Прогнозирование течения бронхообструктивного синдрома при острых респираторных вирусных инфекциях у детей

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было выполнено на кафедре детских ин-
фекционных болезней ФГБОУ ВолгГМУ Минздрава России в
2016-2020 гг. Клиническим центром исследования являлось
ГБУЗ «Волгоградская областная детская клиническая боль-
ница», инфекционный стационар (ГБУЗ ВОДКБ) (главный
врач С.А. Емельянова).
Дизайн исследования: простое открытое клиническое
сравнительное проспективное исследование в параллельных
группах. Исследование проведено по типу поперечного среза.
Метод выборки – сплошной (по мере поступления в стацио-
нар).
Критерии включения детей в исследование: возраст
детей от 1 месяца до 5 лет жизни с клинико-лабораторными
признаками БОС среднетяжелой и тяжелой степени при
ОРВИ; отсутствие подтвержденного диагноза: «Бронхиаль-
ная астма» в анамнезе; отрицательные тесты на Mycoplasma
spp. и/или Chlamidia spp.; подписанное законными представи-
телями ребенка информированное согласие на участие в ис-
следовании.
Критерии исключения из исследования: возраст детей
младше 1 месяца и старше 5 лет; наличие клинико-
лабораторных признаков БОС легкой степени тяжести при
ОРВИ; наличие верифицированного диагноза «Бронхиальная
астма»; дети, имеющие врожденные дефекты иммунитета,
анатомические дефекты развития бронхолегочной системы,
врожденные нарушения элиминирующих функций слизистых
оболочек (муковисцедоз, дефицит альфа-1 антитрипсина и
др.); положительные тесты на Mycoplasma spp. и/или
Chlamidia spp.; дети, имеющие высокий индекс предрасполо-
женности к астме (API – Asthma Predictive Index); пациенты,
у которых бронхообструкция развивалась на фоне первичных
пневмоний (в виду сложности диагностики типа дыхательной
недостаточности); отказ от включения в исследование (отсут-
ствие информированного согласия законных представителей
пациента).
Критерии невключения в исследования: дети соци-
альные сироты; дети, участвующие в других исследованиях.
Для решения поставленных задач в течение отчетного
периода было обследовано 386 детей, отвечающих критериям
включения. Были сформированы 2 группы наблюдения в за-
висимости от тяжести течения БОС. Основную группу (I) со-
ставили 94 ребенка с клиникой тяжелого течения БОС, а
группу сравнения (II) – 292 пациента с БОС средней степени
тяжести. Тяжесть БОС определяли согласно критериям, уста-
новленным А.А. Барановым с соавторами (2015).
Для оценки частоты встречаемости БОС у детей было
проведено ретроспективное изучение сведений о деятельно-
сти подразделений медицинской организации, оказывающих
помощь в стационарных условиях (ГБУЗ ВОДКБ) за период
2013–2019 гг. (форма №14). Кроме того были проанализиро-
ваны ежегодные информационные бюллетени Управления
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потре-
бителей и благополучия человека по Волгоградской области
«Оценка влияния факторов среды обитания на здоровье насе-
ления г. Волгоградапо показателям социально-
гигиенического мониторинга» за тот же период.
Определение наиболее значимых факторов риска раз-
вития тяжелого БОС у детей проводилось путем сбора анам-
неза жизни пациентов на основе устного опроса их родите-
лей, а также изучения карт историй развития ребенка (форма
№ 112/у). Вся информация заносилась в электронную базу
данных.
Всем наблюдаемым пациентам проводились общекли-
нические исследования, включающие общий анализ крови,
общий анализ мочи, биохимические тесты, при наличии по-
казаний рентгенографию органов грудной клетки, а также
консультацию узких специалистов (оториноларинголога,
пульмонолога). Этиологическую диагностику ОРВИ осуще-
ствляли методом мультиплексной ПЦР в мазках из носа и ро-
тоглотки больных. Исключение микоплазменной или хлами-
дийной этиологии заболевания проводилось определением
титра антител класса IgM и IgG методом ИФА сыворотки
крови (вирусологическая лаборатория Федерального бюд-
жетного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и
эпидемиологии Волгоградской области»).
Для решения четвертой задачи был проведен ретро-
спективный анализ 2318 медицинских карт стационарного
больного (форма № 003/у) детей, проходивших лечение в
ГБУЗ ВОДКБ с клиникой обструктивной дыхательной недос-
таточности в течение 2013–2018 гг. Была сформирована вы-
борка, включающая 736 медицинских карт детей в возрасте
от 1 месяца до 5 лет, постоянно (в течение всей жизни) про-
живающих на территории одной из модельных зон города.
Разбивку территории г. Волгограда по модельным зонам
осуществляли в соответствии с рекомендациями экологов
Волгоградской области (Крамарь О.В., Латышевская Н.И.,
Климова Т.Н., 2011; Кириллов С.Н., Половинкина Ю.С.,
2011). Согласно этим рекомендациям в г. Волгограде выде-
ляют три модельные зоны – северную, южную и централь-
ную.
Для статистической обработки полученных данных ис-
пользовались пакеты статистических программ: Microsoft
Office Excel 2010 (Microsoft, США), «Statistica 10.0» (StatSoft
Inc., США) и IBM SPSS Statistics 22.0. За статистически зна-
чимый уровень вероятности принимали р<0,05. Применяли общепринятые методы оценки параметрических и непара- метрических данных (критерий Шапиро-Уилка, t-критерия Стьюдента, критерий χ2 Пирсона, U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскелла-Уоллиса, коэффициент ранговой корре- ляции Спирмена). Для оценки роли факторов риска в форми- ровании БОС составлялась таблица сопряженности и вычис- лялся показатель отношения шансов. Для статистически зна- чимых факторов риска производилось вычисление диагно- стических критериев (ДК) и определялась их информатив- ность (J), которые далее были конвертированы в балльную шкалу по методу З.К. Трушинского (1978). В качестве инструмента оценки диагностической спо- собности разработанной модели был применен метод логи- стической регрессии (ROC-анализ) и показатель AUC – Area Under Curve. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Первым этапом нашей работы была оценка уровня за- болеваемости болезнями органов дыхания детского населе- ния г. Волгограда за период с 2013 г. по 2019 г. Было уста- новлено, что они составляли в среднем 69,78±0,64% в струк- туре впервые выявленной патологии. При анализе динамики госпитализаций детей с болез- нями органов дыхания было показано, что БОС диагностиро- вался с частотой 31,46±0,59% у пациентов с диагнозом ОРВИ. При этом на долю таких пациентов в 2013 г. приходи- лось 29,7%, в 2014 г. – 32,8%, в 2015 г. – 29,0%, в 2016 г. – 33,2%, в 2017 г. – 32,3%, в 2018 г. – 31,4% и в 2019 г. – 31,8%. Количество детей, требующих неотложных мероприятий с целью его купирования, ежегодно увеличивалось, составляя в 2013 г. – 3,5%, в 2014 г. – 3,9%, в 2015 г. – 3,6%, в 2016 г. – 3,8%, в 2017 г. – 4,1%, в 2018 г. – 4,2% и в 2019 г. – 4,0%. Анализ групп сравнения показал, что БОС чаще диаг- ностировался у мальчиков (соотношение мальчики/девочки составляло 2:1). При анализе гендерного состава статистиче- ских различий выявлено не было (значение критерия χ2=2,319, p=0,124). При оценке возрастного распределения детей групп сравнения установлено, что средний возраст де- тей I группы был 17,82±1,85 месяцев [Ме – 9,0 мес., ДИ 95% 14,15–21,48 мес.]. В контрольной группе средний возраст де- тей составил 14,49±0,85 мес. (Ме – 7,0 мес., ДИ 95% 12,82– 16,17 мес.), что не имело статистических различий (χ2=3,19, p=0,074). Таким образом, группы сравнения были сопостави- мы как по полу, так и по возрасту, что позволило считать вы- борку репрезентативной и проводить дальнейший анализ по- лученных результатов. При оценке лабораторных показателей нами не было установлено статистически значимых различий по основным параметрам. У детей с тяжелым течением БОС чаще регист- рировали снижение гемоглобина, увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов (43,6%, 24,5% и 83,0% наблюде- ний соответственно), против 9,6%, 12,0% и 70,2% наблюде- ний соответственно (р<0,05). Однако средние показатели изучаемых признаков укладывались в референсные значения возрастной нормы. Этиологию ОРВИ, осложненных БОС, удалось верифи- цировать у 341 пациента в 88,3% случаев: у 90,4% пациентов I группы и 87,7% детей II группы. Было установлено, что в этиологической структуре БОС у детей преобладающую роль играли риновирусы (30,5%), респираторно-синцитиальные вирусы (28,7%) и вирусы парагриппа (12,3%). Тогда как ви- русы гриппа (4,7%), бокавирусы (5,6%), метапневмовирусы (6,5%), аденовирусы (3,8%), сезонные коронавирусы (1,4%), а также сочетание данных возбудителей (6,5%) регистрирова- лись значительно реже. У детей с тяжелым течением БОС статистически чаще выделяли респираторно-синцитиальные вирусы (значение критерия χ2 между группами составило 12,094, р<0,001), то- гда как в контрольной группе вирусы парагриппа (значение критерия χ2 между группами составило 6,073, р=0,014). Ста- тистических различий по частоте выделения других вирусов у пациентов групп сравнения установлено не было. Для решения четвертой задачи был проведен ретро- спективный анализ 736 медицинских карт стационарного больного (форма № 003/у) детей в возрасте от 1 месяца до 5 лет, проходивших лечение в инфекционном стационаре ГБУЗ ВОДКБ с клиникой обструктивной дыхательной недостаточ- ности в течение 2013–2018 гг. и постоянно проживающих на территории одного из модельных зон города. Все наблюдае- мые дети были разделены на 3 группы: I – пациенты, прожи- вающие на территории условно чистой центральной модель- ной зоны (228 человек, 31,0%), II – северной (205 ребенка, 27,9%) и III – южной части города (303 пациента, 41,1% соот- ветственно). Нами проведена оценка тяжести БОС у наблюдаемых пациентов. Было установлено, что тяжелое течение БОС ста- тистически чаще отмечалось среди детей, проживающих в неблагополучной северной и южной зоне наблюдения (77 па- циентов основной группы, 81,9%) по сравнению с условно чистой центральной модельной зоной (153 ребенка, 52,4%) [ОШ = 4,12, ДИ 95% 2,32–7,3] (р<0,001). Эти дети чаще тре- бовали проведения интенсивной терапии (76 человек, 49,7% против 16 пациентов, 10,4%) (χ2=39,66, р<0,001). Построен- ная модель с использованием метода логистической регрес- сии подтвердила полученные результаты: тяжесть течения БОС зависела от техногенной нагрузки места проживания (χ2=60,08, p<0,001). Для выявления влияния особенностей преморбидного фона и течения перинатального периода на тяжесть БОС на- ми было изучено и проанализировано 34 различных парамет- ра. Полученные данные не подвергались статистической об- работке в случае, если данный признак встречался в обеих группах наблюдения очень редко или очень часто. Были вы- явлены предикторы, имеющие высокие показатели отноше- ния шансов при возникновении тяжелого течения заболева- ния (табл. 1). Таблица 1 – Статистически значимые факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения БОС у детей Значение Группа Основ-p-критерия, сравне- наяотношение ния группашансов (БОС Характеристика(тяжелое(ОШ), до- средней течениеверитель- степени БОС)ный интер- тяжести) n=94вал ОШ n=292 Генеалогический анамнез Дети, матери которых имеютр<0,001, 3541 отягощенный анамнез по аллер-ОШ=4,37, (37,2%)(14,0%) гическим заболеваниям[2,17;8,79] Дети, отцы которых имеют отя-р=0,028, 1115 гощенный анамнез по аллергиче-ОШ= 2,45, (11,7%)(5,1%) ским заболеваниям[1,08;5,53] Всего детей с отягощенным ал-р<0,001, 4247 лергологическим семейнымОШ=4,21, (44,7%)(16,1%) анамнезом[2,52;7,03] Отсутствие аллергических забо-р<0,001, 52245 леваний у обоих родителейОШ=0,24, (55,3%)(83,9%) [0,14;0,4] Социальный анамнез р<0,001, Курение матери во время бере-1310 ОШ=4,53, менности(13,8%)(3,4%) [1,91;10,7] Антенатальный период р<0,001, Угроза прерывания беременно-4563 ОШ=3,34, сти(47,9%)(21,6%) [2,04;5,47] р<0,001, 2838 Гипоксия плодаОШ=2,84, (29,8%)(13,0%) [1,62;4,96] р<0,001, 4652ОШ=4,42, ОРВИ во время беременности (48,9%)(17,8%)[2,67;7,33] Интранатальный период р<0,001, 2733 Преждевременные родыОШ=3,16, (28,7%)(11,3%) [1,78;5,63] р<0,001, 3245 Кесарево сечениеОШ=2,83, (34,0%)(15,4%) [1,66;4,82] р<0,001, 62247 Естественные родыОШ=0,35, (66,0%)(84,6%) [0,21;0,6] р=0,002, Масса тела при рождении менее3458 ОШ=2,29, 3000 г(36,2%)(19,8%) [1,37;3,81] р<0,001, Всего патологий беременности и5173 ОШ=3,56, родов(54,3%)(25,0%) [2,19;5,78] р<0,001, Отсутствие осложнений бере-43219 ОШ=0,28, менности и родов(45,7%)(75,0%) [0,17;0,46] Характер вскармливания р<0,001, 32204 Грудное вскармливаниеОШ=0,22, (34,0%)(69,9%) [0,14;0,37] р<0,001, 4137 Искусственное вскармливаниеОШ=5,33, (43,6%)(12,7%) [3,12;9,11] Отягощенный аллергологический анамнез р=0,034, 1729 Атопический дерматитОШ=2,0, (18,1%)(9,9%) [1,05;3,84] р<0,001, 3149 Пищевая аллергияОШ=2,44, (33,0%)(16,8%) [1,44;4,14] р<0,001, Всего детей с аллергическими4968 ОШ=3,59, заболеваниями(52,1%)(23,3%) [2,2;5,84] р<0,001, Отсутствие аллергических забо-45224 ОШ=0,28, леваний(47,9%)(76,7%) [0,17;0,45] Статистическая обработка не показала связи между тя- жестью течения БОС и такими признаками, как наличие отя- гощенного аллергологического анамнеза у обоих родителей одновременно (р=0,584, ОШ=1,4), соматических заболеваний у матери (р=0,724, ОШ=1,09), токсикоза беременных (р=0,054, ОШ=1,68), многоводия (р=0,11, ОШ=1,72), затяж- ного характера родов (р=0,76, ОШ=1,14), стремительных ро- дов (р=0,121, ОШ=2,42), слабости родовой деятельности (р=0,511, ОШ=1,26), массы тела ребенка при рождении более 4000 г (р=0,625, ОШ=1,2), возраст матери младше 18 или старше 35 лет (р=0,492, ОШ=0,77), курение отца (р=0,636, ОШ=0,89), смешанный характер вскармливания (р=0,292, ОШ=1,4), наличие лекарственной аллергии у ребенка (р=0,683, ОШ=1,18). Таким образом, были выделены наиболее значимые предикторы тяжелого течения синдрома, с использованием которых была разработана диагностическая шкала (табл. 2). Таблица 2 – Шкала «Прогнозирование тяжести течения БОС при ОРВИ у детей» №ПризнакНаличиеJДК п/ппризнака Отягощенный семей-да0,634 +4,5 1. ный аллергический нет0,259-2 анамнез Угроза прерыванияда0,455 +3,5 2. беременности нет0,233-2 Хроническая гипоксияда0,303 +3,5 3. плода нет0,078-1 ОРВИ во время бере-да0,682 +4,5 4. менностинет0,321-2 Курение матери вода0,316+6 5. время беременностинет0,026-0,5 Преждевременные ро-да0,352+4 6. дынет0,083-1 естественные0,1-1 7.Родыроды кесарево 0,264+3 сечение Тип вскармливания нагрудное0,562-3 8.первом году жизниискусственное0,828+5,5 Аллергические заболе-да0,503+3,5 9. вания у ребенканет0,294-2 Проживание на терри-да0,286+2 тории с высоким уров- 10.нем загрязнения атмо- сферного воздуханет0,619-4 Примечание: ДК – диагностический коэффициент; J – информа- тивность признака; сумма баллов от -18,5 до -13 – благоприятный прогноз, развитие тяжелого течения БОС при ОРВИ у ребенка маловероятно (<5%); сумма баллов от -13 до +13 прогнозирование тяжести течения БОС за- труднено, необходим контроль; при сумме баллов более +13 с вероятно- стью 95% можно прогнозировать тяжелое течение БОС при ОРВИ у ре- бенка. На основании полученных данных была создана про- грамма для ЭВМ «Прогнозирование БОС». Проведенная оценка надежности модели показала, что она характеризуется 87,9% чувствительностью и 90,2% специфичностью. Качест- во полученной математической модели было оценено в ROC- анализе как отличное: площадь под ROC-кривой ROC-AUC составила 0,901, ДИ 95% 0,83 – 0,98 (p<0,001) (рис. 1). Рисунок 1 – ROC-кривая. ВЫВОДЫ 1. Установлено, что среди пациентов, госпитализи- рованных в детский инфекционных стационар г. Волгограда с диагнозом ОРВИ, бронхообструктивные состояния встреча- ются с высокой частотой, составляя в среднем 31,46±0,59%, при этом в 3,87±0,1% случаев бронхообструктивный синдром принимает тяжелое течение. 2. Показано, что максимальная частота регистрации тяжелого течения бронхообструктивного синдрома при ост- рых респираторных вирусных инфекциях отмечается у детей первого года жизни, значительно реже – у детей в возрасте от 3 до 5 лет, при этом мальчики болеют в 2 раза чаще по срав- нению с девочками. 3. Определено, что основным этиологическим фак- тором развития бронхообструктивного синдрома у детей яв- ляются респираторно-синцитиальные вирусы, риновирусы и вирусы парагриппа. Тяжесть бронхообструктивного синдро- ма коррелирует с этиологией острых респираторных вирус- ных инфекций: респираторно-синцитиальный вирус утяжеля- ет течение заболевания, а вирусы парагриппа чаще вызывают среднетяжелое течение. 4. Доказано, что у детей, проживающих в районах города с высоким уровнем техногенной нагрузки, чаще раз- вивается бронхообструктивный синдром с тяжелым течени- ем, требующим проведения интенсивной терапии, по сравне- нию с пациентами из условно чистого района (р<0,001). 5. С использованием комплексного математического метода определены основные предикторы тяжелого течения бронхообструктивного синдрома у детей. К ним относятся: отягощенный по аллергическим заболеваниям семейный анамнез; патология течения беременности и родов (угроза прерывания, ОРВИ, курение матери во время беременности, гипоксия плода, преждевременные роды, роды путем кесаре- ва сечения); искусственное вскармливание на первом году жизни; аллергические заболевания у ребенка; проживание в районах города с высоким уровнем техногенной нагрузки. 6. Разработана математическая модель, имеющая вы- сокие показатели диагностической способности (Se=87,9%, Sp=90,2%, р<0,001), а также создана программа для ЭВМ, которые используются для прогнозирования течения бронхо- обструктивного синдрома при острых респираторных вирус- ных инфекциях у детей. Это позволяет выделить группу вы- сокого риска тяжелого течения заболевания. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Рекомендовать использовать метод «Прогнозиро- вание тяжести течения бронхообструктивного синдрома при острых респираторных вирусных инфекциях у детей» для ранней диагностики тяжелого течения у детей в специализи- рованных стационарах, оказывающих помощь детям с ин- фекционными заболеваниями, и в качестве скрининг-метода возможного развития тяжелого течения БОС в детских поли- клиниках города Волгограда и области. 2. Рекомендовать осуществлять непрерывный мони- торинг с проведением лечения в соответствии с информаци- онно-методическим письмом «Острый бронхит и бронхиаль- ная обструкция у детей: клиника, диагностика, лечение» в случае отнесения ребенка к группе высокого риска по тяже- лому БОС.