Персонализированная антитромботическая терапия при стентировании коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией

Мета-анализ литературных данных
Первым этапом в диссертационной работе был проведен мета-анализ литературных данных для оценки преимуществ персонализированной ДАТ у пациентов с ИБС.
Для поиска использовали следующие базы данных: PubMed, Embase и Cochrane Library. Поиск проводили по следующим элементам: genetic testing, genetic polymorphism, platelet function testing, platelet reactivity, verifynow, light transmission aggregometry, platelet function analyzer, clopidogrel, cangrelor, prasugrel, ticagrelor с использованием фильтров поиска: «Clinical Trial, Humans, English» в Pubmed и «Controlled Clinical Trial, Humans, English» в Embase.
ИБС — ишемическая болезнь сердца; CL — Cochrane Library; ИПП — ингибитор протонной помпы; ПАТ — персонализированная двойная антитромботическая терапия
Рисунок 1. Схема отбора исследований для мета-анализа
Критерии включения: опубликованные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) в которых участвовали пациенты с ИБС, получавшие персонализированную ДАТ не менее 1 месяца в соответствии с оценкой функции тромбоцитов и генетическим анализом (рисунок 1). В качестве контроля использовали группы пациентов с ДАТ без оценки функции тромбоцитов и генетического анализа.
Критерии исключения: не РКИ; пациенты, не получающие ингибиторы P2Y12; продолжительность терапии <1 месяца; исследования, не описывающие основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и значимые кровотечения. Общее количество 2.054 соответствующих статей было получено из PubMed (567), Embase (633) и Cochrane Library (854). Среди них в 15 исследованиях сообщалось о MACE и кровотечениях у 9.547 пациентов с персонализированной ДАТ и без нее. Именно эти исследования были выбраны для нашего мета-анализа (4.914 пациентов с персонализированной ДАТ и 4.633 пациентов в качестве контрольной группы). Схема отбора исследований для мета-анализы приведена на рисунке 1. Все пациенты страдали ИБС, и им было выполнено стентирование коронарных артерий. Характеристика исследуемых групп пациентов На втором этапе было проведено клиническое исследование, включающее 262 пациента с нестабильной стенокардией (45 женщин (17%) и 217 мужчин (83%)). Средний возраст составил 59,5 лет (ДИ 95%: 31 - 85 лет), которым было выполнено стентирование коронарных артерий в период c мая 2015 по август 2017 гг. Работа выполнена в виде рандомизированного проспективного исследования на базе отделения хирургии ФГБУ НМИЦ Гематологии Минздрава России. Критерии включения в исследование: документально подтвержденная нестабильная стенокардия; критический (≥90%) стеноз либо субокклюзия (≥99%) коронарной артерии по данным коронарной ангиографии; стентирование коронарных артерий; информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: противопоказания для двойной антитромботической терапии; острые нарушения мозгового кровообращения; сердечная недостаточность IV ФК (NYHA); декомпенсированная печеночная, почечная, легочная недостаточность. При проведении исследования соблюдены все принципы Хельсинской декларации и надлежащей клинической практики (GCP). Пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Все пациенты случайным образом (методом подбрасывания монеты) были разделены на 2 группы: - I группа включала 137 пациентов, которым назначали персонализированную ДАТ; - II группа включала 125 пациентов, которым назначали стандартную ДАТ. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Особенности коронарного стентирования представлены в таблице 2. 9 Таблица 1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов р Показатель I группа (n=137) II группа (n=125) Возраст, лет, M±s 59,1±13,4 59,8±14,6 >0,05
Мужчины, чел. (%)
114 (83,2%)
103 (82,3%)
>0,05
Женщины, чел. (%)
23 (16,8%)
22 (17,7%)
>0,05
Сахарный диабет, чел. (%)
15 (10,9%)
14 (11,2%)
>0,05
Курение, чел. (%)
38 (27,7%)
36 (28,8%)
>0,05
Артериальная гипертензия, чел. (%)
85 (62,0%)
77 (61,6%)
>0,05
Поражение коронарных артерий, чел. (%)
• 1-сосудистое
28 (20,4%)
25 (20,0%)
>0,05
• 2-сосудистое
55 (40,1%)
51 (40,8%)
>0,05
• 3-сосудистое
54 (39,5%)
49 (39,2%)
>0,05
Тромбоциты, 109/мл, M±s
235,1±120,7
233,5±123,2
>0,05
Эритроциты 1012/мл, M±s
Лейкоциты, 109/мл, M±s
4,7±0,7
4,7±0,8
>0,05
7,2±4,5
7,1±4,3
>0,05
Глюкоза крови, ммоль/л, M±s
>0,05
Общий холестерин, ммоль/л, M±s
5,8±2,8
6,0±2,9
4,7±2,4
4,7±2,4
>0,05
Креатинин, мг/дл, M±s
>0,05
0,8±0,1
0,8±0,1
Фибриноген, г/л, M±s
3,3±1,0
3,3±1,2
>0,05
ТВ, сек, M±s
15±2
15±2
>0,05
АЧТВ, сек, M±s
30±5
31±4
>0,05
ТВ – тромбиновое время; АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
Особенности коронарного стентирования
Таблица 2
p
>0,05 >0,05 >0,05
>0,05 >0,05
I группа (n=137)
II группа (n=125)
Стенты с лекарственным покрытием, чел. (%)
Стенты без лекарственного покрытия, чел. (%)
Среднее количество стентов на пациента, шт
Диаметр стента, мм, M±s
• Огибающая (ОА) • Правая (ПКА)
88 (64,2%) 49 (35,8%) 1,5
29 (21,1%) 56 (41,0%)
82 (65,6%) 43 (34,4%) 1,5
25 (20,0%) 51 (40,8%)
3,0±0,7
3,0±0,7
>0,05
Длина стента, мм, M±s
21,1±12,3
21,4±12,1
>0,05
Симптом-зависимая коронарная артерия, чел. (%)
• Передняя нисходящая (ПНА)
52 (37,9%)
49 (39,2%)
>0,05

Средний период пребывания в стационаре составил 9±5 дней. Результаты ЧКВ отслеживали в течение 24 месяцев. Через 6, 12 и 24 месяца удалось провести телефонные разговоры с 238 из 262 (90,8%) пациентов либо их родственниками и лечащими врачами. При необходимости запрашивали медицинскую документацию. Полученные данные 238 пациентов представлены в результатах клинического исследования. Большинство пациентов (n=212 (80,9%)) наблюдалось у кардиологов по месту жительства. В качестве конечных точек были выбраны: MACE, ИМ, инсульт, ТС, кровотечения, смертность от сердечно-сосудистого заболевания. Повторные обращения в медицинские организации были при развитии вышеуказанных событий.
Характеристика методов исследования
Стандартный алгоритм обследования больных нестабильной стенокардией (НС) включал в себя: сбор жалоб, анамнеза, осмотр, интерпретацию результатов лабораторных и инструментальных методов исследования (пациентам проводили мониторинг жизненно-важных функций: АД, ЧСС, SpO2). Всем пациентам было выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий в течение 24 часов с момента поступления в стационар, и в течение 1 часа после назначения нагрузочных доз ДАТ (ацетилсалициловая кислота 300 мг + тикагрелор 180 мг, либо ацетилсалициловая кислота 300 мг + клопидогрел 300 мг). Клопидогрел в составе ДАТ назначали при высоком риске кровотечения по шкале HAS-BLED 3 и более баллов (как у больных фибрилляцией предсердий). По нагрузочным дозам и составу ДАТ группы значимо не отличались друг от друга. Вовремя ЧКВ назначали нефракционированный гепарин (НФГ) в/в болюсно 70 МЕ/кг. После операции НФГ вводили в/в по 14 МЕ/кг/ч c целевым значением АЧТВ 2 нормы (60-80 сек) в течение 2 суток. Также при поступлении назначали оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), которая включала комбинацию β- адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов Ca-каналов, нитратов, статинов, ИПП.
У всех пациентов I группы в течение 4 часов после назначения нагрузочных доз ДАТ осуществляли лабораторный контроль агрегации тромбоцитов. Целевым значением агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой и АДФ был интервал значений от 10 до 50%. Агрегометрию проводили на оптическом анализаторе агрегации тромбоцитов БИОЛА (Россия). Исследование процесса агрегации тромбоцитов в плазме крови проводили по методу Борна. Метод основан на непрерывном измерении светопропускания перемешиваемой, термостатируемой суспензии тромбоцитов, изменяющейся под действием 25 мкл агрегирующего агента (125 мкг арахидоновая кислота, 5 мкмоль АДФ). Температура кюветы 37оС, длина волны прибора 540 нм. При усилении агрегации тромбоцитов происходило увеличение светопропускания через суспензию тромбоцитов (рисунок 2).
Добавление индуктора агрегации (арахидоновая кислота, АДФ) приводит к агрегации тромбоцитов и увеличению светопропускания
Рисунок 2 – Метод оптической агрегометрии по Борну
Эффективность проводимой ДАТ считали недостаточной при агрегации тромбоцитов более 50% с добавлением арахидоновой кислоты, а также АДФ. Также были выявлены случаи критически низкой (менее 10%) агрегации тромбоцитов. Выбор последующей антитромботической терапии (АТ) (замена лекарственного препарата, доза лекарственного препарата, продолжительность терапии) определяли консилиумом в составе врачей по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению, сердечно-сосудистых хирургов и кардиологов. У пациентов с отклонением целевых значений агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой и АДФ проводили коррекцию лекарственных препаратов. Алгоритм персонализированной ДАТ представлен на рисунке 3.

Рисунок 3 – Алгоритм антитромботической терапии
персонализированной двойной
Перед выпиской из стационара осуществляли подбор и коррекцию ОМТ, которая кроме АТ не различалась в обеих группах. Повторяли лабораторные (включая агрегометрию) и инструментальные методы исследования. Контрольную коронарную ангиография выполняли сразу после коронарного стентирования. Отдельной коронарной ангиографии непосредственно перед выпиской не проводили в связи с отсутствием показаний. Приверженность к ДАТ оценивали с помощью теста Мориски-Грина [Morisky D.E. et al., 1986].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Мета-анализ литературных источников
Результат мета-анализа показывает значительное снижение риска MACE (ОШ – 0,58, ДИ 95%: 0,42-0,80, p=0,001), ТС (ОШ – 0,60, ДИ 95%: 0,41-0,87, p=0,008) и ИМ (ОШ – 0,43, ДИ 95%: 0,21-0,88, p=0,02) по сравнению с группой пациентов без персонализированной ДАТ. В то же время не было выявлено статистически значимых различий по сердечно-сосудистой смертности (ОШ – 0,77, ДИ 95%: 0,51–1,16, p=0,21), частоте кровотечений (ОШ – 0,96, ДИ 95%: 0,81–1,13, p=0,59) и инсультов (ОШ – 0,81, ДИ 95%: 0,39–1,66, p=0,57). Эффективность персонализированной ДАТ в снижении MACE проявлялась в основном у пациентов с высокой остаточной агрегацией тромбоцитов на фоне стандартной терапии (ОШ – 0,46, ДИ 95%: 0,27–0,80, p=0,006). Однако гетерогенность была существенной относительно MACE (χ2=58,71, p<0,00001, Анализ подгрупп Метод ОШ Таблица 3 ДИ 95% p I2=81%) и ИМ (χ2=35,57, p<0,00001, I2=78%), для определения которой использовали регрессионный анализ и анализ подгрупп. Результаты показали, что польза персонализированной ДАТ не зависит линейно от времени наблюдения (p=0,068), не было выявлено различий через 1, 6 и 12 месяцев (χ2=8,90, p=0,01, I2=77,5%). Хотя количество исследований в каждой подгруппе было небольшим, не было замечено очевидной гетерогенности (оптическая трансмиссионная агрегометрия (ОТА)): χ2=0,63, p=0,43, I2=0%; многоэлектродная агрегометрия (МЭА): χ2=1,36, p=0,51, I2=0%; VerifyNow: χ2=0,96, p=0,62, I2=0%; вазодилататор стимулированный фосфопротеин (VASP): χ2=7,04, p=0,03, I2=72%). Было обнаружено, что все методы могут принести очевидную пользу, кроме методов VerifyNow и VASP (таблица 3). ОТА МЭА Генет. тест. VerifyNow V ASP 0,55 0,47 0,29 1,08 0,15 0,37-0,83 0,32-0,67 0,14-0,64 0,004 0,0001 0,002 0,98-1,19 0,12 0,02-1,00 0,05 ОТА - оптическая трансмиссионная агрегометрия; МЭА - многоэлектродная агрегометрия; VerifyNow – экспресс-метод светопропускной агрегометрия; VASP - вазодилататор- стимулированный фосфопротеин Анализ чувствительности выполняли методом Trim & Fill, и никаких значимых различий до и после его выполнения не было обнаружено, что подтверждает надежность полученных результатов (таблица 4). Другой анализ чувствительности был выполнен путем исключения исследований на основе анализа подгрупп. Было показано, что VerifyNow является наименее точным методом, поэтому были обработаны все данные без исследований с использованием VerifyNow, и получены аналогичные результаты (таблица 5). В соответствии с воронкообразным графиком (рисунок 4) и регрессией Эггера (таблица 4) обнаружены и определены систематические ошибки данных публикаций. Систематическая ошибка и анализ чувствительности Таблица 4 Регрессия Эггера Систематическая ошибка (ДИ 95%) –2,726 (–3,657 до –1,796) –1,741 (–2,472 до –1,010) –1,649 (–3,090 до –0,207) –1,188 (–3,153 до 0,777) –1,582 (–2,801 до –0,362) –0,246 (–1,155 до 0,663) Первичные конечные точки MACE СССЗ ИМ Инсульт ТС Кровотечение Метод Trim & Fill ОШ (ДИ 95%) P Итера ция 0,001 2 0,021 2 0,02 2 0,57 2 0,008 2 0,59 2 До Trim & Fill После Trim & Fill 0,58 0,58 (0,42–0,80) (0,42–0,80) 0,77 0,77 (0,51–1,16) (0,51–1,16) 0,43 0,43 (0,21–0,88) (0,21–0,88) 0,81 0,81 (0,39–1,66) (0,39–1,66) 0,60 0,60 (0,41–0,87) (0,41–0,87) 0,96 0,96 (0,81–1,13) (0,82–1,12) MACE — основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; СССЗ — смерть от сердечно-сосудистого заболевания; ИМ — инфаркт миокарда; ТС — тромбоз стента, ДИ – доверительный интервал; ОШ – отношение шансов Таблица 5 Анализ чувствительности до и после исключения VerifyNow Первичные До исключения После исключения конечные N ОШ pN ОШ p точки MACE СССЗ (ДИ 95%) 14 0,58 (0,42–0,80) 14 0,77 (0,51–1,16) 0,001 10 0,21 10 (ДИ 95%) 0,44 0,00001 (0,32–0,59) 0,60 0,08 (0,34–1,06) 0,25 0,0005 (0,11–0,54) 0,56 0,27 (0,20–1,57) 0,44 0,0006 (0,27–0,70) 0,89 0,46 (0,65–1,21) ИМ 9 Инсульт 6 ТС 14 Кровотечение 15 0,43 (0,21–0,88) 0,81 (0,39–1,66) 0,60 (0,41–0,87) 0,96 (0,81–1,13) 0,02 0,57 0,008 10 0,59 11 MACE — основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; СССЗ — смерть от сердечно-сосудистого заболевания; ИМ — инфаркт миокарда; ТС — тромбоз стента, ДИ – доверительный интервал; ОШ – отношение шансов; N – количество исследований. Рисунок 4 - Воронкообразный график выявления систематической ошибки. A. Подгруппа основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE); Б. Подгруппа тромбоза стента (ТС); В. Подгруппа инфаркта миокарда (ИМ); Г. Подгруппа смерти от сердечно-сосудистого заболевания (СССЗ); Д. Подгруппа кровотечения; Е. Подгруппа инсульта Результаты мета-анализа также показали, что превентивный эффект персонализированной ДАТ по отношению к MACE был значим в течение всех 12 месяцев наблюдения (1 месяц: ОШ - 0,06, ДИ 95%: 0,01–0,29, p=0,0006; 6 месяцев: ОШ - 0,44, ДИ 95%: 0,14–1,42, p=0,17; 12 месяцев: ОШ - 0,68, ДИ 95%: 0,50–0,93, p=0,01; гетерогенность подгрупп: χ2=8,90, p=0,01). Анализ подгрупп выявил эффективность персонализированной ДАТ с использованием всех методов измерения агрегации тромбоцитов, кроме VerifyNow (р=0,12). При наличии других возможностей определения агрегации тромбоцитов метод VASP не рекомендуется в связи с пограничной статистической значимостью результатов (p=0,05). Проведенный мета-анализ позволяет считать, что персонализированная ДАТ статистически значимо снижает риск развития MACE (ОШ 0,44; p<0,001), ТС (ОШ 0,44; p<0,001) и ИМ (ОШ 0,25; p<0,001) при стентировании коронарных артерий. Анализ агрегации тромбоцитов при двойной антитромботической терапии В I группе у 32 (25,6%) пациентов агрегация тромбоцитов с арахидоновой кислотой была >50%, а у 3 (2,4%) пациентов <10%. Из пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту (АСК) + клопидогрел (КЛО), у 21 (31,8%) пациента агрегация тромбоцитов с АДФ была >50%, у 45 (68,2%) пациентов агрегация тромбоцитов с АДФ составила от 10 до 50%. Среди пациентов, принимавших АСК + тикагрелор (ТИК) не было случаев агрегации тромбоцитов с АДФ >50%, однако выявлено 6 (4,8%) случаев критического снижения агрегации тромбоцитов с АДФ <10%. Распределение пациентов I группы по агрегации тромбоцитов с АДФ после нагрузочных доз АСК+КЛО и АСК+ТИК представлено на рисунке 5. Все случаи неэффективного подавления агрегации тромбоцитов с АДФ были отмечены у пациентов, принимающих КЛО. А все случаи избыточного подавления агрегации тромбоцитов с АДФ зарегистрированы у пациентов, принимающих ТИК. Рисунок 5 – Распределение пациентов I группы по интервалам агрегации тромбоцитов с АДФ после нагрузочных доз АСК+КЛО и АСК+ТИК 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 АСК+КЛО АСК+ТИК Сравнительный анализ ранних и отдаленных результатов ЧКВ Ранние результаты были получены в течение периода пребывания пациентов в стационаре после ЧКВ (4-14 дней). В обеих группах ЧКВ прошло без осложнений. Интраоперационно не было ТС и дистальной эмболии. У всех пациентов получен кровоток TIMI 3. Выживаемость в обеих группах составила 100%. В раннем послеоперационном периоде у пациентов не было основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ТС, ИМ, инсульт, СССЗ). Наблюдали увеличение сократительной способности миокарда ЛЖ после выполнения ЧКВ. В I группе ФВ увеличилась с 55,3% до 57,5%, а во II группе c 56,1% до 57,7%. Однако статистически значимых различий получено не было (p>0,05).
Во II группе в госпитальный период у 1 пациента произошел ТС, который осложнился развитием трансмурального ИМ нижней стенки ЛЖ с подъем сегмента ST в отведениях II, III, aVF. Пациенту была выполнена успешная механическая аспирация тромба и баллонная ангиопластика ПКА с восстановлением кровотока TIMI 3.
Регресс стенокардии после ЧКВ отметили в обеих группах. В I группе пациенты разделились следующим образом: отсутствие стенокардии – 77 человек (61,6%), ФК I – 25 человек (20%), ФК II – 23 человека (18,4%). А во II группе: отсутствие стенокардии – 71 (62,8%), ФК I – 22 (19,4%), ФК II – 20 человек (17,7%). Группы статистически значимо не различались друг от друга (p>0,05).
Период наблюдения за пациентами обеих групп составил 24 месяца ± 14 дней.
Отдаленные результаты были прослежены через 6, 12 и 24 месяца после ЧКВ, представлены в таблице 6.
Таблица 6
р
MACE 1 3 1 3 1 4 0,142 (0,8%) (2,52%) (0,8%) (2,52%) (0,8%) (3,54%)
ИМ 1 2 1 2 1 3 0,267 (0,8%) (1,68%) (0,8%) (1,68%) (0,8%) (2,65%)
Инсульт 0 0 0 0 0 0 – ТС 1 3 1 3 1 4 0,142
(0,8%) (2,52%) (0,8%) (2,52%) (0,8%) (3,54%)
СССЗ 0 1 0 1 0 1 – (0,88%) (0,88%) (0,88%)
MACE – основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; ИМ – инфаркт миокарда; ТС – тромбоз стента; СССЗ – смерть от сердечно-сосудистого заболевания
Отдаленные результаты ЧКВ
6 месяцев 12 месяцев 24 месяца
I гр. II гр. I гр. II гр. I гр. II гр.
Кровотечение
3 (2,4%)
9 (7,56%)
4 (3,2%)
11 (10,08% )
5 (4%)
13 (11,5%)
0,029

Таким образом, эффективность предложенного алгоритма персонализированной ДАТ при стентировании коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией составила: MACE (ОР 0,23; p=0,142); ИМ (ОР 0,30; p=0,267); ТС (ОР 0,23; p=0,142); кровотечения (ОР 0,35; p=0,029).
Следует отметить, что статистически значимый результат в проведенном клиническом исследовании получен по количеству кровотечений (ОР 0,35; p=0,029). В то же время в выполненном мета-анализе литературных данных статистически значимый результат показан по MACE (ОШ 0,44; p<0,001), ТС (ОШ 0,44; p<0,001) и ИМ (ОШ 0,25; p<0,001). ВЫВОДЫ 1. Мета-анализ клинических исследований показал, что применение персонализированной двойной антитромботической терапии при стентировании коронарных артерий в течение 1 года после вмешательства приводит к снижению частоты основных неблагоприятных сердечно- сосудистых событий (ОШ 0,44; p=0,00001), тромбоза стентов (ОШ 0,44; p=0,0006) и инфаркта миокарда (ОШ 0,25; p=0,0005); 2. При применении стандартной двойной антитромботической терапии при стентировании коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и тромбоза стентов в течение 2-х лет составила 3,54%, инфарктов миокарда - 2,65%, инсультов - 0%, кровотечений - 11,50%, умерло от сердечно- сосудистых заболеваний 0,88% пациентов; 3. Применение персонализированного подхода к назначению двойной антитромботической терапии при стентировании коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией в течение 2 лет после вмешательства приводит к снижению частоты кровотечений (ОР 0,35; p=0,029), при этом значимых различий по частоте основных неблагоприятных сердечно- сосудистых событий, тромбоза стентов (ОР 0,23; p=0,142) и инфаркта миокарда (ОР 0,30; p=0,267) не выявлено; 4. Предложенный алгоритм персонализированной двойной антитромботической терапии у больных нестабильной стенокардией должен включать в себя определение агрегации тромбоцитов методом световой агрегометрии по Борну с арахидоновой кислотой и АДФ в ближайшие часы после стентирования коронарных артерий, коррекцию терапии при отклонении от оптимальных значений (10 – 50%) агрегации тромбоцитов с обязательным повторным лабораторным контролем. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациенты с диагнозом нестабильная стенокардия, принимающие двойную антитромботическую терапию, должны строго следовать рекомендациям лечащего врача и самостоятельно не отменять лекарственные препараты. 2. Контроль агрегации тромбоцитов при стентировании коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией необходимо проводить в ближайшие часы после назначения нагрузочных доз антитромботических препаратов методов световой агрегометрии по Борну с арахидоновой кислотой и АДФ. 3. При выявлении агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой 10 - 50%, рекомендована стандартная поддерживающая доза ацетилсалициловой кислоты 100 мг в сутки. При агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой >50%, показано увеличение поддерживающей дозы ацетилсалициловой кислоты до 150 мг в сутки. При агрегации тромбоцитов
с арахидоновой кислотой <10%, необходимо уменьшение поддерживающей дозы ацетилсалициловой кислоты до 75 мг в сутки. 4. При выявлении агрегации тромбоцитов с АДФ 10 - 50%, рекомендована стандартная поддерживающая доза тикагрелором 90 мг 2 раза в сутки, либо клопидогрелом 75 мг в сутки. При агрегации тромбоцитов с АДФ >50%, показано увеличение поддерживающей дозы клопидогрела до 150 мг в сутки, либо его замена на тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки. При агрегации тромбоцитов с АДФ <10%, рекомендовано уменьшение поддерживающей дозы тикагрелора до 60 мг 2 раза в сутки, либо его замена на клопидогрел 75 мг в стуки. 5. Применение персонализированной двойной антитромботической терапии для профилактики сердечно-сосудистых осложнений после стентировании коронарных артерий может быть рекомендовано всем пациентам с нестабильной стенокардией.