Особенности респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов при раке толстого кишечника
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………………………..3
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………………………….7
1.1 Клинико-эпидемиологические особенности рака толстого кишечника……7
1.2 Основные этиологические факторы и группы риска……………………………..10
1.2.1 Особенности питания и факторы внешней среды……………………………….11
1.2.2 Наследственно-генетические факторы и предраковые заболевания……13
1. 3 Патофизиология рака толстой кишки………………………………………………….14
1.3.1 Клинические симптомы…………………………………………………………………….17
1.3.2 Диагностика и лечение……………………………………………………………………..17
1. 4 Роль нейтрофильных гранулоцитов в прогрессировании онкологических
заболеваний………………………………………………………………………………………………18
1.4.1 Цитотоксический потенциал нейтрофила…………………………………………..22
1.4.2 Проопухолевая активность нейтрофилов…………………………………………..25
1.5 Активные формы кислорода как система: значение в физиологии,
патологии…………………………………………………………………………………………………27
1.5.1 Активные формы кислорода — генерация…………………………………………27
и повреждение тканей……………………………………………………………………………….27
1.5.2 Роль активных форм кислорода в патологии клетки…………………………..32
2 Материалы и методы………………………………………………………………………………37
2.1 Объект и материал исследования…………………………………………………………37
2. 2 Хемилюминесцентный анализ…………………………………………………………….39
ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………………………..55
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………………………..56
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ……………………………………..57
Во всем мире колоректальный рак (КРР) является не только актуальной
проблемой современной онкологии, но и одной из главных проблем
общественного здравоохранения.
На сегодняшний день, по данным Nationalcancerinstitute, Российского
общества клинической онкологии, принято считать, что понятие КРР
включает в себя рак, развивающийся в ободочной и прямой кишке. Однако у
онкологов всего мира нет единой точки зрения в вопросах этиологии и
патогенеза КРР. Об этом говорит существование клинических рекомендаций
по диагностике, лечению и наблюдению больных как КРР, так и раком
ободочной и прямой кишки. Российское общество клинической онкологии,
говоря про рак ободочной и прямой кишки в своих рекомендациях, также
приравнивает каждый к КРР. В связи с этим под термином КРР можно
считать злокачественную опухоль всей толстой кишки, включая прямую.
При изучении динамики заболеваемости раком толстой кишки
выявлено, что на протяжении десятков лет отмечается существенный ее рост.
При всех достижениях современной медицины КРР занимает лидирующие
позиции в распространенности, являясь во всем мире третьим среди
онкологических заболеваний по частоте у мужчин и вторым по частоте у
женщин. В 2012 году в мире зарегистрировано примерно 1,4 миллионов
новых случаев этого заболевания [3].
По данным Americancancersociety, наибольший рост заболеваемости
раком толстой кишки наблюдается в Азии (Япония, Кувейт и Израиль) и
Восточной Европе (Чехия, Словения и Словакия), что связывают с
увеличением распространенности факторов риска его развития. В общей
структуре онкологической заболеваемости в России рак толстой кишки
составляет 11,5%. Среди мужского населения этот показатель достигает
11,4%, занимая третье место после злокачественных новообразований
трахеи, бронхов, легких (17,8%), предстательной железы (14,4%).
В 2015 году в России зарегистрировано более 18 тысяч летальных
случаев от КРР, причем с 2005 года наблюдается неуклонный рост данного
показателя за счет смертей от рака ободочной кишки, в США в 2015 году
зарегистрировано около 50 тысяч смертей от КРР, в Японии – более 50 тысяч
смертей от этой патологии.
Так общая тенденция к росту заболеваемости КРР сохраняется, и
данная патология по-прежнему занимает одну из лидирующих позиций по
частоте встречаемости среди онкологических заболеваний. Уровень
смертности также продолжает оставаться высоким, однако в некоторых
регионах мира наблюдается тенденция к снижению данного показателя.
Большинство больных при обращении к врачу уже находятся на поздней
стадии заболевания. Поэтому наиболее актуальным остается вопрос ранней
диагностики КРР, которая позволит улучшить показатели выживаемости и
уровень жизни больных.
Известно, что нейтрофилы (полиморфоноядерныенейтрофильные
гранулоциты), первыми мигрируют к опухоли на ранних стадиях ее
формирования, усиленно инфильтрируют очаги опухолевого роста и
становятся активными компонентами стромы. Важнейшим звеном патогенеза
КРР, как и новообразований иной локализации, является процесс
взаимодействия генетически измененной опухолевой ткани с иммунной
системой организма человека. Нейтрофильные гранулоциты активно
вовлекаются в реализацию противоопухолевого ответа — участвуют в
уничтожении мутировавших клеток и первыми из клеток иммунной системы
мигрируют к опухоли на ранних стадиях ее формирования [7].
Нейтрофильные гранулоциты способны осуществлять как
непосредственную цитотоксичность, которая проявляется при активации
секретной дегрануляции, респираторного взрыва, антителозависимой
клеточной цитотоксичности, так и опосредованную с помощью привлечения
других клеток иммунной системы [7].
Одним из первых этапов взаимодействия организма с чужеродным
объектом являются реакции неспецифического иммунитета, в частности
респираторный взрыв. При этом потребление кислорода фагоцитом может
увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате
дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода,
свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических
соединений [2]. Образование АФК происходит в мембране фаголизосом за
счет инициации фермента NADPН-оксидазы. [6].
В тоже время злокачественная опухоль неоднозначно влияет на
функцию НГ, уменьшает их хемотаксическую активность, подавляя
адаптивный иммунитет [10, 11, 12]. Несомненно, что от состояния
противоопухолевого иммунитета будут зависеть, как распространенность,
так и скорость прогрессирования онкологического заболевания [4].
Продукция активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами направлена на
уничтожение чужеродных объектов, при этом, низкая продукция АФК может
указывать на недостаточность защитного потенциала организма [5, 8].
Следовательно, способность нейтрофильных гранулоцитов продуцировать
достаточное количество АФК может служить прогностическим признаком
для оценки защитных сил организма [13]. Существуют различные способы
оценки образования АФК, одним из наиболее чувствительных, является
хемилюминесцентный метод.
В качестве активаторов хемилюминесценции (ХЛ) наиболее широко
используются люминол и люцигенин. Известно, что существует химическая
специфичность активаторов: люминол вступает в реакцию с АФК
образуемыми различными ферментами, а люцигенин – только с
супероксидным анион-радикалом. В качестве неспецифического индуктора
дыхательного взрыва в хемилюминесцентной реакции применяют зимозан,
который представляет собой полисахарид, получаемый из культуры
Saccharomycescerevisiae[14].
Таким образом, целью исследования стало изучение особенностей
хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов у больных с
раком толстого кишечника для выявления факторов риска прогрессии
заболевания.
В связи с целью были поставлены следующие задачи:
– Изучить показатели спонтанной хемилюминесцентной активности
нейтрофильных гранулоцитов у больных с раком толстого кишечника в
зависимости от стадии и в динамике относительно контрольной группы;
– Изучить показатели индуцированной хемилюминесценции
нейтрофильных гранулоцитов у больных с раком толстого кишечника в
зависимости от стадии и в динамике относительно контрольной группы;
– Выявить факторы риска по показателям хемилюминесцентной
активности нейтрофильных гранулоцитов в прогрессировании рака толстого
кишечника.
1Райков Н .С. , Чупин Р.Н . , Попов И .Н., Сбродов О.В., Дорогина
Л.В. , РоговскихА.Н. Рак прямой кишки // Тюменский медицинский
журнал. – 2010. – №3-4. – С. 75-77.
2 Мальцева В.Н., Сафронова В.Г. Неоднозначность роли нейтрофила в
генезе опухоли // Цитология. –2009. –Т. 51, № 6. – С. 467-474.
3 Нестерова И.В., Ковалева С.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В.,
Евглевский А.А. Двойственная роль нейтрофильных гранулоцитов в
реализации противоопухолевой защиты // Иммунология. –2012. –№ 5. –С.
281-285.
4 Кохнюк, В.Т. Рак прямой кишки в Республике Беларусь:
распространенность, диагностика и результаты лечения // Онкологическая
колопрокторология. – 2013. –№2. – С. 31-34.
5 Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелова Е.А., Комарова Е.Ф.
Состояние свободнорадикальных процессов в ткани злокачественной
опухоли толстой кишки // Сибирское медицинское обозрение. – 2014. – №1. –
С. 30-34.
6 Земсков, А.М. Клиническая иммунология: учебное пособие для
студентов медицинских вузов / Земсков А.М. // Под ред. А. М. Земскова. М.:
ГЭОТАР – Медиа, 2005. – С 20.
7 Елисеев, В.Г. Гистология / В.Г. Елисеев, Ю.И. Афанасьев//
Медицина. – Москва: Медицина, 1983. – С.146.
8 Давыдов М. И., Патютко Ю.И., Личиницер М. Р. , Расулов А. О.,
Ткачев С.И., Подлужный Д. В. , Алиев В.А. , Татаев И.Ш., Овчинникова
А.И. Современная лечебная тактика при раке прямой кишки с синхронными
отдаленными метастазами(клиническое наблюдение) // Онкологическая
колопрокторология. – 2014. – №1. – С. 33-39.
9 Конорев М.Р. Современные представления об иммунной системе,
ассоциированной со слизистой оболочкой кишечника / Конорев М.Р. //
Иммунопатол.,аллергол, инфектол. – 2010. – № 2. – С. 40-46.
10Манчук,В.Т.Особенностипрогнозированиявозникновения
инфекционных осложнений после проведения химиотерапии у больных
острыми лейкозами. Медицинская иммунология. – 2012. -Т. 14, № 4-5. – С. 403-
408.
11 Грачева Т.А. Совершенствование хемилюминесцентного метода
исследованияфункциональнойактивностифагоцитирующихклеток//
Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 2. – С. 54-55.
12Galdiero M.R., Garlanda C., Jaillon S., Montovani. A.Tumor associated
macrophages neutrophils in tumor progression. JCellPhysiol. 2013. vol. 228, no. 7.
pp. 1404–1412.
13ДавыдовМ.И.,АксельЕ.М.Смертностьот
злокачественныхновообразований // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
2010.№ 2. С. 87–117.
14ПожарисскийК.М.Экспериментальныйанализморфогенезаи
патогенеза эпителиальных опухолей кишечника: Дис. … д-ра мед.наук. Л., 1978.
402 с.
15 Бердюгина О.В., Ершова А.В. Функционально-метаболические
особенностифагоцитовкровиприразныхформахтуберкулезного
воспалительного процесса легких // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, №
1. С. 21–32.
16КуртасоваЛ.М.,ЗуковР.А.,СеменовЭ.В.Особенности
хемилюминесценции нейтрофилов периферической крови у онкоурологических
больных в динамике заболевания // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, №
6. С. 589–594.
17КуртасоваЛ.М.,ШакинаН.А.,ШмидтА.Р.Клеточная
чувствительностькинтерферону-α2invitroудетейсинфекционным
мононуклеозом,вызваннымвирусомЭпштейна–Барр//Медицинская
иммунология. 2016. Т. 18,№ 1. С. 79–84.
18 Жданова Н. С., Рубцов Н.Б., Минина Ю. М. Терминальные районы
хромосом млекопитающих: эволюционный аспект. Генетика. – 2007. Т 43 (7).
С.873 – 886.
19 Мальцева В. Н. Респираторный взрыв и особенности его регуляции
в периферичесих нейтрофилах при росте опухоли invivo: Автореф. Канд. дис.
Пущино. 21 с.
20МальцеваВ.Н.Наблюдениевдинамикемодификации
функциональной активности периферических нейтрофилов и ее регуляции
при росте опухоли invivo. Цитология. – 2006. 48 (12). С. 1000-1009.
21 Чекнев С. Б. Амченкова А. М. Взаимосвязь между праймирующим
эффектом интерферона и функциональной активностью клеток крови
человека. Вопросы вирусологии. – 2016. 47 (2). С. 40-42.
22 Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.
– 1989. М.:Наука. С. 341.
23ВоробьевГ.И.,ПересадаИ.В.,ФилонА.Ф.Результаты
трансанальногоэндохирургического удаления ранних форм рака прямой
кишки // Колопроктология. – 2010. – № 3. – С. 21–29.
24 TNM: Классификация злокачественных опухолей / под ред. Л.Х.
Собина и др.; пер. с англ. и научн. ред. А.И. Щеголев, Е.А. Дубова, К.А.
Павлов. – М.: Логосфера, 2011. – 304 с.
25 Клиническая оперативная колопроктология: Руководство для врачей
/ Под ред. В.Д. Федорова, Г.И. Воробьева, В.Л. Ривкина. – М.: ГНЦ
проктологии, 1994. – 432 с.
26 Гамалей И. А., Клюбин И. В. // Цитология. 1996. Т. 38. № 12. С.
1233–1247
27 Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году /
Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М., 2014. – 80 с.
28 Гривенникова В.Г., Виноградов А.Д. Генерация активных форм
кислорода митохондриями // Успехи биол. химии. — 2013. — Т. 53. — С.
245–296.
29 Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль свободнорадикальных
процессов и редокс-сигнализации в адаптации организма к изменению
уровня кислорода // Рос. физиол. журн. им. И.И. Сеченова. — 2005. — Т. 91,
№ 6. — С. 636–655.
30 Киричек Л.Т., Зубова Е.О. Молекулярные основы окислительного
стресса и возможности его фармакологической регуляции // Междунар. мед.
журнал. — 2004. — № 1. — C. 144–148.
31 Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль свободнорадикальных
процессов и редокс-сигнализации в адаптации организма к изменению
уровня кислорода // Рос. физиол. журн. им. И.И. Сеченова. — 2005. — Т. 91,
№ 6. — С. 636–655.
33 Valentini V, van Stiphout RG, Lammering G, Gambacorta MA et al.
(2011). Nomograms for predicting local recurrence, distant metastases, and overall
survival for patients with locally advanced rectal cancer on the basis of European
randomized clinical trials. J. Clin. Oncol., 29 (23), 3163-3172.
34 Pelletier M, Maggi L, Micheletti A, [et al.] Evidence for a cross-talk
between human neutrophils and Th17 cells. Blood. – 2010. 115 (2). Р. 335-343.
35Buczacki S., Davies R.J., Winton D.J. Stem cells, quiescence and rectal
carcinoma: An unexplored relationship and potential therapeutic target // Br. J.
Cancer. 2011. Vol. 105 (9). P.1253–1259.
36Ferlay J., Shin H.R., Bray F. [et al.] GLOBOCAN 2012 v2.0, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. Lyon.France:
International Agency for Research on Cancer. – 2012.
37 Okayasu I. Development of ulcerative colitis and its associated orectal
neoplasia as a model of the organ-specific chronic inflammationcarcinoma
sequence // Pathol. Int. 2012. Vol. 62 (6). P. 368–380.
38 Araki H, Katayama N, Yamashita Y, [et al.] Reprogramming of human
postmitotic neutrophils into macrophages by growth factors. Blood. – 2004.
103(8). P. 2973-2980.
39 Cheong C, Matos I, Choi JH, [et al.] Microbial stimulation fully
differentiates monocytes to DC-SIGN/CD209(1) dendritic cells for immune T cell
areas. Cell. -2010. 143(3). P. 416-429.
40 Zhang X, Goncalves R, Mosser DM. The isolation and characterization
of murine macrophages / CurrProtocImmunol//. – 2008. 83 (14). P. 114-120.
41Chen Q., Vazquez E.J., Moghaddas S. et al. Production of reactive oxygen
species by mitochondria // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 38. — P.
36027–36031.
42 Kelso G.F., Porteous C.M., Coulter C.V. et al. Selective targeting of a
redox-activeubiquinonetomitochondriawithincells:antioxidantand
antiapoptotic properties // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, N 7. — P. 4588–
4596.
43 Li C., Jakson R.M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-
reoxygenation injury // Amer.J. Physiol. Cell Physiol. — 2002. — Vol. 282. — P.
227–241.
44 .Silachev D., Pevzner I., Zorova L., Plotnikov E. New generation of
penetrating cations as potential agents to treat ischemic stroke // FEBS J. — 2012.
— Vol. 279. — P. 364.
45 Smith R.A., Kelso G.F., James A.M., Murphy M.P. Targeting coenzyme
Q derivatives to mitochondria // Methods Enzymol. — 2004. — Vol. 382. — P.
45–67
46Urso M.L., Clarkson P.M. Oxidative stress, exercise, and antioxidant
supplementation // Toxicology. — 2003. — Vol. 189. — P. 41–54.
47 Smith R.A., Kelso G.F., James A.M., Murphy M.P. Targeting coenzyme
Q derivatives to mitochondria // Methods Enzymol. — 2004. — Vol. 382. — P.
45–67.
48SkulachevV.P. Mitochondria targeted antioxidants as promising drugs for
treatment of age-related brain diseases // J. Alzheimers Dis. — 2012. — Vol. 28, N
2. — P. 283–289.
49 Zorov D.B., Filburn C.R., Klotz L.O. et al. Reactive oxygen species
(ROS)-induced ROS release, a new phenomenon accompanying induction of the
mitochondrial permeability transition in cardiac myocites // J. Exp. Med. — 2000.
— Vol. 192. — P. 1001–1014.
50 Ross M.F., Ross T.D., Blaikie F.H. et al. Accumulation of lipophilic
dications by mitochondria and cells // Biochem. J. — 2006. — Vol. 400. — P.
199–208.
Последние выполненные заказы
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
4.9 (20 отзывов)
4.3 (248 отзывов)
4.6 (92 отзыва)
4.6 (30 отзывов)
5 (14 отзывов)
4.1 (20 отзывов)
4.2 (13 отзывов)
5 (9 отзывов)
4.8 (37 отзывов)
