличие обратной сильной силы статистически значимой связи между уровнями ФСГ и Е2 (р <0,001), ФСГ и ингибина В (р<0,001) рожденных недоношенными и доношенными у девушек-подростков. Впервые доказано отсутствие связи между уровнями ФСГ и АМГ у девушек- подростков, рожденных недоношенными и доношенными. Впервые доказано наличие прямой сильной силы статистически значимой связи между уровнем АМГ и ультразвуковыми параметрами яичников (объемом яичников (р<0,001) и количеством вторичных (антральных) фолликулов (р<0,001)) у рожденных недоношенными и доношенными девушек-подростков.
Установлено, что у девушек-подростков маркерами снижения овариального резерва являются АМГ, объем яичников и количество вторичных (антральных) фолликулов в яичниках. 10
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате проведенного исследования установлены клинико- анамнестические, гормональные и ультразвуковые особенности репродуктивной системы и овариального резерва у рожденных недоношенными новорожденных девочек и девушек-подростков в сравнении с доношенными.
Установлено, что к факторам риска преждевременных родов относятся: социальный статус матерей (учащиеся OR=0,3), рабочие (OR=0,5), предприниматели (OR=2,6)), осложненное течение родов (OR=85,4), высокая перинатальная заболеваемость новорожденных (OR=85,4).
Недоношенные новорожденные девочки чаще имеют перинатальную патологию: перинатальное поражение центральной нервной системы (OR=15,6), внутриутробную гипоксию (OR=2,3), гемолитическую болезнь (OR=0,1), транзиторную гипогликемию (OR=0,1), аспирационный синдром (OR=62,5), синдром дыхательных расстройств (OR=1140,0).
Установлено, что факторами риска у рожденных недоношенными девушек- подростков являются: наличие соматических заболеваний – маркеров дисплазии соединительной ткани, таких как пролапс митрального клапана (OR=1,5), миопии (OR=1,5) и сколиоза (OR=2,5); пролонгированного (более 38 дней) (р=0,003) и нерегулярного (р=0,001) менструального цикла, длительности менструации > 8 дней (р=0,001), дисменореи (р=0,002); несоответствие (отставание) половой формулы по развитию молочных желез (р=0,004) и становлению менструации (р=0,001); сужение поперечных размеров таза (р=0,001); увеличение гинекологических заболеваний (вульвовагинитов) (OR=3,1); более старший возраст полового дебюта (р=0,007).
С помощью метода бинарной логистической регрессии определен риск снижения овариального резерва у девушек-подростков. Снижения овариального резерва возникает при уровне АМГ <6,7 нг/мл, объеме правого яичника – <8,8 см3, левого – <9,9 см3, количестве вторичных (антральных) фолликулов в правом яичнике <8, в левом – <6,5. Установлено, что наибольшей чувствительностью обладает уровень АМГ (75,0 %), а количество вторичных (антральных) фолликулов в левом яичнике – наибольшей специфичностью (96,8 %).
Разработана компьютерная программа «Прогнозирование риска снижения овариального резерва у девушек-подростков». При тестировании программы на независимой выборке, включающая 200 девушек-подростков, чувствительность программы составила 70,9 %, специфичность – 75,7 % [52].
Методология и методы исследования
Метoдологической основoй диссертациoнногo исследования стали труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения репродуктивного здроровья детей и подростков.
Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное исследование «случай-контроль». Использованы клинико-анамнестические, лабораторные, ультразвуковые и статистические методы оценки репродуктивной системы и овариального резерва рожденных недоношенными новорожденных девочек и девушек-подростков в сравнении с доношенными.
Положения, выносимые на защиту
1. Гормональные и ультразвуковые показатели овариального резерва новорожденных девочек, рожденных недоношенными, отличаются относительно девочек, рожденных доношенными.
2. Девушки-подростки, рожденные недоношенными в сравнении с доношенными, чаще имеют соматическую и гинекологическую патологию, нарушение менструального цикла, отклонения в половой формуле и пельвиометрии. Отличия гормональных и ультразвуковых показателей овариального резерва девушек-подростков, рожденных недоношенными, относительно девушек-подростков, рожденных доношенными, сохраняются постнатально.
3. Разработанная компьютерная программа «Прогнозирование риска снижения овариального резерва у девушек-подростков», основанная на оценке совокупности гормонального и ультразвуковых маркеров (уровне АМГ <6,7 нг/мл, объеме правого яичника – <8,8 см3, левого – <9,9 см3, количестве вторичных
(антральных) фолликулов в правом яичнике <8, в левом – <6,5) обладает чувствительностью 70,9 % и специфичностью – 75,7 %.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность исследования подтверждена достаточной выборкой пациентов (200 новорожденных детей и 200 девушек-подростков). Получение исходных данных, анализ и обработка проведены непосредственно автором. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью лицензинной программы Excel 2013 и IBM SPSS Statistiсs v. 24.
Основные положения диссертационной работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов с международным участием «60 лет на страже здоровья матери и ребенка», посвященная юбилею кафедры акушерства и гинекологии АГМУ (Барнаул, 2017), Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2018), на международных научно-практической конференции «Доказательное и сомнительное в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2018, 2019, 2020), 21 Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 25-летию центра охраны здоровья шахтеров «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2018), IV Общероссийском научно- практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (Новосибирск, 2018), XI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2018), 6th International Congress of Gynecology and Obstetrics (ICGO-2018) (Япония, Фукиока, 2018), 3 научно-практической конференции «Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья молодёжи» (Москва, 2019).
Внедрение результатов в практику Результаты проведенного исследования рекомендованы Министерством
здравоохранения Кузбасса в работу женских консультаций для своевременного выявления девушек группы риска по возникновению ранней яичниковой недостаточности, нарушений менструального цикла и эндокринному бесплодию.
Теоретические положения и выводы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии им. профессора Г.А. Ушаковой федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 8 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 2 статьи в зарубежных журналах, входящих в Scopus, 3 статьи в научных журналах, главы в двух монографиях, получено одно свидетельство о регистрации программы для ЭВМ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц и 37 рисунков. Работа состоит из 5 глав, введения, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 299 источников, из которых 173 отечественных и 126 иностранных авторов.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведен анализ литературы, подбор пациентов, включенных в исследование, выполнено комплексное клиническое обследование: сбор анамнеза, объективный осмотр, анализ лабораторных (гормональных) и ультразвуковых данных и их результатов. Во всех случаях было проведено обследование новорожденных девочек и девушек-подростков лично автором или с его участием. Статистическая обработка и анализ полученных данных, оформление диссертации, подготовка публикаций по материалам диссертации в
печать выполнены автором самостоятельно.
Публикации автора в научных журналах
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
4.9 (522 отзыва)
4.4 (93 отзыва)
4.3 (248 отзывов)
5 (22 отзыва)
4.9 (5 отзывов)
4.7 (96 отзывов)
4.8 (1033 отзыва)
4.9 (343 отзыва)
4.8 (9 отзывов)
