Стереотаксическая радиохирургия в лечении пациентов с эпилептическими приступами, ассоциированными со структурными поражениями головного мозга

Общая характеристика пациентов
Диссертационнаяработапредставляетсобойретроспективноеодноцентровое
исследование среди пациентов с различными структурными поражениями головного мозга,
перенесших СРХ в отделении неотложной нейрохирургии и Центре радиохирургии ГБУЗ
«НИИ СП им. Н. В. Склифосовского ДЗМ».
Основные этапы исследования:
1) определение цели и задач исследования;
2) формирование критериев включения и исключения;
3) поиск в базе данных пациентов с эпилепсией (эпилептическими приступами) в анамнезе
4) отбор пациентов согласно заданным критериям и формирование групп;
5) формирование контрольных групп;
6) анализ клинических данных пациентов до СРХ и в послеоперационном периоде;
7) определение эффективности и безопасности СРХ в отдельных группах, в том числе с
использованием литературных данных;
8) выявление факторов, влияющих на исход радиохирургической операции.
Критерии включения в исследование:
1) наличие у пациента эпилептических приступов;
2) назначение ПСТ, либо её отсутствие в тех случаях, когда состояние пациента не
позволило проводить ПСТ;
3) проведённое радиохирургическое лечение при одном из заболеваний головного мозга
или сосудистых мальформаций (АВМ, КА, внемозговые опухоли, ВМО после
хирургического лечения, СГ с наличием резидуальной ткани АГК после хирургического
лечения (АГЛЭ).
Критерии исключения:
1) острый период внутричерепного кровоизлияния;
2) злокачественный характер опухоли, установленный при гистологическом исследовании
удаленной ткани;
3) наличие ранее выявленной экстракраниальной первичной злокачественной опухоли;
4) химиотерапия в анамнезе;
5) лучевая терапия в анамнезе;
6) многоэтапное радиохирургическое лечение в режиме стажирования;
7) сомнительная семиотика приступов с негативным результатом суточного видео-ЭЭГ-
мониторинга (псевдоприступы);
8) билатеральная ЭЗ по данным суточного видео-ЭЭГ-мониторинга;
9) отсутствие связи с пациентом после проведенного лечения.

В I группу было включено 7 пациентов с АВМ, средний возраст составлял 32,1±11,4 лет, 4
мужчин и 3 женщин. В группе АВМ у 1 пациента эпилептогенное поражение находилось в
лобной доле, у 4 пациентов – в височной, у 1 пациента – в теменной и у 1 пациента в
затылочной доле. Локализация эпилептогенного поражения в левом полушарии головного
мозга определена у 2 пациентов, в правом полушарии – у 5 пациентов. Разрыв АВМ перенесли
3 пациента. Медиана значения шкалы Spetzler-Martin составила 2,1 (Q1=1, Q3=3), шкалы RBAS
– 1,07 (Q1=0.93, Q3=1,14), шкалы VRAS – 2 (Q1=1, Q3=3).
По данным медицинской документации и предоставленных снимков КТ или МРТ, 3
пациента перенесли разрыв АВМ. Какой-либо очаговой (кроме наличия эпилептических
приступов)илиобщемозговойневрологическойсимптоматикиупациентовв
предоперационном периоде не выявлено.
Во II группу было включено 20 пациентов с КА, средний возраст составлял 41,8±13,9 лет,
11 мужчин и 9 женщин. В этой группе у 7 (35 %) пациентов выявлен очаг в лобной доле, у 8 (40
%) пациентов – в височной доле, у 2 (10%) пациентов – в теменной доле, у 2 (10%) пациентов –
в затылочной доле, у 1 пациента (5%) выявлена КА таламической локализации. Множественная
локализация КА отмечена у 1 (5%) пациента, однако мишень для СРХ находилась в лобной
доле. Локализация эпилептогенного поражения в левом полушарии головного мозга определена
у 13 (65%) пациентов, в правом полушарии у 7 (35%) пациентов.
Тип КА классифицирован по J. Zabramski (1994): у 15 (75%) пациентов определен 2 тип
КА по классификации J. Zabramski, у 3 (15%) определен 1 тип и у 2 (10%) пациентов – 3 тип. По
данным МРТ, 18 (90%) пациентов перенесли разрыв КА. Какой-либо очаговой (кроме наличия
эпилептических приступов) или общемозговой неврологической симптоматики у пациентов в
предоперационном периоде не выявлено.
В III группу было включено 10 пациентов с внутричерепными опухолями (ВЧО), средний
возраст составлял 52±15,7 лет, 4 мужчин и 6 женщин. Для внемозговых опухолей локализация
эпилептогенного поражения в лобной области отмечена у 6 пациентов, в теменной области – у
1 пациента и в височной области – у 1 пациента. Опухоль находилась в проекции левого
полушария головного мозга у 5 пациентов, в проекции правого полушария – у 3 пациентов.
Среди внутримозговых опухолей у 1 пациента выявлена опухоль левой височной доли и у 1
пациента опухоль левой лобной доли.
Продолженный рост опухоли после микрохирургического удаления выявлен у 8
пациентов, гистологический диагноз у 6 пациентов: менинготелиоматозная менингиома, у 2
пациентов – диффузная астроцитома (2 степень злокачественности по шкале ВОЗ). Какой-либо
очаговой (кроме наличия эпилептических приступов) или общемозговой симптоматики
выявлено не было.
В IV группу было включено 8 пациентов с СГ, средний возраст составлял 35,5±10,3 лет, 2
мужчин и 6 женщин. Эпилептогенное поражение находилось в левом (доминантном)
полушарии головного мозга у 7 пациентов и в правом полушарии у одного пациента.
Все пациенты с СГ ранее перенесли АГЛЭ, при гистологическом исследовании у всех
пациентов выявлена ФКД височной доли (I-III типы по Blumcke). Средний срок от
возникновения эпилепсии до выполнения АГЛЭ составлял 18,9±10,9 лет. Сохранение
приступов в раннем послеоперационном периоде отмечено у 5 пациентов, возобновление
приступов после бесприступного периода длительностью 1, 4 и 12 месяцев – у 3 пациентов.
Средний срок от АГЛЭ до СРХ составил 1,9±1,7 лет. Для 2 пациентов с жалобами на
ограничение полей зрения назначали осмотр офтальмолога и компьютерную периметрию,
подтвердившую парциальную гемианопсию.
Всего 42 (93%) пациента с симптоматической эпилепсией состояли на учёте эпилептолога
иполучалипротивосудорожнуютерапию(ПСТ);критериямфармакорезистентности
соответствовали только пациенты с СГ. Причинами отказа от ПСТ послужили почечная
недостаточность у 1 (2%) пациента и непереносимость лекарственных препаратов у 2 (4%)
пациентов.
С целью сравнительного исследования структуры эпилептогенного поражения, сравнения
рискаосложненийрадиохирургическоголечения,дляпациентовссосудистыми
мальформациями сформированы контрольные группы, состоящие из случайно отобранных
пациентов, перенесших в 2016-2019 гг. СРХ АВМ или КА супратенториальной локализации, но
без эпилепсии в анамнезе:
1. группа «АВМ-контроль» – 9 пациентов с АВМ, средний возраст составлял 34,8±12,2
лет, 4 мужчин и 5 женщин. 3 пациента ранее перенесли разрыв АВМ;
2. группа «КА-контроль» – 22 пациента с КА, средний возраст составлял 44±17 лет, 7
мужчин и 15 женщин. Все пациенты ранее перенесли разрыв КА.

Методы исследования пациентов с симптоматической эпилепсией перед
проведением СРХ

Клинико – неврологические данные
Всем пациентам проводили неврологический осмотр, сбор анамнеза и анализ дневника
пациента с определением характера: только фокальные приступы, только генерализованные
приступы (здесь и далее в работе имеются в виду вторично генерализованныые приступы) или
сочетание фокальных и генерализовнных приступов, частоты эпилептических приступов, также
отмечали дозу принимаемых противосудорожных препаратов.
Предоперационная нейровизуализация и характеристики СРХ.
Всем пациентам радиохирургическую операцию начинали с установки стереотаксической
рамы (здесь и далее – Leksell Frame G, ELEKTA AB, Stockholm) по общепринятой методике. С
учетом существенных различий в объёме средств предоперационной нейровизуализации и
характеристик проводимой СРХ для различных групп пациентов, указанные данные
предоставлены для каждой группы отдельно.
Пациентам с АВМ перед СРХ проводили МРТ головного мозга (здесь и далее на аппарате
Signa HDXt 3.0, GE Healthcare, Milwaukee): T1-взвешенная сигнальная последовательность в
режиме «некогерентное градиентное эхо» (англ. Spoiled Gradient Echo, SPGR) и трёхмерная
времяпролётная ангиографическая последовательность (англ. 3-Dimensional Time-Of-Flight, 3D-
TOF) c толщиной среза 1-1,2 мм. Третьим этапом выполняли селективную дигитальную
субтракционную церебральную ангиографию (ЦАГ) с катетеризацией правой бедренной
артерии по Сельдингеру на аппарате Siemens Axiom Artis dTC (Siemens Aktiengesellschaft,
Munich). Далее снимки в формате DICOM отправляли на станцию планирования с
программным обеспечением Leksell GammaPlan 10.2 (ELEKTA AB, Stockholm), где
операционной бригадой, состоящей из нейрохирурга, медицинского физика и радиолога,
создавались контуры мишени и, при необходимости, функционально значимых структур
головного мозга (ствол головного мозга, зона Брока). Для АВМ объем мишени определяли на
основании синтеза данных МРТ и ЦАГ в артериальной фазе, до появления отчетливого
контрастирования эфферентных сосудов.
Структурную гетерогенность нидуса АВМ определяли как соотношение объёма
сосудистой ткани в мишени, определённой в режиме МРТ 3D-TOF, и объёма мишени. Радиус
просвета афферентных и эфферентных сосудов определяли по данным ЦАГ, при расчёте
площади поперечного сечения сосуда принимали допущение, что поперечное сечение сосуда
является кругом.
При локализации мишени в непосредственной близости к речевой зоне Вернике с учетом
высокой дозы, необходимой для облитерации АВМ, использовали функциональную МРТ
головного мозга (фМРТ) для определения контура функционально значимой зоны и
соответствующую коллимацию пучков с анализом гистограммы доза-объём (ГДО) Медиана
объёма мишени составила 4,28 см3 (Q1=1,7, Q3=4,36), медиана предписанной дозы (ПД) – 20
Гр (Q1=18, Q3=22). В 6 случаях значение изодозы составило 50%, в 1 случае – 55%.
Пациентам с КА перед СРХ проводили МРТ головного мозга: T1-взвешенная сигнальная
последовательность в режиме SPGR и Т2-взвешенная сигнальная последовательность в режиме
«быстрое спиновое эхо» (англ. Fast Spin Echo, FSE) c толщиной среза 1,2-1,5 мм.
Далее снимки в формате DICOM отправляли на станцию планирования с программным
обеспечениемLeksellGammaPlan10.2,гдеоперационнойбригадой,состоящейиз
нейрохирурга, медицинского физика и радиолога, создавались контуры патологического очага.
Контур мишени для СРХ отмечали на Т1-взвешенных изображениях таким образом, чтобы он
находился в пределах гипоинтенсивной зоны на Т2-взвешенных изображениях.
Принимая во внимание предполагаемую локализацию ЭЗ в перифокальном веществе,
граница мишени для СРХ определена на основе Т2-взвешенных изображений таким образом,
чтобы линия предписанной изодозы находилась на 0,5-1 мм кнутри от внешней границы
гипоинтенсивного сигнала, но не более, чем на 2 мм кнаружи от границы ядра КА на Т1-
взвешенных изображениях.
Величину распространенности гемосидероза оценивали как среднее арифметическое
максимальных расстояний между ядром КА на Т1-взвешенных изображениях и наружной
границей зоны гемосидероза на Т2-взвешенных изображениях в аксиальной, коронарной и
сагиттальнойпроекциях.Сучетомпреимущественнойкортикально-субкортикальной
локализации КА, при прилежании мишени к функционально значимым зонам головного мозга
(таковыми считали прецентральную и постцентральную извилины, речевые зоны Брока или
Вернике) производили коллимацию пучка для повышения градиента дозы в указанной области
на основании анатомических ориентиров. Медиана объёма мишени составила 0,81 см3
(Q1=0,275, Q3=1,45), медиана ПД – 20 Гр (Q1=18, Q3=22), диапазон значений изодозы – 50-70%.
В группе пациентов с ВЧО перед СРХ проводили МРТ головного мозга: T1-взвешенная
сигнальная последовательность в режиме SPGR с внутривенным контрастированием (здесь и
далееподвнутривеннымконтрастированиемподразумеваетсяпрепаратГадовист,
международное непатентованное название Гадобутрол в дозе 7,5 мл для массы тела менее 75 кг,
10 мл для массы тела более 75 кг) c толщиной среза 1,2 мм. Далее снимки в формате DICOM
отправляли на станцию планирования с программным обеспечением Leksell GammaPlan 10.2,
где операционной бригадой, состоящей из нейрохирурга, медицинского физика и радиолога,
создавались контуры мишени. Внутримозговые опухоли оконтурены на основе имеющихся
данных ПЭТ-КТ с 11С-метионином, при этом размещение изоцентров и форма пучка не имели
особенностей в связи с отсутствием перифокальных радиочувствительных структур.
Медиана объема мишени составляла 2,59 см3 (Q1=1,5, Q3=7,9). Для пациентов с
однофракционной СРХ медиана значения ПД составила 14 Гр (Q1=13, Q3=14). ПД для
пациента, перенёсшего СРХ в режиме трехкратного гипофракционирования дозы составила 6,5
Гр за 1 фракцию, всего назначено 3 фракции. Значение изодозы для 8 пациентов установлено
как 50%, для 2 остальных пациентов – 70%.
В группе пациентов с СГ предоперационная диагностика заключалась в визуализации и
идентификацииструктурмезиальныхотделоввисочнойдолипослепроведенного
хирургического лечения (АГЛЭ), а также в подтверждении их эпилептогенности.
Суточный ЭЭГ-мониторинг применяли для 6 пациентов со склерозом гиппокампа при
наличии приступов, семиотика которых не позволяла однозначно установить зону начала
приступа: при первично генерализованных приступах без фокального начала, а также при
сомнительной клинической картине с наличием нетипичных моторных приступов. Во время
формирования группы такой подход позволил подтвердить унилатеральную височную
локализацию ЭЗ у 3 пациентов (включены в исследование, пример суточного ЭЭГ-мониторинга
показан на рисунке 10), а также определить двухстороннюю латерализацию ЭЗ у 1 пациента с
наличием резидуальной ткани АГК после АГЛЭ (СРХ не проводили, исключен из
исследования) и зафиксировать псевдоприступы у 2 пациентов (СРХ не проводили, исключены
из исследования.
Длявсех8пациентовклиническаякартинаэпилептическихприступови
инструментальные данные позволили не сомневаться в соответствующей локализации ЭЗ, при
этом трём пациентам с наличием эпилептической активности в интериктальном периоде с
целью дополнительного подтверждения клинических данных провели вычисление локализации
дипольного момента очага с максимальной амплитудой эпилептической активности в
программе Curry 7 (Compumedics Limited, Victoria) на основе 64-канальной скальповой ЭЭГ
(энцефалограф Micro MagLink (Compumedics Limited, Victoria): все 3 исследования
подтвердили локализацию эпилептогенного очага в области мезиальных структур височной
доли на стороне выполненной АГЛЭ.
ПередСРХпроводилиМРТголовногомозга:T1-взвешеннаясигнальная
последовательность в режиме SPGR, Т2-взвешенная сигнальная последовательность в режиме
FSE и T2-взвешенная сигнальная последовательность в режиме инверсии-восстановления с
подавлением сигнала от свободной жидкости (англ. Fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR) c
толщиной среза 1-1,2 мм. Далее снимки в формате DICOM отправляли на станцию
планирования с программным обеспечением Leksell GammaPlan 10.2, где операционной
бригадой, состоящей из нейрохирурга, медицинского физика и радиолога, создавались контуры
мишени и, при необходимости, функционально значимых структур головного мозга (части
зрительного анализатора, ствол головного мозга). Мишенью для СРХ являлись остаточные
фрагментыминдалевидноготела,передних2/3гиппокампаиподлежащей
парагиппокампальной извилины (ПГИ), функционально значимыми структурами считали ствол
головного мозга на уровне облучения, ипсилатеральный зрительный тракт до уровня нижних
холмиков четверохолмия на снимках МРТ, ориентированных вдоль межкомиссуральной линии.
Средний объем мишени составил 3,44±0,97 см3, медиана ПД – 20,5 Гр (Q1=20, Q3=22,5), в 7
случаях значение предписанной изодозы было равным 50%, в 1 случае – 65%.
Исходы лечения
Исход заболевания определяли по динамике частоты и тяжести эпилептических
приступов через 12 месяцев после СРХ. Для пациентов с АВМ, КА и СГ исход был оценен по
классификации J. Engel (1993), для пациентов с ВЧО фиксировали только изменение частоты
приступов.Дополнительно регистрировали коррекциюдозы илиотмену препаратов
противосудорожной терапии. Благоприятным исходом считали I-II классы по J.Engel, а
неблагоприятным – III-IV классы. Результаты лечения были оценены согласно заключениям
осмотров нейрохирургов и неврологов, данных телефонного интервью, выполненных автором.
Наличие осложнений СРХ регистрировали в течение всего срока наблюдения при анализе
данных контрольных МРТ головного мозга и осмотра по критериям CTCAE (англ. Common
Terminology Criteria for Adverse Events) версии 5.0.
Медиана срока наблюдения в группе АВМ составила 27,6 мес. (Q1=13,8, Q3=32,9), группе
КА – 24,8 мес. (Q1=14,3, Q3=43,7), группе ВЧО – 25 мес. (Q1=15,9, Q3=36,6), в группе СГ – 33,9
мес. (Q1=22,8, Q3=42). Медиана срока наблюдения для всех пациентов составила 29,6 мес.
(Q1=15,6, Q3 =36,5).
Сравнение с литературными данными.
Для сравнительного анализа результатов СРХ в группе пациентов с КА как наибольшей из
исследуемых групп, в системе Pubmed проведён поиск публикаций за последние 15 лет,
соответствующих нижеуказанным критериям:
1)проведена оценка эффективности радиохирургического лечения эпилепсии,
ассоциированной с КА головного мозга;
2)количество пациентов с симптоматической эпилепсией не менее 20;
3)радиохирургическое лечение проводили на аппарате «гамма-нож»;
4)текст работы написан на русском, английском или немецком языках.
Всего найдено 4 таких исследования (K. D. Liu (2005), P. Wang (2010), Y. Kida (2015), G.
Nagy (2018).
Методы статистической обработки материала
Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным
использовали тесты Лиллифорса и Шапиро-Уилка. Численные данные представлены как
среднее и стандартное отклонение (м±SD) для данных с нормальным распределением или
медиана, значение 1-го квартиля (Q1) и 3-го квартиля (Q3), если в данных выявляли отклонение
от нормального распределения.Для корректного сравнения между группами отсутствие
признака считалось как «0».
Сравнение групп проводили в программном комплексе STATISTICA 10:
1.длясравнениячисленныхданныхмеждудвумягруппамипользовались
непараметрическим критерием Манна-Уитни;
2.для сравнения биноминальных показателей данных между двумя группами строили
таблицы частот 2х2 и анализировали значения критерия хи-квадрат Пирсона, а также критерия
Фишера;
3.для сравнения категориальных показателей между двумя группами проводили
частотный анализ согласно критерию хи-квадрат Пирсона;
4.корреляционныйанализмеждучисленнымиданнымипарныхпоказателей
проводили методом ранговой корреляции Спирмена;
5.сравнение показателей между тремя и более исследуемыми группами проводили
методом рангового дисперсионного анализа на основе критерия Краскела-Уоллиса.
Различия между группами считали статистически значимыми при P <0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ретроспективный анализ включено 76 пациентов: 45 пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе перенесли СРХ с одним из следующих диагнозов: АВМ сосудов головного мозга, КА головного мозга, ВЧО или СГ; 31 пациент без эпилептических приступов в анамнезе перенес СРХ с диагнозом АВМ сосудов головного мозга или КА головного мозга. Хирургическое лечение до СРХ в объеме удаления опухоли перенесли 8 из 10 пациентов из группы ВЧО, в объеме АГЛЭ – все 8 пациентов из группы СГ. Учитывая то, что объем эпилептогенного поражения для большинства пациентов (98,7%) составил менее 20 см3 на момент проведения СРХ (только в одном случае объем облученной менингиомы составил 21,9 см3, что потребовало применение методики гипофракционного лечения), была исследована группа пациентов с эпилептогенными поражениями «малого объема». Такое разделение нечасто встречается в литературе, однако имеет большое практическое значение, поскольку именно объем мишени является одним из основных факторов, влияющих на выбор метода лечения пациента. С учетом существенных различий в этиологии и патогенезе эпилептических приступов при различных структурных поражениях головного мозга, а также различных подходов к проведению СРХ, сформированные по нозологическому принципу группы в дальнейшем сравнивали между собой по частоте и типу эпилептических приступов до СРХ, локализации эпилептогенного поражения, противоэпилептическому эффекту СРХ, частоте и тяжести выявленных осложнений. Принимая во внимание отсутствие конкретных рекомендаций для СРХ пациентов с эпилептическими приступами, была проанализирована тактика выполнения СРХ, включая подход к объему методов предоперационной нейровизуализации, в сравнении с опубликованными клиническими рекомендациями. Для двух наиболее гомогенных групп – пациенты с сосудистыми мальформациями (АВМ и КА) – оказалось возможно прямое сравнение результатов СРХ и структуры патологического очага с пациентами с тем же диагнозом и сопоставимыми объёмом и локализацией мишени, но без эпилепсии в анамнезе. Кроме того, для наибольшей группы (пациенты с КА) провели сравнительный анализ результатов СРХ с литературными данными с учетом особенностей тактики СРХ для пациентов с эпилептическими приступами – включение в область предписанной дозы (ПД) части зоны перифокального гемосидероза. При анализе частоты приступов до СРХ среди пациентов с АВМ медиана частоты генерализованных приступов составила 2,4 приступа (Q1=1,2; Q3=4) в год. Медиана частоты фокальных приступов среди 4 пациентов с наличием данного типа приступов составила 51 (Q1=5,4; Q3=144) в год. У 4 пациентов отмечены только генерализованные приступы, у остальных 3 – сочетание фокальных и генерализованных приступов. Среди пациентов с КА у 4 (20%) отмечены только фокальные приступы, у 12 (60%) – только генерализованные приступы, у 4 (20%) пациентов – сочетание фокальных и генерализованных приступов. Медиана частоты генерализованных приступов среди 16 (80%) пациентов с такими приступами составила 2,4 (Q1=1,2; Q3=3,6) в год. Медиана частоты фокальных приступов среди 8 (40%) пациентов с данным типом приступов, составила 60 (Q1=24; Q3=84) в год. Среди 5 пациентов с ВЧО медиана частоты генерализованных приступов среди пациентов с таким типом приступов составила – 2 (Q1=1,2; Q3=4,8) в год. Медиана частоты фокальных приступов среди 8 пациентов с таким типом приступов, составила 12 (Q1=2,4; Q3=18) в год. У 2 пациентов первый приступ развился в сроки 6 и 12 месяцев после хирургического лечения – удаления опухоли. Только фокальные приступы с моторным началом наблюдали у 4 пациентов, только фокальные приступы c сенсорным началом наблюдали у 1 пациента. У 3 пациентов отмечены как фокальные приступы, так и генерализованные тонико-клонические приступы, у 2 пациентов наблюдали только генерализованные приступы. Таким образом частота фокальных приступов между исследованными группами оказалась сопоставимой, статистический анализ не показал наличие значимых различий (рисунок 1). При оценке частоты вторично генерализованных приступов наибольшая частота определялась у пациентов с СГ, наименьшая у пациентов с ВЧЛ, в то время как пациенты с сосудистыми мальформациями не имели существенных различий (рисунок 2). Рисунок 1 – Сравнение частоты фокальных приступов между исследуемыми группами, показатель P=0,56 согласно критерию Краскала-Уоллиса (n=45) Рисунок 2 – Сравнение частоты генерализованных приступов между исследуемыми группами, показатель P=0,027 согласно критерию Краскала-Уоллиса (n=45). Ось ординат построена по логарифмической шкале Перед сравнением структурных характеристик сосудистых мальформаций между группами пациентов с эпилептическими приступами и контрольными группами определили сопоставимость исследуемых и контрольных групп: в результате статистического анализа такие параметры как возраст, пол, локализация мишени, сторона поражения, объём мишени, оценка по шкалам Spetzler-Martin и VRAS для пациентов с АВМ, структура образования по классификации J. Zabramski для пацинтов с КА, в исследуемой и контрольной группах не различались (P>0,05).
Анализ структуры АВМ произведен в сравнении с контрольной группой с учетом
следующих показателей:
1) структурная гетерогенность нидуса АВМ;
2) количество афферентных и эфферентных сосудов;
3) отношение площади поперечного сечения афферентных сосудов и эфферентных
сосудов.
В результате анализа данных нейровизуализации медиана показателя структурной
гетерогенности мальформации у пациентов с эпилепсией составила 0,89 (Q1=0,86 Q2=0,91), в
контрольной группе – 0,84 (Q1=0,81 Q2=0,89), статистически значимых различий между
группами не выявлено (P>0.05).
Медиана площади поперечного сечения афферентных сосудов в группе АВМ составила
3,1 мм3 (Q1= 2,5, Q2= 7,5), в контрольной группе – 2,8 мм3 (Q1= 2,5, Q2= 4,2). Медиана площади
поперечного сечения эфферентных сосудов в группе АВМ составила 21,2 мм 3 (Q1= 7,5, Q2=
28,3), в контрольной группе – 15,3 мм3 (Q1= 6,2, Q2= 19,6). Статистически значимых различий
между группами не выявлено (P>0,05).
Сравнение структуры КА проводили в сравнении с контрольной группой на основании
единственного показателя – распространённости перифокального гемосидероза. Медиана
распространённости перифокального гемосидероза в группе КА составила 7,05 см (Q=3,75,
Q3=8,15), а в контрольной группе – 2,95 см (Q1=2,5, Q3=5,35). Величина распространения
перифокального гемосидероза в группе КА была статистически значимо больше, чем в
контрольной группе (P=0,02).
Для пациентов с СГ после АГЛЭ провели подробный морфометрический и синтопический
анализ резидуальной части АГК: линейные размеры и структурные компоненты резидуальной
ткани АГК, взаимоотношения между АГК, стволом головного мозга, ипсилатеральным
зрительным трактом. Изучение фрагментов АГК на основании МРТ головного мозга с
толщиной среза 1,2 мм позволило определить, что при АГК были удалены от 1/3 до 2/3
гиппокампа и подлежащей ПГИ, у 2 пациентов выявлена сохранность миндалевидного ядра на
макроструктурном уровне (таблица 1). Морфометрические характеристики резидуальной части
АГК и послеоперационного дефекта мозговой ткани представлены в таблице 2.
Таблица 1 – Анализ сохранности структур АГК
Оценка сохранностиСтруктуры височной доли
структурыПГИМТКММТБЛГиппокамп
Отсутствие резидуальной ткани11––

Сохранность 1/3 объёма4242
Сохранность 2/3 объёма3226
Структура полностью–32–
сохранена

Таблица 2 – Морфометрические и волюметрические характеристики различных структур в
области облучения; данные представлены как медиана (25 процентиль; 75 процентиль)
ПоказательЗначение
Длина АГК, мм30,9 (29,2;32,8)
Высота АГК, мм14,7 (13,4;17,7)
Ширина АГК, мм18,4 (16,6;19,2)
Объем послеоперационного дефекта мозговой9,4 (5,2;13)
ткани, см3

Локализация АГК в непосредственной близости от функционально значимых структур
головного мозга привела к необходимости формирования контуров ствола головного мозга,
ипсилатерального зрительного тракта и в ряде случаев зрительной хиазмы. При анализе
расположения функционально значимых структур в области облучения определено, что у 4
пациентов фрагменты АГК прилежали к ипсилатеральной ножке мозга без какого-либо
промежутка, у остальных 4 пациентов минимальная дистанция между указанными структурами
находилась в диапазоне 1,1-3,3 мм. Прилежание фрагментов АГК к зрительному тракту
выявлено у 6 пациентов, ещё у 2 пациентов дистанция между зрительным трактом и
фрагментами АГК составляла 0,5 мм.
Для анализа особенностей выполнения радиохирургической операции при лечении
пациентов с симптоматической эпилепсией сформулированы следующие критерии:
1)объём исследований для определения контура мишени;
2)механизм определения контура мишени;
3)способ определения локализации ЭЗ;
4)диапазон ПД;
5)наличие функционально значимых структур с высокой радиочувствительностью
(т.н. «критические структуры») вокруг мишени;
6)стратегическая цель при размещении изоцентров.
Общепринятыми считали значения вышеуказанных показателей на основании анализа
единственной русскоязычной монографии по использованию радиохирургического метода в
практике нейрохирурга – «Нейрорадиохирургия на гамма-ноже» под редакцией А.В. Голанова и
В.В. Костюченко.
При анализе тактика выполнения СРХ для пациентов с АВМ и ВЧО не отличалась от
общепринятой. Основное отличие зафиксировано в группе пациентов с эпилепсией,
ассоциированной с КА – включение части перифокального гемосидероза в область ПД;
стратегическойцельюразмещенияизоцентроввданнойгруппесчиталисоздание
высококонформного плана с резким градиентом за пределами мишени, особенно в области
функционально значимых структур головного мозга. В связи с отсутствием в литературе
рекомендаций по СРХ пациентов с СГ после АГЛЭ были сформулированы характеристики
тактики стереотаксического облучения таких пациентов (таблица 3).

Таблица 3 – Особенности предоперационной диагностики и тактики СРХ у пациентов с СГ
после АГЛЭ.
Критерии СРХОсобенности СРХ у пациентов с СГ после
АГЛЭ
Объём исследований для определения МРТ: Т1 и Т2-взвешенные изображения, Т2-
контура мишенивзвешенные изображения в режиме Flair
Механизм определения контура мишениНа основании анатомических ориентиров
Определение локализации эпилептогенной На основании семиотики приступа и данных
зонысуточного Видео-ЭЭГ-мониторинга, при
наличии интериктальной эпиактивности –
метод математической локализации

Диапазон ПД20-25 Гр
Критические структурыСтвол головного мозга, ипсилатеральный
зрительный тракт
Стратегическаяцельприразмещении Достижениевысокойселективности,
изоцентровиспользование множественных изоцентров с
наименьшим градиентом дозы в области
послеоперационной кисты

При анализе ГДО медиана значения объема ткани ствола головного мозга, которая была
облучена с дозой 12 Гр и более, составила 7,2 мм3 (Q1=3; Q3=9,4). Медиана объема ткани
зрительного тракта и зрительной хиазмы, которые были облучен с дозой 8 Гр и более,
составила 142 мм3 (Q1=102; Q3=180), что соответствует низкой ожидаемой частоте лучевого
повреждения указанных структур. Медиана максимальной дозы, полученной указанными
частями зрительного анализатора, составила 19,4 Гр (Q1=14,9; Q3=22). Стоит отметить, что
медиана объема послеоперационного дефекта мозговой ткани составила 9,4 см3 (Q1=5,2;
Q3=13), что позволяет говорить о некоей внутренней декомпрессии и возможном снижении
риска височно-тенториального вклинения в отдаленном периоде при развитии клинически
неблагоприятного лучевого некроза и сопутствующего отека, нередко встречающихся после
СРХ у ранее не оперированных пациентов с мезиальной височной эпилепсией.

Результаты СРХ
Применение стандартного подхода к формированию контуров АВМ на основе синтеза
магнитно-резонансной ангиографии 3D-TOF и ЦАГ позволило получить контроль над
приступами у всех пациентов через 1 год после СРХ, а также снизить дозу ПСТ или полностью
отказаться от неё у 4 из 7 пациентов. По шкале J. Engel в группе АВМ у 5 пациентов отмечен
исход IA, у 1 пациента – 1В и у 1 пациента – IIA (рисунок 3а). В течение времени наблюдения у
2 пациентов подтверждена облитерация АВМ и частичная облитерация у остальных пациентов.
Лучевая реакция вследствие СРХ – перифокальный лучевой некроз, не вызывающая какой-либо
неврологической симптоматики (1 степень по CTCAE), зарегистрирован у 1 пациента из 7. В
контрольной группе пациентов с АВМ у 3 из 9 пациентов наблюдали лучевой некроз, также не
вызвавший неврологической симптоматики (1 степень согласно критериям CTCAE).
При проведении СРХ у пациентов с КА удалось добиться применения единого подхода к
формированию контура мишени по данным Т1- и Т2-взвешенных изображений с отступом от
внешней границы гемосидероза на 0,5-1 мм, но не более 2 мм в случае большей
распространенности гемосидероза. При этом СРХ позволила достичь контроля над приступами
у 85% пациентов. По шкале J. Engel хорошие исходы СРХ (I-II классы) в группе КА отмечены у
17 (85%) пациентов: 11 (55%) пациентов – IA, 2 (10%) пациента – IB, 4 (20%) пациента – IIB.
Исход IIIA отмечен у 1 (5%) пациента, IVB также у 1 (5%) пациента. Исход IVC (2 степень по
критериям CTCAE в качестве осложнения СРХ) выявлен у 1 (5%) пациента (рисунок 3б). Всего
осложнения наблюдали у 15% пациентов. Лучевые реакции (радионекроз, перифокальный отек)
протекали бессимптомно (5%) или с транзиторным нарастанием частоты приступов (5%) и
возникновениемобщемозговойсимптоматики(головнаяболь).Стоитотметить,что
единственный пациент в исследовании с учащением приступов после СРХ (Engel IVC), не
демонстрировалкаких-либонейрорадиологическихэффектов:прианализеМРТв
послеоперационном периоде не выявлено изменений как в самой КА, так и в перифокальной
области по сравнению с дооперационными снимками. К сожалению, риск повторного разрыва
КА после СРХ не снижается до нуля: за время наблюдения у 3 (15%) пациентов
зарегистрирован повторный разрыв, в одном случае (5%) сопровождающийся транзиторным
нарастанием частоты приступов. Таким образом, даже с учётом повторного разрыва КА, у
пациентов после СРХ развивались исключительно лёгкие и умеренные по тяжести осложнения
(1 и 2 степень по критериям CTCAE). Существенного (более 10%) влияния СРХ на объём
неразорвавшихся в течение срока наблюдения КА не отмечено.
В контрольной группе пациентов с КА зарегистрировано 3 (13,6%) осложнения, одно из
которых представляло собой лучевой некроз (1 степень по критериям CTCAE), второе –
появление перифокального отёка (3 степень по критериям CTCAE), третье – возникновение
эпилептических приступов без существенных изменений при МРТ (3 степень по критериям
CTCAE). Таким образом наличие эпилептических приступов у пациентов с АВМ и КА, а также
расширение области облучения в направлении перифокального гемосидероза у пациентов с КА
и эпилептическими приступами не привели к росту риска развития осложнений после СРХ.
ПрисравненииполученныхрезультатовСРХсданными4ретроспективных
исследований, в настоящем исследовании отмечена большая доля пациентов с благоприятными
исходами по шкале J. Engel – 85% против 53-74%. Также следует отметить более высокую ПД в
настоящем исследовании – 20 Гр против 12,1-15,6 Гр. Для всех работ с доступной информацией
по локализации КА более чем у трети пациентов КА находилась в височной доле. Отдельно был
изучен вопрос о включении зоны перифокального гемосидероза в область ПИ: помимо данной
работы такую тактику использовали Y. Kida с соавт. (2015), но только для КА небольшого
размера с фармакорезистентной эпилепсией. В исследовании P. Wang и соавт. (2010), G. Nagy и
соавт. (2016) указано проведение СРХ только ядра КА, а в исследовании K. D. Liu и соавт.
(2005) тактика формирования контура мишени и ПИ подробно не описана, однако низкая
применённая ПД (12,1 Гр) позволяет предположить, что зона гемосидероза не была облучена
значительной дозой (15 Гр и выше). В итоге наивысшая противоэпилептическая эффективность
получена в тех исследованиях, в которых перифокальный гемосидероз так или иначе входил в
область ПИ, при сопоставимом с остальными работами риске ПЭ. Отсутствие подробной
информации в литературных данных о ПД и объёме КА именно у пациентов с эпилепсией не
позволяет оценить их вклад в результат СРХ.
После СРХ в группе ВЧО у 7 пациентов достигнут хороший клинический эффект (у 4
пациентов полное прекращение приступов, у 3 пациентов снижение их частоты более, чем на
90%), у 1 пациента частота приступов снизилась на 60% (рисунок 3в). Статистическая
значимость снижения частоты приступов при анализе критерия Вилкоксона подтверждена как
для генерализованных приступов (P=0,04), так и для фокальных приступов (P=0,03).
Противоэпилептические препараты отменены у 3 пациентов. Объем облученной опухоли
через 1 год уменьшился у 2 пациентов, не изменился у 7 пациентов, вырос у 1 пациента, что
потребовало повторной СРХ с дальнейшей стабилизацией объема менингиомы. Отмечен 1
летальный исход по причинам, не связанным с интракраниальной патологией. Осложнений
СРХ за время срока наблюдения выявлено не было.
У всех пациентов в группе СГ удалось достигнуть улучшения в виде снижения частоты
приступов и/или изменения структуры приступа. При анализе частоты приступов до и после
СРХ согласно критерию Вилкоксона статистически значимым являлось снижение частоты
только генерализованных приступов (P=0.017). Исход I класса по шкале J.Engel отмечен у 1
пациента. У 4 пациентов исходы соответствовали II классу: IIA – 1 пациент, IIB – 2 пациента,
IIC – 1 пациент (рисунок 3г). Исход класса IIIA зафиксирован у 2 пациентов, одному пациенту в
последствии выполнена имплантация вагус-стимулятора, по достижению рекомендуемых
параметров стимуляции отмечен контроль над приступами, исход IVА отмечен у 1 пациента.
Дозы и кратность приема противоэпилептических препаратов оставались неизменными в
течение срока наблюдения. Для 3 пациентов с интериктальной активностью применили метод
дипольной локализации на основе скальповой ЭЭГ, что позволило удостовериться в
локализации эпилептогенной зоны в области резидульных фрагментов АГК. В срок 1-6 месяцев
после СРХ 3 пациента отметили нарастание частоты фокальных приступов по типу ауры; через
6 месяцев после СРХ частота всех типов приступов начала снижаться.
Нейрорадиологические эффекты СРХ отмечены у 2 пациентов: у 1 пациента через 6
месяцевразвиласьлучеваялейкоэнцефалопатиявисочнойдоли,сопровождающаяся
транзиторным нарастанием частоты приступов с фокальным началом, еще у 1 пациента через 6
месяцев выявлен радионекроз, подтвержденный методом магнитно-резонансной протонной
спектроскопии, с перифокальным отёком в области облучения, однако без какой-либо новой
неврологической симптоматики. Выраженность данных эффектов была расценена как 1 степень
по критериям CTCAE. Указанные изменения сохранялись в течение всего периода наблюдения.
С точки зрения тактики радиохирургической операции, наличие полости на месте
резецированных структур (медиана объема полости составила 9,4 см3) позволяет снизить дозу
ионизирующего излучения, полученную стволом головного мозга и структурами зрительного
анализатора за счет коллимации пучка и направления меньшего градиента дозы в области
послеоперационного дефекта мозговой ткани, так и уменьшить объем всех перифокальных
тканей, получающих потенциально опасную дозу за счет меньшего объема мишени. Наличие
выраженной ножковой цистерны и соответственно, большее расстояние между мишенью и
стволом мозга, а также наличие просвета нижнего рога бокового желудочка в проекции
зрительного тракта позволили использовать более высокую ПД (более 22 Гр) и более полно
включить мишень в область ПД (показатель покрытия более 95%).
Рисунок 3 – Результаты лечения пациентов с эпилептическими приступами в группе
АВМ (а), КА (б), ВЧО (в) и СГ (г) по классификации J. Engel или в относительных величинах
(n=45)
Статистический анализ результатов СРХ во всех группах не показал влияния таких
параметров как возраст, пол, локализация, объем мишени, ПД на частоту приступов после СРХ
и исход радиохирургического лечения по шкале J. Engel. К уровню статистической значимости
приближается корреляция между частотой генерализованных приступов до СРХ и менее
благоприятным исходом по шкале J. Engel (P=0,088).
Обнаружено, что частота генерализованных приступов и после СРХ остается наивысшей в
группе СГ и статистически значимо (P <0,05) отличается от результатов в других группах. Для частоты фокальных приступов подобная статистически значимых различий не выявлено. Таким образом, результат СРХ в группе СГ оказался наихудшим: эффективность метода приблизительно соответствует эффективности повторной АГЛЭ. Тяжесть заболевания в группе СГ не позволила снизить дозировку препаратов ПСТ. По критерию СРХ по эффективности как минимум не уступает прочим методам неинвазивного и мини-инвазивного лечения симптоматической эпилепсии для отдельных групп пациентов с патологическими очагами малого объема (медиана объема мишени среди всех пациентов в исследовании составила 1,92 см3), а в случае недостаточного контроля над приступами после открытой нейрохирургической операции позволяет дополнить проводимое лечение, а также уменьшить дозировку препаратов ПСТ или вообще отказаться от дальнейшего приема противоэпилептических препаратов у половины пациентов. Несмотря на риск отсроченных лучевых реакций, за средний период наблюдения около 2,5 лет только у 2 (4,4%) пациентов отмечено ухудшение состояния, соответствующее 2 степени по критериям CTCAE; не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта 3 степени и выше по критериям CTCAE. Таким образом, при недостаточной эффективности ранее полученного консервативного и/или хирургического лечения симптоматической эпилепсии, СРХ является методом выбора дляпациентовсвнутримозговымиэпилептогеннымипоражениямималогообъёма: сосудистыми мальформациями головного мозга вне периода острого кровоизлияния (АВМ объёмом до 15 см3 и КА объёмом до 3 см3), доброкачественными внутри- и внемозговыми опухолями без перифокального отёка и масс-эффекта, в том числе рецидивами опухолей после нейрохирургической операции, а также может быть предложена пациентам с эпилепсией, ассоциированной с СГ, при условии сохранения ЭЗ в области АГК после резекционной операции. На основе результатов исследования, опубликованных научных статей и имеющихся клинических рекомендаций сформирован алгоритм выбора метода лечения симптоматической эпилепсии с применением метода СРХ (рисунок 4). Рисунок 4 – Алгоритм выбора метода лечения симптоматической эпилепсии ВЫВОДЫ 1.Частота эпилептических приступов у пациентов с АВМ и КА головного мозга при объёме эпилептогенного поражения до 15 см3 и до 3 см3 соответственно не различалась и составила 51-60 фокальных и 2,4 вторично генерализованных приступов в год. Частота эпилептических приступов у пациентов с доброкачественными ВЧО объёмом до 20 см 3 без перифокального отёка и масс-эффекта составила 12 фокальных и 2 вторично генерализованных приступов в год. Частота фокальных приступов у пациентов с СГ после АГЛЭ составила 120 в год,вторичногенерализованных–72приступавгод.Особенностьюструктуры эпилептогенного поражения у пациентов с КА явилась в 2 раза большая зона перифокального гемосидероза, чем у пациентов с КА без эпилепсии в анамнезе, а у пациентов с СГ – сохранение от одной трети до двух третей объёма гиппокампа, ПГИ и миндалевидного тела, а также наличие послеоперационной полости в области полюса височной доли. У пациентов с АВМ и ВЧО каких-либо характерных для эпилептогенного поражения структурных особенностей не обнаружено. 2.Особенностирадиохирургическоголеченияпациентовсэпилептическими приступами присутствуют у пациентов с КА – формирование контура мишени с захватом 1-2 мм зоны гемосидероза, определяемой на Т2-взвешенных изображениях МРТ, а также у пациентов с СГ после АГЛЭ – облучение всего объёма остаточных структур АГК, определяемых на основе синтеза данных Т1-, Т2-взвешенных изображений МРТ и Т2-FLAIR и возможность дополнительной коллимации пучка благодаря наличию послеоперационной полости. Для таких заболеваний как АВМ и ВЧО противоэпилептический эффект был получен при выполнении СРХ по стандартной методике. 3.СРХ у пациентов с АВМ объёмом до 15 см3, КА объёмом до 3 см3 вне острого периода кровоизлияния и доброкачественными ВЧО объёмом до 20 см3 без перифокального отёка и масс-эффекта позволяет добиться полного прекращения приступов (Engel I) у 68% пациентов, существенного урежения приступов (Engel II-III) у 27% пациентов и прекратить ПСТ или снизить дозы препаратов у 51% пациентов. СРХ у пациентов с СГ после АГЛЭ приводит к снижению частоты эпилептических приступов, однако полный контроль над приступами достигается редко (Engel I – только 1 пациент из 7) – эффективность СРХ не выше, чем при повторных резективных операциях. 4.Для большинства пациентов (95,6%) СРХ не приводит к возникновению осложнений или последние протекают бессимптомно в виде нейрорадиологических эффектов. ПЭ радиохирургического лечения представляют собой лучевой некроз (8,9%), перифокальный отёк (4,4%) или нарастание частоты эпилептических приступов (2,2%). Наличие эпилептических приступов у пациентов с сосудистыми мальформациями вне острого периода кровоизлияния, а также дополнительное включение части перифокального гемосидероза (до 2 мм) в объём мишени для пациентов с КА, не увеличивают риск осложнений после СРХ. РЕКОМЕНДАЦИИ В ПРАКТИКУ 1.Пациентам с эпилептическими приступами, ассоциированными с АВМ объёмом до 15 см3 и КА объёмом до 3 см3 вне острого периода кровоизлияния, доброкачественными внутри- и внемозговыми опухолями объёмом до 20 см3 без перифокального отёка и масс- эффекта, показано радиохирургическое лечение на аппарате «гамма-нож» при неэффективности консервативной ПСТ и/или хирургического удаления эпилептогенного поражения. 2.Пациентам с эпилептическими приступами, ассоциированными с КА, при выполнении СРХ контур мишени следует формировать на Т1- и Т2-взвешенных изображениях МРТ с захватом не более 2 мм перифокального гемосидероза. 3.Пациентам с симптоматической эпилепсией, ассоциированной с СГ, при сохранении эпилептических приступов после АГЛЭ в условиях наличия резидуальных фрагментов АГК и клиническом, либо инструментальном подтверждении соответствующей локализации ЭЗ, может быть показана как СРХ, так и повторная резективная операция. Перспективы дальнейшей разработки темы Перспективной развития и совершенствования нейрохирургического лечения пациентов с эпилептическими приступами является дальнейшее исследование факторов риска и факторов благоприятного исхода при проведении радиохирургического лечения, оценка применения методов визуализации эпилептогенной зоны в практике стереотаксической радиохирургии, разработка универсального протокола консервативной противоэпилептической терапии для пациентов с эпилептогенными поражениями малого объема с соответствующей оценкой рисков такого лечения, поиск мишеней для СРХ у пациентов с эпилепсией, резистентной к консервативному и хирургическому лечению.