Оценка ишемически-реперфузионного повреждения миокарда при операциях реваскуляризации с искусственным кровообращением, без искусственного кровообращения и в условиях параллельного искусственного кровообращения

Проспективное одноцентровое исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено Ученым Советом ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, имеет регистрацию в международном регистре клинических исследований ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03050489 “Assessment of myocardial ischemic-reperfusion injury during off- and on- pump CABG (AMIRI – CABG)”, выполнено в рамках государственного задания ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, грант по теме “Оценка регенеративного потенциала пациента при операциях на сердце (2018 г)”. В исследование включены пациенты, поступившие в НИИ хирургии и неотложной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова для планового оперативного лечения ишемической болезни сердца с
многососудистым поражением коронарного русла за период с 2016 по 2019 гг. Критерии включения в исследование: возраст от 25 до 80 лет, стенокардия напряжения 3-4 ф.к. c доказанным многососудистым поражением коронарных артерий.
Критерии исключения: отказ пациента, наличие патологии клапанов сердца, острый коронарный синдром.
Из пациентов, поступивших с ИБС в НИИ хирургии и неотложной медицины за период с 2016 по 2019 гг. в исследование включено 336 человек, отвечающих критериям включения.
Группы наблюдения
Пациенты были распределены по группам наблюдения:
группа 1: КШ без ИК на работающем сердце (n=175);
группа 2: КШ в условиях ИК с пережатием аорты (n=128);
группа 3: КШ с ИК с вспомогательным ИК без пережатия аорты
(n=33).
Периоды наблюдения
Периоды наблюдения: в течение госпитализации до 30 дней после операции включительно, в течение 12 месяцев (оценка качества жизни).
Характеристика методов обследования
Клиническое обследование пациентов включало выяснение жалоб, сбор анамнеза заболевания (наличие инфаркта миокарда в анамнезе с указанием количества перенесенных инфарктов, наличие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе с указанием количества перенесенных инсультов, наличие симптомов сердечной недостаточности с указанием класса), анамнеза жизни, выяснение сопутствующей патологии, анализ имеющейся медицинской документации. Выполнялись лабораторные тесты и инструментальные исследования.
Объективное исследование включало осмотр, аускультацию, пальпацию, перкуссию.
Исходное состояние пациентов оценивалось по шкалам Euroscore II, Syntax Score I, II, Charlson/Deyo Index.
Шкалы Euroscore II, Syntax Score I, II использовались для оценки степени поражения коронарного русла, в том числе с учетом сопутствующей патологии. Индекс Charlson/Deyo использовался для оценки тяжести сопутствующей патологии.
Методика распределения пациентов по группам
Распределение пациентов по трем группам наблюдения (КШ без ИК, КШ с ИК, КШ на параллельном ИК) осуществлялось случайным образом.
Методика выполнения операций коронарного шунтирования
Операции КШ выполнялись в плановом порядке по стандартной методике. Использовалось три типа обеспечения КШ: без ИК на работающем сердце (группа 1), с ИК с пережатием аорты (группа 2), с ИК без пережатия аорты (группа 3).
Вне зависимости от типа КШ у всех пациентов, включенных в исследование, выполнялся маммаро-коронарный анастомоз на переднюю межжелудочковую артерию.
Послеоперационное ведение пациентов происходило в кардиохирургическом блоке реанимации, затем в отделении кардиохирургии.
Обследование пациентов после операции
Обследование пациентов после операции включало оценку клинических данных: наличие симптомов ишемической болезни сердца, острого нарушения коронарного кровотока, наличие острого нарушения мозгового кровообращения, наличие симптомов сердечной недостаточности.
Инструментальные исследования включали: эхокардиографию, коронарографию, ЭКГ, инвазивный мониторинг артериального давления, инвазивный мониторинг сердечного выброса (катетер Сван-Ганца).
Коронаро-шунтография выполнялась в индивидуальном порядке в зависимости от клинической ситуации при появлении признаков острого нарушения коронарного кровотока, появлении и прогрессировании
нестабильности гемодинамики, рефрактерной к вазопрессорной и инотропной поддержке по решению консилиума.
Оценка ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.
Лабораторные методы. Оценка ИРП выполнялась с помощью определения уровней, TnI, СРБ и MPO. Уровень TnI определяли до операции, к концу операции, а также на 1-е, 2-е, 3-и, 4-е, 5-7-е сутки после КШ. Уровень СРБ определяли на 1-е, 2-е, 3-и, 4-е, 5-7-е и 8-12-е сутки после операции. Уровень MPO в плазме крови определяли до стернотомии и к концу операции после наложения всех шунтов. Концентрацию TnI определяли на аппарате Pathfast Compact immuno-analyzer (в реанимации), а также на аппарате Beckman Coulter – Access 2 Immunoassay System (в отделении), СРБ – на аппарате Beckman Coulter AU480 (CRP Latex), MPO – методом иммуно-ферментного анализа на аппарате CLARIOstar”, BMG LABTECH по ранее описанной методике в Институте Экспериментальной Медицины [145; 160].
Инструментальные исследования. Электрокардиография выполнялась каждые 3-5 дней или чаще в зависимости от клинической ситуации (аппарат MAC 1200 ST). Критериями ишемии или инфаркта миокарда были: вновь выявленное повышение сегмента ST в 2 смежных отведениях или более, наличие нового зубца Q или впервые выявленная блокада левой ножки пучка Гиса.
Эхокардиография выполнялась всем пациентам до и после операции (аппарат GE Vivid 7, датчик 3 МГц), в соответствии с актуальными рекомендациями. Использовались стандартные эхокардиографические доступы: левый парастернальный (по длинной и короткой оси), апикальный (2-х, 3-х, 4-х и 5-камерное сечение), субкостальный, супрастернальный, правый парастернальный.
Speckle-Tracking-эхокардиография выполнялась пациентам при наличии синусового ритма.
Статистическая обработка данных. Все исследуемые параметры проверялись на нормальное распределение (критерии Шапиро-Уилка,
Колмогорова-Смирнова). Оценка различий между тремя группами по параметрам, имеющим распределение, отличное от нормального, выполнялась с помощью теста Краскела-Уоллиса (Syntax Score I, II, Index Charlson/Deyo, фракция выброса, конечно-диастолический, конечно-систолический индексы, уровни TnI, СРБ), при выявлении различий использовался парный тест суммы рангов Вилкоксона для независимых выборок (тест Манна-Уитни с поправкой на множественные сравнения). Для нормально распределенных данных использовался Т-тест с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Для сравнения качественных признаков использовались анализ таблиц сопряженности, точный тест Фишера или Хи-квадрат. Для оценки связи между исследуемыми параметрами использовалась логистическая регрессия, оценивалось качество регрессии, ROC-анализ, оценивалась площадь под кривой AUC (area under curve). Для первоначальной оценки наличия линейной связи между двумя переменными использовалась скатерограмма, после чего определялась возможность выполнения корреляционного анализа и построения линейной регрессии, качество линейной регрессии оценивалось по стандартной методике.
Все исследуемые параметры были занесены в таблицу Excel, которая была импортирована в программный пакет SAS Enterprise Guide 9.4. Статистическая обработка данных выполнялась в программе SAS Enterprise Guide 9.4.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего за период с 2016 по 2019 годы в исследование было включено 336 пациентов, отвечавших критериям включения. В трех группах наблюдения пациенты были сопоставимы по тяжести поражения коронарного русла и сопутствующей патологии. Все пациенты имели документально подтвержденный диагноз ИБС. Стенокардия напряжения 3-4 ф. к. и показания к КШ (таблица 1).
Таблица 1 ‒ Исходная тяжесть состояния пациентов
Показатель
Возраст, лет, ср. ± стд. откл.
Пол мужской женский
Syntax Score I Syntax Score II
Euroscore II
Индекс Charlson/ Deyo
ФВ (по Симпсону) до операции (%)
Группа 1: КШ без ИК, n =175 (181)*
63,5 ± 7,3
78,3 % 21,7 %
24,35 [22,0- 31,75]
41.35 [32,7- 50,80]
1,03 [0,74-1,46] 5 [4-7]
62,0 [55,0-67,0]
Группа 2: КШ с ИК с пережатием аорты, n=128
63,5 ± 7,13
74,2 %
25,8 %
25,75 [22-31,5]
42,25 [31,1-49.9]
0,97 [0,63-1,55] 5 [4-6]
62 [59-66]
Группа 3: КШ с p ИК без
пережатия
аорты, n =33
(27)**
64,3 ± 8,95 NS
0,67
74,1 %
25,9 %
27 [22,0-33,0] 0,37
43,5 [34,5-53,6] 0,62
0,79 [0,63-1,41] 0,31 5 [4-6] 0,11
63 [55-65] 0,9

Продолжение таблицы 1
Показатель
Группа 1: КШ без ИК, n =175 (181)*
56,04 [46,3-67,3]
21,5 [15,8-28,3]
Группа 2: КШ с ИК с пережатием аорты, n=128
59,8 [48,6-65,6]
20,8 [16,7-27,3]
Группа 3: КШ с p ИК без
пережатия
аорты, n =33
(27)**
60,8 [57,8-71,8] 0,17
22,0 [19,4-31,2] 0,39
КДИ до операции (мл/м2)
КСИ до операции (мл/м2)
Примечание: индекс Charlson / Deyo – индекс коморбидности, позволяет учесть сопутствующую патологию. КШ – коронарное шунтирование, ИК – искусственное кровообращение, КДИ – конечно-диастолический индекс, КСИ – конечно-систолический индекс, ср. – среднее, стд. откл. – стандартное отклонение, ФВ – фракция выброса. Указаны значения медианы [верхний квартиль – нижний квартиль].
* В скобках указано количество операций, начинавшихся без ИК, в 6 случаях была выполнена конверсия.

** В скобках указано количество операций, запланированных с параллельным ИК, NS – статистически незначимо.
Исходные уровни TnI, СРБ и MPO были в норме: менее 0,05 нг/мл, менее 5 нг/мл и менее 50 нг/мл, соответственно, и не отличались по группам.
Динамика тропонина I у пациентов с гладким течением послеоперационного периода
Меры центральной тенденции (медиана, верхний и нижний квартили) концентрации тропонина I у пациентов с гладким течением послеоперационного периода по группам наблюдений составили: к концу операции 0,3 (0,2; 0,6) нг/мл для КШ без ИК, 3,1 (1,5; 5,2) нг/мл для КШ с ИК, 1,5 (0,7; 2,6) нг/мл для КШ на параллельном ИК. На 4-й день после операции 1,6 (0,3; 4,1) нг/мл для КШ без ИК, 0,8 (0,4; 2,6) нг/мл для КШ с ИК, 1,5 (1,4; 2,0) нг/мл для КШ на параллельном ИК. На 5-й день после операции 0,1 (0,03; 0,9) нг/мл для КШ без ИК, 0,3 (0,1; 0,8) нг/мл для КШ с ИК, 2,2 (1,2; 3,7) нг/мл для КШ на параллельном ИК.
У пациентов с гладким послеоперационным периодом в группе КШ без ИК отмечается нарастание ИРП миокарда с пиком на 4-е сутки, чего не наблюдается в группе КШ с ИК (рисунок 1).
Примечание: КШ – коронарное шунтирование, ИК – искусственное кровообращение.
Рисунок 1 ‒ Динамика концентрации тропонина I после коронарного шунтирования в группе пациентов с нормальным сердечным индексом
Несмотря на более низкие значения концентраций тропонина I на 1-е сутки после операции в группе КШ без ИК частота летальных исходов не имела статистически значимых различий (критерий Хи-квадрат) по сравнению с группой КШ с ИК.
Динамика тропонина I у пациентов с синдромом малого сердечно выброса в послеоперационного периода
Выявлена связь между снижением сердечного индекса до 2,2 и менее и повышением тропонина I (AUC=0,79) к концу операции, а также между повышением концентрации MPO (AUC=0,62) и снижением сердечного индекса.
Динамика тропонина I у пациентов со снижением сердечного индекса менее 2,2 не имела статистически значимых различий по группам наблюдения (рисунок 2).
П р и м е ч а н и е : КШ – коронарное шунтирование, ИК – искусственное кровообращение.
Рисунок 2 ‒ Динамика концентрации тропонина I у пациентов со снижением сердечного индекса менее 2,2
В ходе диссертационного исследования установлена связь концентрации тропонина I со снижением сердечного индекса до 2,2 и менее, измеренного инвазивным методом (рисунок 3).
Примечание: КШ – коронарное шунтирование, ИК – искусственное кровообращение, TnI ‒ тропонин I.

Рисунок 3 ‒ Вероятность снижения сердечного индекса до 2,2 и менее в зависимости от концентрации тропонина I после коронарного шунтирования
У гемодинамически стабильных пациентов уровень тропонина I превысил норму в 20-70 раз (1-3,5 нг/мл), в то время как у пациентов с послеоперационной сердечной недостаточностью ‒ в 280 раз (14 нг/мл).
Динамика тропонина I у пациентов с тромбозом шунта в послеоперационного периода
Тромбоз шунта при операциях КШ без ИК сопровождался значительно меньшим уровнем тропонина I по сравнению с операциями КШ с ИК (рисунок 4).
Примечание: КШ – коронарное шунтирование, ИК – искусственное кровообращение.
Рисунок 4 ‒ Динамика тропонина I у пациентов с доказанным по данным коронарографии тромбозом шунта после коронарного шунтирования

Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов с доказанным тромбозом шунта концентрация тропонина I была более чем в 5 раз выше, чем у пациентов без признаков тромбоза шунта артерии.
Пороговые концентрации тропонина I, рассчитанные с помощью индекса Юдена, превышение которых связано с значимой вероятностью тромбоза шунта, составили для КШ без ИК – 3,3 нг/мл. Для КШ с ИК – 11,6 нг/мл. Для КШ на параллельном ИК – 17,6 нг/мл. У пациентов без признаков тромбоза шунта концентрация тропонина I была в 5 раз ниже, чем у пациентов с признаками тромбоза шунта.
Speckl Tracking. Для более точной оценки сократимости миокарда дополнительно к стандартной эхокардиографии выполнялась оценка сократимости миокарда по технологии Speckl Tracking (стрейн). Примечательно, что на 10-14-е сутки после КШ отмечалось стойкое снижение сократимости миокарда в бассейнах шунтируемых артерий, не определяемое при обычной эхокардиографии как гипо- или акинезия миокарда во всех группах наблюдения.
Через 1 год после операции в бассейнах шунтированных артерий наблюдается почти полное восстановление сократимости миокарда.
Воспалительный ответ
Воспалительный ответ после операций КШ оценивался по уровню СРБ: на 1-е сутки после КШ без ИК – 5,8 (3,0; 78,3) мг/л, после КШ с ИК – 57,8 (25,5; 101,7) мг/л. На 8-12-е сутки после КШ без ИК – 45,3 (30,8; 64,1) мг/л, после КШ с ИК – 33,0 (13,8; 72,8) мг/л, после КШ на параллельном ИК – 27,9 (24,7; 61,6) мг/л.
Воспалительный ответ в первые сутки после операции был больше в группе КШ c ИК, чем в группе КШ без ИК. Однако начиная со 2-го дня и в последующие дни послеоперационного периода уровень СРБ в группе без ИК становится статистически значимо больше, чем в группе с ИК (рисунок 7).
Примечание: СРБ – С-реактивный белок, КШ – коронарное шунтирование, ИК ‒ искусственное кровообращение, W – тест Краскела- Уоллиса.
Рисунок 7 ‒ Воспалительный ответ после операций коронарного шунтирования
В ходе исследования дополнительно оценивалась интраоперационная концентрация маркера ишемически-реперфузионного повреждения MPO. Исходные концентрации MPO до операции были сопоставимы по группам наблюдения: медиана, нижний и верхний квартили составили 27,96 (17,0; 41,0) нг/мл, 31,0 (19,0; 48,7) нг/мл и 29,0 (18,7; 34,0) нг/мл в группе КШ без ИК, с ИК, в условиях параллельного ИК соответственно.
Значения MPO после КШ превысили норму (50 нг/мл) во всех трех группах. В группе КШ с ИК уровень MPO был выше и составил 198,9 нг/мл (с ИК) и 161,2 нг/мл (параллельный ИК), что было статистически значимо выше по сравнению с группой КШ без ИК, что может объясняться активацией лейкоцитов в условиях искусственного кровообращения.
Прогностическое значение MPO в отношении летальных исходов было рассчитано с помощью логистической регрессии (AUC = 0,72), точка отсечения определена с помощью индекса Юдена и составила 100 нг/мл (чувствительность 1, специфичность 0,5). Разработана модель прогнозирования неблагоприятных
исходов КШ
P = e-4,8498+0,0046×MPO × 100% (1)
где -4,8498 – свободный член;
0,0046 – коэффициент, полученный в результате построения логистической регрессии;
MPO – концентрация миелопероксидазы в нг/мл.
ВЫВОДЫ
1. Ишемически-реперфузионное повреждение миокарда имеет место при любом типе коронарного шунтирования: без искусственного кровообращения (ИК), с ИК и в условиях вспомогательного ИК и имеет сопоставимую степень по группам сравнения. Динамика воспалительного ответа отличается в течение первых двух суток (максимальная – в группе с ИК, минимальная – без ИК), затем нивелируется к 5-7 суткам.
2. Выраженность ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и воспалительный ответ при операциях коронарного шунтирования имеют прямую корреляционную связь с неблагоприятными исходами оперативного лечения.
3. Пороговая концентрация тропонина I, связанная с клинически значимой вероятностью послеоперационной сердечной недостаточности после коронарного шунтирования, не зависит от типа операции и составляет 13-14 нг/мл.
4. Пороговая концентрация тропонина I, связанная с существенной вероятностью тромбоза шунта, различается в группах сравнения и составляет: для коронарного шунтирования без ИК – 3,3 нг/мл, для коронарного шунтирования с ИК – 11,6 нг/мл, для коронарного шунтирования с вспомогательным ИК – 17,6 нг/мл.
5. Миелопероксидаза отражает степень ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и имеет вспомогательное прогностическое значение в отношении неблагоприятных исходов коронарного шунтирования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При оценке результатов коронарного шунтирования по тропониновому тесту (тропонин I) и подозрении на тромбоз шунта следует учитывать тип выполненной операции (с ИК, без ИК, с вспомогательным ИК).
2. Разработанная модель прогнозирования неблагоприятных исходов коронарного шунтирования может быть использована для анализа сложных ситуаций в периоперационном периоде.
3. Миелопероксидаза может быть использована в качестве маркера выраженности ишемически-реперфузионного повреждения миокарда
4. При повышении уровня тропонина I после коронарного шунтирования без ИК – более 3,3 нг/мл, для коронарного шунтирования с ИК – более 11,6 нг/мл, для коронарного шунтирования с вспомогательным более ИК – 17,6 нг/мл следует рассмотреть возможность дообследования и выполнения коронарографии.