Значение углеводного и липидного обменов в патогенезе генитального эндометриоза и разработка патогенетически обоснованной терапии с включением бигуанида метформина

Материалы и методы исследования. Дизайн диссертационной работы
представлен экспериментальной и клинической частями.
Экспериментальная модель была выполнена в виварии ФГБНУ «НИИ АГиР
им. Д.О. Отта» совместно с группой фармакологии отдела патоморфологии в
2017 году.
Клиническая часть была выполнена на базе ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта»
в Центре «Диагностики и лечения эндометриоза» научно-консультативного отделения,
в гинекологическом отделении II (рук. отдела гинекологии и эндокринологии –
проф. РАН, д.м.н., проф. М.И. Ярмолинская) и в гинекологическом отделении I с
оперативным блоком (зав. отдел. – к.м.н., доц. А.А. Цыпурдеева) в 2017-2019 гг.
Основную группу составили 116 больных НГЭ, которым была выполнена
лапароскопия с иссечением очагов эндометриоза, гистологическим исследованием
эндометриоидных гетеротопий и биоптатов эндометрия. Группу контроля составили
40 практически здоровых женщин, не получавших гормональные препараты. Все
женщины подписали добровольное информированное согласие на участие в исследование.
Всем пациенткам было проведено общее физикальное и специальное
гинекологическоеобследование,антропометрия.Дляоценкисоставляющих
эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома была применена визуально-
аналоговая шкала боли по МакГиллу. Отдельно оценена выраженность болевого
синдрома при менструациях, боли вне менструации и боли при половой жизни.
Гормональное обследование включало в себя определение в сыворотке крови на
2-5 день менструального цикла методом ИФА уровней эстрадиола (Э2), ФСГ, ЛГ,
пролактина (рук. лаб. эндокринологии – к.б.н. Н.Н. Ткаченко). Для анализа
углеводного обмена выполнялся пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г
глюкозы в фолликулярную фазу цикла с определением уровней базального и
стимулированного инсулина. Для оценки липидного обмена был проведён анализ
липидограммы, включающий определение общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП,
ЛПОНПитриглицеридов(ТГ)споследующимподсчётомкоэффициента
атерогенности (КА) (зав. клинико-диагностической лаборатории – Н.Е. Андросова).
Гистологическое и иммуногистохимическое исследования проведены в отделе
патоморфологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (зав. патологоанатомическим
отделением – к.м.н. Т.Г. Траль, зав. лаб. иммуногистохимии – д.м.н. Г.Х. Толибова).
Для выявления экспрессии рецепторов инсулина бета и IGF I проводили одноэтапный
протокол с трипсинизацией (демаскировкой антигена) и ультраспецифичными мышиными
антителами к рецептору инсулина (1:100, Abcom Inc, Великобритания) и кроличьи
поликлональные антитела к рецептору IGF I (1:100, Abcom Inc, Великобритания).
Генетическое исследование проведено в отделе геномной медицины ФГБНУ
«НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (рук. отдела – д.б.н. А.С. Глотов) под руководством
к.б.н. О.В. Малышевой. Для определения экспрессии гена FABP4 в эндометриоидных
гетеротопиях и эутопическом эндометрии было использовано выделение РНК и
обратная транскрипция.
Экспериментальная модель была выполнена на 30 половозрелых крысах линии
Вистар весом 200±40 г. На первом этапе проводились лапаротомия с подшиванием
фрагментов матки на внутреннюю поверхность передней брюшной стенки, рандомизация
крыс в группы, получавших диеногест, метформин и контрольную. Через 14±2 дня
проводили лапароскопию, визуализировали и измеряли сформировавшиеся эндометриоидные
имплантаты. После проведения терапии в течение 21±3 дня выполнялись аутопсия,
оценка и измерение эндометриоидных очагов с последующим гистологическим исследованием.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением
программ прикладного статистического анализа (Jamovi, SPSS, Microsoft Excel) с
использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для
описанияколичественныхпризнаковснормальнымраспределениембыло
использовано среднее арифметического (М), стандартное отклонение (SD) в формате
М±SD и 95% доверительный интервал (ДИ). При ненормальном распределении для
описания использовалась медиана (Ме) и интерквартильный размах (Q1-Q3). Для
сравнения зависимых совокупностей с 2 этапами сравнения был использован
ранговый критерий Вилкоксона, для оценки межгрупповых различий значений
признаков – U-критерий Манна-Уитни. При сравнении трех и более групп
использовался критерий Краскела-Уолисса.
Корреляционный анализ нормально распределенных количественных признаков
проводили с использованием коэффициента Спирмена (R). Для оценки силы
корреляциибылаиспользованашкалаЧеддока.Статистическиеразличия
расценивались как значимые при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных. У всех пациенток диагноз НГЭ был установлен интраоперационно и подтвержден результатами гистологического исследования. Для формулировки диагноза была использована классификация R-AFS. НГЭ I степени встречался у 11% больных, НГЭ II степени – у 36%, НГЭ III степени – у 19%, НГЭ IV степени – у 34% пациенток. Глубокий инфильтративный эндометриоз был диагностирован у 28% больных. Заболевание носило рецидивирующий характер у 27% пациенток, из них у 83% было одно оперативное вмешательство по поводу НГЭ в анамнезе, у 14% – 2 операции, у одной пациентки – 3 оперативных вмешательства. Ведущей жалобой пациенток с НГЭ была дисменорея, встречавшаяся у 94% больных (ВАШ 5(3,25;8) баллов), 56% пациенток предъявляли жалобы на диспареунию (ВАШ 3(0;6) балла), 42% – на хронические тазовые боли (ВАШ 3(0;5) балла). Эндометриоз-ассоциированное бесплодие отмечено у 49% больных, средняя длительность ненаступления беременности составила 18(14;22) месяцев. По данным акушерского анамнеза у 52% пациенток с НГЭ в анамнезе были беременности, у 44% – роды (преждевременные роды в 7% случаев), при этом 85% женщин были родоразрешены через естественные родовые пути, 15% беременных – путем операции кесарева сечения. Невынашивание беременности в анамнезе было отмечено в 35% случаев. При анализе данных гинекологического анамнеза отмечено, что у 15% больных НГЭ сочетался с перенесенными воспалительными заболеваниями органов малого таза, с доброкачественными образованиями яичников в 12% случаев, с аденомиозом в 37% случаев. Среди сопутствующей патологии ведущую роль занимал диффузный фиброаденоматоз молочных желёз, который был выявлен у 46%. У 27% больных НГЭ отмечен хронический гастрит, у 21% – хронический цистит. При оценке весо-ростовых показателей было установлено, что у большинства пациенток (91%) ИМТ находился в пределах нормальных значений, у 4% был избыток массы тела, у 5% – дефицит массы тела, среднее значение ИМТ составило 22,49±3,26 кг/м2. Результаты гормонального обследования. Исходные уровни гонадотропинов, пролактина и IGF-I в крови здоровых женщин и больных НГЭ на второй день менструального цикла не имели статистически значимых различий (данные представлены в таблице 1). Таблица 1 – Результаты гормонального обследования и определения уровня IGF-I в сыворотке крови Уровень РеференсныеУровень Показательв основнойp значенияв контрольной группе группе Возраст, лет–32,4±5,1329,8±4,370,095 ИМТ18,5-24,923,8±2,2822,7±3,410,12 Эстрадиол, пмоль/л84-450231(107;320)149(120;202)0,455 ФСГ, МЕ/л1,8-11,37,89±2,97,34±1,130,363 ЛГ, МЕ/л1,1-8,75,04±1,64,68±0,540,779 Пролактин, ммЕ/л70-566253(181;335)233(205;397)0,876 22-25 лет 107-367 25-30 лет 88-537 IGF-I, нг/мл30-35 лет 41-246136(117;162)148(120;159)0,701 35-40 лет 57-241 40-45 лет 43-209 Результаты обследования углеводного обмена. У пациенток контрольной группы на основании перорального глюкозотолерантного теста не выявлено нарушений углеводного обмена, в основной группе у 4% больных НГЭ было выявлено нарушение толерантности к глюкозе и у 3% нарушение гликемии натощак (таблица 2). Средний уровень глюкозы плазмы натощак и базального инсулина в основной группе не имел достоверных различий по сравнению с контрольной. Через 2 ч после приёма 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме достоверно не изменился ни в контрольной группе (p=0,648), ни в группе пациенток с НГЭ (p=0,068). Уровень инсулина повысился в обеих группах (p<0,001), однако в группе больных НГЭ разница показателей была достоверно больше, чем в группе контроля: 30 (95%ДИ: 16,3;111,1) против 11,5 (95%ДИ: 7,46;24,5), p=0,021, соответственно. Уровень стимулированного инсулина в сыворотке крови пациенток с эндометриозом был в 2,1 раза выше по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы. Таблица 2 – Результаты ПГТТ с определением базального и стимулированного уровней инсулина в контрольной и основной группах Уровень в группеУровень в контрольной Показательбольных НГЭ (n=82)группе (n=39)p M(SD)Me(Q1-Q3)M(SD)Me(Q1-Q3) 5,135,14,744,75 Глюкоза натощак, ммоль/л0,052 (0,48)(4,86;5,55)(0,39)(4,5;5,1) Глюкоза после6,35,94,884,7 0,077 нагрузки, ммоль/л(1,59)(5,35;7,17)(1,12)(3,95;5,45) 0,50,173 Средняя разница (95%ДИ: -0,06;0,85)(95%ДИ: -0,65;0,99) P0,0680,648 6,726,585,615,08 Инсулин натощак, ммЕ/л0,178 (2,89)(4,41;9,37)(2,67)(3,71;7,63) Инсулин после53,540,319,619,1 0,003 нагрузки, ммЕ/л(59,3)(22,9;47,5)(11,9)(10,5;21,0) 3011,5 Средняя разница0,021 (95%ДИ: 16,3;111,1)(95%ДИ: 7,46;24,5) P<0,001<0,001 Индекс 1,591,2 инсулинорезистентности,0,366 (0,729)(0,614) HOMA Корреляционная связь между результатами перорального глюкозотолерантного теста, ИМТ и возрастом не выявлена. Результатыобследованиялипидногопрофиля.Припроведении корреляционного анализа возраста, ИМТ и показателей липидограммы были обнаружены умеренные положительные корреляции между возрастом и уровнем ЛПОНП (ρ=0,333, p=0,012), возрастом и уровнем ТГ (ρ=0,333, p=0,009), между ИМТ и значениями ЛПНП (ρ=0,257, p=0,049), ИМТ и коэффициентом атерогенности (ρ=0,369, p=0,005). Значимых корреляционных связей между уровнем общего холестерина, возрастом и ИМТ обнаружено не было. У 35,4% пациенток с НГЭ была выявлена гиперхолестеринемия, уровень ЛПНП превысил референсные значения у 29,1% больных НГЭ. Показатели ТГ и ЛПОНП были в пределах нормы у всех обследуемых пациенток. Уровень ЛПОНП и ТГ у больных НГЭ был достоверно выше (p<0,001) по сравнению со значениями в контрольной группе, для других показателей статистически значимых различий между группами обнаружено не было. При анализе данных о распространённости дислипидемии в группах с помощью критерия χ2 Пирсона было выявлено достоверное увеличение вероятности дислипидемии в группе больных НГЭ. Шансы наличия гиперхолестеринемии увеличивались у пациенток с НГЭ в 3,01 раза (95% ДИ 1,16-7,8, p=0,019), шансы наличия дислипидемии (повышения ЛПНП) в 3,59 раза (95% ДИ 1,15-11,1, p=0,021). Неотмеченокорреляциипоказателейлипидногопрофилясостепенью распространенности НГЭ, рецидивирующим течением заболевания, наличием кист или эндометриоидных инфильтратов. РезультатыанализаэкспрессиигенаFABP4вэктопическоми эутопическом эндометрии и уровня FABP4 в сыворотке крови у больных НГЭ по сравнению с контрольной группой. Было выявлено достоверное повышение экспрессиигенаFABP4вэндометриоидныхгетеротопияхпосравнению с эутопическим эндометрием и эндометрием контрольной группы (среднее изменение кратности RQ=268, p<0,05) (рисунок 1). Рисунок 1 – Характеристика экспрессии гена белка, связывающего жирные кислоты, в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы Анализ уровня FABP4 в сыворотке крови не показал значительных различий между группами. Медианные значения составили 15,6(9,93;18,8) нг/мл для пациенток с эндометриозом I-II степени, 12,5(10,3;21,4) нг/мл для пациенток с эндометриозом III-IV степени и 9,99(8;13,9) нг/мл для женщин контрольной группы. Была определена умеренная положительная корреляция между уровнем FABP4 в сыворотке крови и индексом массы тела (ρ=0,437, p<0,001). Не было выявлено корреляции между уровнем экспрессии гена FABP4 и возрастом пациенток, наличием эндометриоидныхкистяичников,эндометриоидныхинфильтратовили рецидивирующим характером заболевания. Результаты анализа экспрессии рецепторов инсулина и рецептора IGF-I в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с контрольной группой. В ходе исследования нами были изучены образцы тканей, полученные интраоперационно от 29 женщин (10 пациенток – контрольная группа, 19 – больные НГЭ). Было установлено, что относительная площадь экспрессии инсулиновых рецепторов в эндометрии фазы пролиферации пациенток контрольной группы в 5 раз выше по сравнению с аналогичным показателем в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001) (рисунок 2, таблица 3). Рисунок 2 – Экспрессия рецепторов инсулина в эндометрии пациентки с эндометриозом (А) и в эндометрии пациентки из группы контроля (Б), ×400 Установлено, что уровень экспрессии рецепторов IGF-I наиболее высокий в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом – 12,8% (9,95; 15,2), что в 2,3 раза выше по сравнению с экспрессией в эндометрии женщин контрольной группы (p=0,002) и в 4,2 раза выше, чем аналогичный показатель в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001) (таблица 3). Таблица 3 – Экспрессия рецепторов инсулина и рецепторов IGF-I в эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях больных НГЭ по сравнению с эндометрием контрольной группы Относительная площадьОптическая плотность, экспрессии, %усл. Ед. Локализация РецепторыРецепторыРецепторыРецепторы IGF-IинсулинаIGF-Iинсулина Эутопический эндометрий12,813,80,1320,133 (n=19)(9,95; 15,2) (5,21; 18,2)(0,0477)(0,0551) Эндометриоидные гетеротопии3,024,650,1170,143 (n=19)(0,528; 5,22) (2,70; 6,25)(0,0738)(0,0502) Эндометрий (контрольная5,5023,90,1570,172 группа) (n=10)(2,70; 6,87) (17,0; 28,5)(0,00792)(0,0096) Сравнение между группамиp<0,001p<0,001p=0,017p<0,001 p1-2<0,001p1-2=0,068p1-2=0,745p1-2=0,083 Попарное сравнениеp1-3=0,002p1-3=0,051p1-3=0,091p1-3=0,007 p2-3=0,372p2-3<0,001p2-3=0,085p2-3=0,026 Результаты исследования эффективности метформина на основании экспериментальной модели эндометриоза у крыс линии Вистар. 30 животных, вошедших в эксперимент, были распределены по группам следующим случайным образом: 9 грызунов, получавших метформин, 11 – диеногест и 10, составивших группу контроля. На следующий день после лапароскопии, оценки формирования модели и рандомизации крысам, получавшим бигуаниды, назначался метформин в дозировке 300 мг/кг/сут. перорально, растворённого в 0,2 мл воды, в группе, получавшей диеногест – соответствующий препарат в дозировке 1 мг/кг/сут., растворённый в 0,2 мл воды, в контрольной группе – 0,2 мл воды без добавок. До начала терапии средние площади эндометриоидных имплантатов были сопоставимы во всех группах и составили 13,6±4,5 мм2 в контрольной группе, 16,3±2,3 мм2 – у животных, получавших метформин, 15,6±5,2 мм2 в группе, получавших диеногест. После трех недель перорального введения препаратов средняя площадь эндометриоидных имплантатов в группе крыс, получавших метформин, была значительно меньше, по сравнению с контрольной группой. При использовании метформина полная резорбция имплантатов отмечалась в 39% случаев, в других случаях средняя площадь поражения уменьшилась на 58±7%. Применение диеногеста позволило добиться полной резорбции имплантатов в 48% случаев, в таком же проценте случаев наблюдался регресс, в 1 случае (4%) наблюдался рост имплантата. В контрольной группе размеры очагов увеличились на 26±7%. Средняя площадь эндометриоидных имплантатов после лечения в группе животных, получавших метформин, составила 9,1±2,9 мм2 и была достоверно (р=0,03) меньше, чем в контрольной группе – 27,4±4,1 мм2, сопоставима с показателями средней площади в группе, получавшей диеногест 8,2±4,5 мм2. Эти результаты были подтверждены данными гистологического исследования. Результаты медикаментозной терапии НГЭ. В послеоперационном периоде 146 женщин с НГЭ получили курс лечения продолжительностью 6 месяцев. До начала лечения всем пациенткам было предложено добровольное обследование углеводного обмена (пероральный глюкозотолерантный тест). В исследовании были выделены четыре группы: первая группа (32 пациентки, 21,9%) получала стандартную терапию диеногестом в дозировке 2 мг/день, вторая группа (61 пациентка, 41,7%) получала комбинированную терапию по схеме метформин 1500 мг и диеногест 2 мг, ежедневно, третья группа (29 пациенток, 19,8%) – больные НГЭ, имеющие дефицит массы тела или отказавшиеся от прохождения ПГТТ, которым была назначена терапия метформином 750 мг и диеногестом 2 мг ежедневно, четвертая группа – 16,4% случаев (24 пациентки) получала метформин в дозе 1500 мг ежедневно в режиме монотерапии, поскольку пациентки имели противопоказания к назначению гормономодулирующей терапии, планировали беременность или воздерживались от применения гормональной терапии. После окончания курса лечения во всех группах значительно и достоверно уменьшилась частота таких клинических проявлений эндометриоза, как дисменорея, диспареуния, нециклическая тазовая боль (таблица 4). Таблица 4 – Динамика болевого синдрома у больных НГЭ на фоне различных видов терапии Диеногест 2 мг Диеногест 2 мг Метформин Диеногест 2 мги Метформини Метформин 1500 мг Симптом1500 мг750 мг допоследопоследопоследопосле лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения Дисменорея7(4;8)2(0;5)7(4;8)2(0;4)6(2;8)2(0;5)5(2;5)3(0;5) Диспареуния4(0;7)0(0;2)3(0;5)0(0;2)4(1;4)0(0;2)4(0;5)0(0;2) Хронические 3(0;4)1(0;3)3(0;7)0(0;3)2(0;5)0(0;3)1(0;5)1(0;3) тазовые боли Сравнение p=0,208p=0,391p=0,42p=0,121 показателей При оценке показателей после лечения было установлено, что во всех группах отмечалось достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома. При анализе исходов с помощью критерия χ2 Пирсона было выявлено достоверноеулучшениеисходоввгруппебольныхНГЭ,получавших комбинированную терапию диеногестом 2 мг и метформином 1500 мг, по сравнению с пациентками, получавшими только диеногест. Уменьшение дисменореи в этой группе наблюдалось достоверно чаще по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг OR 2,87 (95% ДИ 1,07-7,66, p=0,031), однако шансы и степень уменьшения диспареунии не имели статистически значимых различий с группой диеногеста (χ2=0,03,p=0,858).Такжегруппе,получавшейкомбинированнуютерапию диеногестом и метформином, отмечено более выраженное снижение хронических тазовых болей по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг (p=0,027). В группах пациенток, получавших монотерапию метформином 1500 мг и комбинацию диеногест и метформин 750 мг, было установлено снижение болевого синдрома. Статистически значимых отличий исходов терапии комбинацией диеногеста и метформина по сравнению с терапией диеногестом обнаружено не было. За 2 года наблюдения нами было зафиксировано три случая рецидива эндометриоза на фоне проводимой терапии, два из них – в группе пациенток, получавших диеногест 2 мг, один – в группе комбинированной терапии диеногестом и метформином 1500 мг. В группе больных НГЭ, получавших монотерапию метформином 1500 мг, рецидивов зафиксировано не было. ВЫВОДЫ 1. Наиболее характерным проявлением болевого синдрома при НГЭ является дисменорея у 94% пациенток, диспареуния у 56% больных и хронические тазовые боли у 42% женщин. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие выявлено у 49% больных. У 46% пациенток НГЭ сочетается с доброкачественной дисплазией молочных желез, у 27% с хроническими заболеваниями ЖКТ, у 21% с хроническим циститом, у 13,5% с аутоиммунным тиреоидитом без нарушения функции щитовидной железы. 2. УглеводныйобменубольныхНГЭхарактеризуетсядостоверным повышением уровня стимулированного инсулина по сравнению с показателями в контрольной группе (40,3 (22,9;47,5) и 19,1 (10,5;21,0) мкЕд/мл соответственно, р=0,003), не коррелирующим с индексом массы тела, возрастом или уровнем гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина). У 35,4% пациенток с НГЭ выявлено нарушение липидного обмена. Расчёт шансов гиперхолестеринемии продемонстрировал их повышение в 3,01 раза (95% ДИ 1,16-7,8, p=0,019), шансов дислипидемии – в 3,59 раза (95% ДИ 1,15-11,1, p=0,021) по сравнению с контрольной группой. Обнаружены умеренные положительные корреляции между возрастом и уровнем ЛПОНП (ρ=0,333, p=0,012), возрастом и содержанием ТГ (ρ=0,333, p=0,009), между ИМТ и уровнем ЛПНП (ρ=0,257, p=0,049), ИМТ и коэффициентом атерогенности (ρ=0,369, p=0,005). 3. Выявлено достоверное повышение экспрессии гена белка, связывающего жирные кислоты (FABP4) в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с уровнем экспрессии в эндометрии как пациенток с НГЭ, так и женщин контрольной группы (среднее изменение кратности RQ=268, p<0,05), при отсутствии достоверных различий концентраций FABP4 и IGF-I в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Установлено, что экспрессия инсулиновых рецепторов в эндометрии фазы пролиферации пациенток контрольной группы достоверно выше по сравнению с уровнем экспрессии в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001). Экспрессия рецепторов IGF-I в эутопическом эндометрии больных НГЭ в 2,3 раза выше по сравнению с экспрессией в эндометрии контрольной группы (p=0,002) и в 4,2 раза выше по сравнению с эндометриоидными гетеротопиями (p<0,001). 4. На основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза установлено, что применение метформина характеризовалось полной резорбцией (39%) или достоверным уменьшением площади (61%) эндометриоидных имплантатов, сопоставимым с эффектом от применения стандартной гормональной терапии (диеногест 2 мг). Средняя площадь эндометриоидных имплантатов после лечения в группе животных, получавших метформин, составила 9,1±2,9 мм2 и была достоверно (р=0,03) ниже, чем в контрольной группе на 18,3±4,2 мм2 и сопоставима с показателем средней площади в группе, получавшей диеногест 8,2±4,5 мм2. 5. Сочетание метформина и гормональной терапии (диеногест 2 мг) у больных НГЭ сопровождается достоверным снижением болевого синдрома (выраженность дисменореи снизилась в 2,6 раза, хронической тазовой боли – в 2,5 раза, диспареунии – в 1,3 раза) по сравнению со стандартной схемой гормономодулирующей терапии в течении шести месяцев наблюдения. На фоне комбинированной терапии с включением метформина отмечено более выраженное уменьшение дисменореи (OR 2,87, 95% ДИ 1,07-7,66, p=0,031) и хронических тазовых болей (p=0,027) по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг. Применение метформина у пациенток с НГЭ в режиме монотерапии также приводит к уменьшению болевого синдрома (дисменореи в 1,8 раз, хронической тазовой боли – в 1,9 раз, диспареунии – в 2,2 раза), однако менее выраженному, чем при комбинированной терапии. 6. Обоснованодифференцированноепатогенетическоеприменение метформина в комплексной терапии болевого синдрома у пациенток с НГЭ. Наиболее эффективной схемой является сочетанное использование метформина в дозировке 1500 мг/деньнафонедиеногеставдозировке2 мг/день.Приналичии противопоказаний к гормональной терапии монотерапия метформином 1500 мг/день также приводит к достоверному уменьшению выраженности болевого синдрома. При плохой переносимости, дефиците массы тела или отказе от проведения ПГТТ возможно использование метформина в дозировке 750 мг/день в комбинации с диеногестом 2 мг/день. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для выявления нарушений углеводного и липидного обменов и обоснования терапии больным НГЭ рекомендовано: • проведениепероральногоглюкозотолерантноготестасопределением базального и стимулированного инсулина, • выполнение липидограммы с определением уровня общего холестерина и фракций липопротеинов натощак. 2. При обнаружении отклонений от референсных значений на основании результатовобследованияпациенткамсНГЭнеобходиморекомендовать консультацию эндокринолога и модификацию образа жизни. 3. Больным, имеющим эндометриоз-ассоциированный болевой синдром, рекомендовано добавление к стандартной гормональной терапии диеногестом 2 мг/день метформина в дозировке 1500 мг/день на период 6 месяцев. При хорошей переносимости препарата и достижении клинического эффекта курс терапии может быть продлен. 4. При наличии противопоказаний или отказе от гормономодулирующей терапии больным НГЭ, имеющим болевой синдром, рекомендовано применение метформина в режиме монотерапии в дозировке 1500 мг в день в течение 6 месяцев. 5. Пациенткам с НГЭ, воздерживающимся от проведения перорального глюкозотолерантного теста, имеющим дефицит массы тела или с плохой переносимостью бигуанидов, рекомендован приём метформина в дозировке 750 мг в день в комбинации со стандартной гормональной терапией на период 6 месяцев.