QSPR моделирование для прогнозирования аналитических характеристик полимерных мембранных химических сенсоров
Разработка новых ионофоров для ион-селективных электродов – трудоёмкий процесс, включающий синтез потенциальных лигандов, синтез полимерных пластифицированных мембран на их основе и электрохимическую характеризацию полученных сенсоров для определения их чувствительности, селективности и пределов обнаружения по отношению к целевым ионам. Значительный объём накопленных литературных данных о характеристиках различных ион-селективных сенсоров может существенно облегчить процесс разработки путём построения математических моделей, связывающих структуру ионофора с его аналитическими характеристиками. В данной работе проведено исследование возможности прогнозирования потенциометрической селективности различных амидных лигандов по отношению к паре Mg2+/Ca2+ с помощью моделирования количественных соотношений «структура-свойство» (QSPR). Предложенный подход может быть использован для предварительного отбора потенциально селективных ионофоров со среднеквадратичным отклонением прогноза lgK(Mg2+/Ca2+) 0,5 в диапазоне коэффициентов селективности от -1,7 до 2,3 включительно. В работе также показана возможность прогнозирования новых структур ионофоров с потенциально высокой селективностью.
Содержание
Содержание 2
Список сокращений 3
1 Обзор литературы 4
1.1 Электрохимические сенсоры 4
1.1.1 Амперометрические сенсоры 5
1.1.2 Кондуктометрические сенсоры 5
1.1.3 Вольтамперометрические сенсоры 5
1.1.4 Импедансометрические сенсоры 6
1.1.5 Потенциометрические сенсоры 6
1.2 Электрохимические характеристики потенциометрических сенсоров 10
1.3 Разработка новых потенциометрических сенсоров 14
1.4 Количественные соотношения «структура-свойства» 16
1.5 Постановка задачи 21
2 Экспериментальная часть 25
2.1 Массив данных 25
2.2 Дескрипторы 26
2.3 Моделирование селективности ИСЭ 28
2.3.1 Отбор дескрипторов 29
2.3.2 Построение консенсусной модели 30
3 Обсуждение результатов 32
3.1 Анализ результатов моделирования 33
3.2 Исключение выбросов 35
3.3 Анализ вкладов молекулярных фрагментов в селективность 38
3.4 Прогнозирование новых высокоселективных ионофоров 40
4 Выводы 44
Список литературы 45
Приложение 1. Структуры ионофоров, включенные в массив данных, и их коэффициенты селективности 51
Обзор литературы
Химический сенсор в широком смысле – это датчик, который реагирует на изменение содержания компонентов среды, в которой он находится или с которой контактирует [1]. Два основных блока любого сенсора – чувствительный (распознающий) элемент и преобразователь аналитического сигнала (трансдьюсер) – отражены на Рис. 1.
Рисунок 1. Схематическое изображение химического сенсора
Сенсоры по принципу детектирования делятся на электрохимические, (потенциометрические, вольтамперометрические, амперометрические, импедансометрические, кондуктометрические), оптические (спектрофотометрические, люминесцентные), чувствительные к изменению массы (пьезоэлектрические и акустико-поверхностно-волновые), магнитные, термометрические, электрические.
1.1 Электрохимические сенсоры
Наиболее часто для решения задач современной аналитической химии применяются электрохимические сенсоры (ЭХС). ЭХС представляют собой большую группу модифицированных электродов, принцип работы которых основан на том, что определяемый компонент реагирует с чувствительным слоем на электроде или в приэлектродном пространстве.
1.1.1 Амперометрические сенсоры
В основе отклика амперометрических ЭХС лежит изменение электрического тока через электрохимический элемент при заданном значении напряжения. Существуют также кулонометрические сенсоры, в которых измеряется не электрический ток, а заряд, прошедший через сенсор за заданное время. Классическим примером амперометрического сенсора является кислородный электрод Кларка, созданный в середине XX века [2]. В настоящее время амперо- и кулонометрические сенсоры чаще всего применяются для детектирования газов и как биосенсоры в клинической диагностике, например, для определения уровня глюкозы в крови [3].
1.1.2 Кондуктометрические сенсоры
Существуют ЭХС, основанные на кондуктометрическом методе детектирования, то есть на измерении проводимости электрохимической ячейки. Кондуктометрические сенсоры находят применение для анализа газов и газовых смесей, например, для измерения концентрации углекислого газа в воздухе [4]. Действие такого сенсора основано на измерении электропроводности водного раствора углекислоты в количествах, зависящих от парциального давления CO2 в воздухе. Аналитическим сигналом при этом является различие в электропроводности холостого раствора (без углекислого газа) и анализируемого раствора.
1.1.3 Вольтамперометрические сенсоры
Вольтамперометрические ЭХС основаны на регистрации зависимости электрического тока, протекающего через электрохимическую ячейку с поляризующимся рабочим электродом и неполяризующимся электродом сравнения, от приложенного напряжения. Анализируемые вещества находятся в растворе электролита и участвуют в электрохимических реакциях на поверхности рабочего электрода. Вольтамперометрические сенсоры могут применяться для решения широкого круга задач, однако их использование ограничено необходимостью использовать дорогостоящий потенциостат-гальваностат для проведения измерений. Кроме того, зачастую нужно очищать поверхность рабочего электрода и подготавливать её к дальнейшим измерениям, что неудобно при проведении непрерывного мониторинга состава образца.
1.1.4 Импедансометрические сенсоры
Ещё один вид ЭХС основан на импедансном детектировании – измерении комплексного электрического сопротивления (импеданса) электрода. Все импедансометрические сенсоры делятся на два типа: первые – ИД-биосенсоры – фиксируют изменение импеданса в ответ на связывание мишени с биолигандом (антителом, пептидом, аптамером). Вторые – ИД-сенсоры – регистрируют изменение электрического импеданса в результате химических реакций в объёме пробы и на поверхности электрода. ИД-биосенсоры применяются, например, для определения ионов металлов в образцах вод [5]. Важно отметить, что высокая концентрация фонового электролита (кислоты или щёлочи) в исследуемом образце является препятствием для использования импедансометрического детектирования, так как при этом изменение импеданса, связанное с химическими превращениями аналита в приэлектродном пространстве, незначительно и сложно поддаётся регистрации. Таким образом, импедансометрические сенсоры подходят только для работы с разбавленными растворами и не могут быть использованы, например, для анализа сильнокислых образцов, которые часто представляют аналитический интерес в промышленности.
1.1.5 Потенциометрические сенсоры
Из всех ЭХС наиболее часто применяются потенциометрические сенсоры, аналитический сигнал в которых формируется вследствие специфических взаимодействий между чувствительной мембраной и аналитом, которые приводят к изменению поверхностного заряда мембраны и, соответственно, её потенциала. Таким образом, концентрация аналита определяется по изменению разности потенциалов между рабочим электродом (сенсором) и электродом сравнения.
Ключевая часть потенциометрического сенсора – чувствительная мембрана, отклик которой на изменение содержания определяемого компонента формирует аналитический сигнал. Основные способы передачи этого сигнала от мембраны к измерительному прибору – твердый контакт и жидкий контакт – показаны на Рис. 2.
Рисунок 2. Сенсоры с твёрдым (А) и жидким (Б) контактом.
Выделяют три основных типа чувствительных мембран для сенсоров в зависимости от материала:
1. Твёрдые – мембраны, изготовленные из малорастворимого в воде кристаллического вещества, обладающего частичной ионной проводимостью;
2. Стеклянные – такие мембраны выдерживаются в соответствующих водных растворах для образования на поверхности стекла тонкого слоя, в котором и формируется отклик;
3. Полимерные пластифицированные – их получают введением в инертную полимерную матрицу трёх основных компонентов: пластификатора, обеспечивающего проводимость и эластичность, ионообменных добавок, влияющих на проницаемость мембраны, и чувствительного к аналиту лиганда, формирующего отклик сенсора (Рис. 3).
Рисунок 3. Схематичное представление взаимодействий мембраны сенсора с жидким контактом с анализируемым раствором (L – ионофор, I+ – аналит, A- – противоион, R- – ионообменная добавка).
В настоящее время именно полимерные пластифицированные мембраны чаще всего применяются для создания потенциометрических сенсоров, также традиционно называемых ионоселективными электродами (ИСЭ). Наиболее часто в качестве полимера используется поливинилхлорид (ПВХ), хотя существуют и примеры мембран на основе других полимеров. Широкая применимость ПВХ обусловлена сочетанием его механических свойств, высокой способности к пластификации и низкой стоимости. Пластификатор – это органический растворитель для полимера, который должен обладать низким давлением паров, высокой вязкостью и низкой растворимостью в воде. Выбор пластификатора важен, так как именно он определяет общие физические свойства мембраны. К наиболее часто используемым пластификаторам относятся бис(2-этилгексил)себацинат (DOS), 2-нитрофенилоктиловый эфир (oNPOE), трис(2-этилгексил)фосфат (TEHP) (Рисунок 4).
Рисунок 4. Структуры наиболее часто применяемых пластификаторов
Также в мембране ИСЭ присутствуют два активных компонента: ионообменная добавка, которая определяет проницаемость мембраны для ионов определённого знака, и ионофор. Ионофор – это липофильная органическая молекула, способная избирательно связывать анализируемый ион. Описано огромное множество классов ионофоров, чувствительных к различным катионам и анионам, например, краун-эфиры, порфирины, тиолы, каликсарены, и так далее [6]. Исторически первыми ионофорами, чувствительными к катионам, были природные антибиотики, некоторые из них широко применяются и в настоящее время (Рис. 5)
Рисунок 5. Структуры некоторых природных антибиотиков, применяемых в качестве ионофоров
Важно отметить, что универсальных ИСЭ, пригодных для определения конкретного иона во всех возможных типах образцов, не существует, и выбор конкретного состава сенсорной мембраны зависит от аналитической задачи. Например, определение ионов хлора в морской воде потребует мембраны и лиганда, отличных от используемых для определения ионов хлора в образцах сточных вод или почв. Круг решаемых задач в современной аналитической химии расширяется, поэтому для достижения оптимальных результатов постоянно ведётся разработка новых ИСЭ.
1. Hulanicki, A.; Glab, S.; Ingman, F. Chemical sensors definitions and classification. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 1247–1250.
2. Clark, L.C.; Wolf, R.; Granger, D.; Taylor, Z. Continuous recording of blood oxygen tensions by polarography. J. Appl. Physiol. 1953, 6, 189–193.
3. Belluzo, M.; Ribone, M.; Lagier, C. Assembling Amperometric Biosensors for Clinical Diagnostics. Sensors 2008, 8, 1366–1399.
4. Symanski, J.S.; Martinchek, G.A.; Bruckenstein, S. Conductometric Sensor for Atmospheric Carbon Dioxide Determination. Anal. Chem. 1983, 55, 1152–1156.
5. Cortina-Puig, M.; Muñoz-Berbel, X.; Alonso-Lomillo, M.A.; Muñoz-Pascual, F.J.; del Valle, M. EIS multianalyte sensing with an automated SIA system-An electronic tongue employing the impedimetric signal. Talanta 2007, 72, 774–779.
6. Bühlmann, P.; Pretsch, E.; Bakker, E. Carrier-based ion-selective electrodes and bulk optodes. 2. Ionophores for potentiometric and optical sensors. Chem. Rev. 1998, 98, 1593–1687.
7. Umezawa, Y.; Bühlmann, P.; Umezawa, K.; Tohda, K.; Amemiya, S. Potentiometric selectivity coefficients of ion-selective electrodes part I. Inorganic cations (technical report). Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1851–2082.
8. Gadzekpo, V.P.Y.; Christian, G.D. Determination of selectivity coefficients of ion-selective electrodes by a matched-potential method. Anal. Chim. Acta 1984, 164, 279–282.
9. Bakker, E. Ion-Selective electrodes | Overview. In Encyclopedia of Analytical Science; Elsevier, 2019; pp. 231–251 ISBN 9780081019832.
10. Zhang, W.; Jenny, L.; Spichiger, U.E. A Comparison of Neutral Mg2+-Selective Ionophores in Solvent Polymeric Membranes: Complex Stoichiometry and Lipophilicity. Anal. Sci. 2005, 16, 11–18.
11. Spichiger‐Keller, U.E. Chemical Sensors and Biosensors for Medical and Biological Applications; 2008;
12. Zhang, X.; Fakler, A.; Spichiger, U.E. Development of Magnesium-Ion-Selective Microelectrodes Based on a New Neutral Carrier ETHT 5504. Electroanalysis 1998, 10, 1174–1181.
13. Golbraikh, A.; Tropsha, A. 12 QSAR/QSPR Revisited. In Chemoinformatics: Basic Concepts; 2018; p. 465.
14. Hassan Baig, M.; Ahmad, K.; Roy, S.; Mohammad Ashraf, J.; Adil, M.; Haris Siddiqui, M.; Khan, S.; Amjad Kamal, M.; Provazník, I.; Choi, I. Computer Aided Drug Design: Success and Limitations. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 572–581.
15. Aoyama, T.; Suzuki, Y.; Ichikawa, H. Neural Networks Applied to Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis. J. Med. Chem. 1990, 33, 2583–2590.
16. Roy, K.; Ghosh, G. Exploring QSARs with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices for Modeling Chemical and Drug Toxicity. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 2625–2639.
17. Puzyn, T.; Rasulev, B.; Gajewicz, A.; Hu, X.; Dasari, T.P.; Michalkova, A.; Hwang, H.M.; Toropov, A.; Leszczynska, D.; Leszczynski, J. Using nano-QSAR to predict the cytotoxicity of metal oxide nanoparticles. Nat. Nanotechnol. 2011, 6, 175–178.
18. Mu, Y.; Wu, F.; Zhao, Q.; Ji, R.; Qie, Y.; Zhou, Y.; Hu, Y.; Pang, C.; Hristozov, D.; Giesy, J.P.; et al. Predicting toxic potencies of metal oxide nanoparticles by means of nano-QSARs. Nanotoxicology 2016, 10, 1207–1214.
19. Cruz, V.L.; Martinez, S.; Ramos, J.; Martinez-Salazar, J. 3D-QSAR as a tool for understanding and improving single-site polymerization catalysts. A review. Organometallics 2014, 33, 2944–2959.
20. Prado-Prado, F.J.; García-Mera, X.; González-Díaz, H. Multi-target spectral moment QSAR versus ANN for antiparasitic drugs against different parasite species. Bioorganic Med. Chem. 2010, 18, 2225–2231.
21. Harper, K.C.; Bess, E.N.; Sigman, M.S. Multidimensional steric parameters in the analysis of asymmetric catalytic reactions. Nat. Chem. 2012, 4, 366–374.
22. Li, L.; Pan, Y.; Lei, M. The enantioselectivity in asymmetric ketone hydrogenation catalyzed by RuH2(diphosphine)(diamine) complexes: Insights from a 3D-QSSR and DFT study. Catal. Sci. Technol. 2016, 6, 4450–4457.
23. Solov’ev, V.; Tsivadze, A.; Marcou, G.; Varnek, A. Classification of Metal Binders by Naïve Bayes Classifier on the Base of Molecular Fragment Descriptors and Ensemble Modeling. Mol. Inform. 2019, 38, 1900002.
24. Solov’ev, V.; Varnek, A.; Tsivadze, A. QSPR ensemble modelling of the 1:1 and 1:2 complexation of Co2+, Ni2+, and Cu2+ with organic ligands: Relationships between stability constants. J. Comput. Aided. Mol. Des. 2014, 28, 549–564.
25. Solov’ev, V.; Sukhno, I.; Buzko, V.; Polushin, A.; Marcou, G.; Tsivadze, A.; Varnek, A. Stability constants of complexes of Zn 2+ , Cd 2+ , and Hg 2+ with organic ligands: QSPR consensus modeling and design of new metal binders. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2012, 72, 309–321.
26. Solov’Ev, V.P.; Kireeva, N.; Tsivadze, A.Y.; Varnek, A. QSPR ensemble modelling of alkaline-earth metal complexation. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2013, 76, 159–171.
27. Kiani-Anbouhi, R.; Ganjali, M.R.; Norouzi, P. Prediction of the complexation stabilities of La3+ ion with ionophores applied in lanthanoid sensors. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2014, 78, 325–336.
28. Kiani-Anbouhi, R.; Ganjali, M.R.; Norouzi, P. Application of QSPR for prediction of the complexation stabilities of Sm(III) with ionophores applied in lanthanoid sensors. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2015, 81, 441–450.
29. Bakker, E.; Bühlmann, P.; Pretsch, E. Carrier-based ion-selective electrodes and bulk optodes. 1. General characteristics. Chem. Rev. 1997, 97, 3083–3132.
30. Soloviev, V.; Varnek, A.; Babain, V.; Polukeev, V.; Ashina, J.; Legin, E.; Legin, A.; Kirsanov, D. QSPR modeling of potentiometric sensitivity towards heavy metal ions for polymeric membrane sensors. Sensors Actuators, B Chem. 2019, 301, 126941.
31. Solov’ev, V.; Varnek, A. ISIDA (In silico design and data analysis) program, URL: http://vpsolovev.ru/programs/isidaqspr/.
32. Maj-Zurawska, M.; Rouilly, M.; Morf, W.E.; Simon, W. Determination of magnesium and calcium in water with ion-selective electrodes. Anal. Chim. Acta 1989, 218, 47–59.
33. Tóth, K.; Lindner, E.; Horváth, M.; Jeney, J.; Pungor, E.; Bitter, I.; Ágai, B.; Töke, L. Analytical performances of lipophilic diamides based alkaline earth ion‐selective electrodes. Electroanalysis 1993, 5, 781–790.
34. Altura, B.M.; Altura, B.T. Role of magnesium in patho-physiological processes and the clinical utility of magnesium ion selective electrodes. In Proceedings of the Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation; Taylor & Francis, 1996; Vol. 56, pp. 211–234.
35. Noronha, L.J.; Matuschak, G.M. Magnesium in critical illness: Metabolism, assessment, and treatment. In Applied Physiology in Intensive Care Medicine 2: Physiological Reviews and Editorials; Springer Berlin Heidelberg, 2012; pp. 71–83 ISBN 9783642282331.
36. Qadir, M.; Schubert, S.; Oster, J.D.; Sposito, G.; Minhas, P.S.; Cheraghi, S.A.M.; Murtaza, G.; Mirzabaev, A.; Saqib, M. High‑magnesium waters and soils: Emerging environmental and food security constraints. Sci. Total Environ. 2018, 642, 1108–1117.
37. Birch, N. Magnesium and the cell; 1993;
38. Wolf, F.I.; Trapani, V. Cell (patho)physiology of magnesium. Clin. Sci. 2008, 114, 27–35.
39. Müller, M.; Rouilly, M.; Rusterholz, B.; Maj-Żurawska, M.; Hu, Z.; Simon, W. Magnesium selective electrodes for blood serum studies and water hardness measurement. Mikrochim. Acta 1988, 96, 283–290.
40. Rouilly, M.; Rusterholz, B.; Spichiger, U.E.; Simon, W. Neutral ionophore-based selective electrode for assaying the activity of magnesium in undiluted blood serum. Clin. Chem. 1990, 36, 466–469.
41. Spichiger, U.E.; Eugster, R.; Haase, E.; Rumpf, G.; Gehrig, P.; Schmid, A.; Rusterholz, B.; Simon, W. Critical parameters and optimization of a magnesium-selective liquid membrane electrode for application to human blood serum. Fresenius. J. Anal. Chem. 1991, 341, 727–731.
42. Rouilly, M. V.; Badertscher, M.; Pretsch, E.; Suter, G.; Simon, W. Neutral-Carrier-Based Magnesium-Selective Electrode. Anal. Chem. 1988, 60, 2013–2016.
43. Nagashima, H.; Tohda, K.; Matsunari, Y.; Tsunekawa, Y.; Watanabe, K.; Inoue, H.; Suzuki, K. Magnesium Ion Selective Electrodes Based On β-Diketone Compounds. Anal. Lett. 1990, 23, 1993–2004.
44. Grekovich, A.; Didina, S. A Magnesium-selective electrode. Sov. Electrochem. 1990, 26, 426–429.
45. Gupta, V.K.; Chandra, S.; Mangla, R. Magnesium-selective electrodes. Sensors Actuators, B Chem. 2002, 86, 235–241.
46. Zamani, H.A.; Nezhadali, A.; Saghravanian, M. Magnesium-PVC membrane sensor based on 4,5-Bis(benzoylthio)-1,3-dithiole-2- thione. Anal. Lett. 2008, 41, 2727–2742.
47. Müller, M.; Rouilly, M.; Rusterholz, B.; Maj-Żurawska, M.; Hu, Z.; Simon, W. Magnesium selective electrodes for blood serum studies and water hardness measurement. Mikrochim. Acta 1988, 96, 283–290.
48. O’Donnell, J.; Li, H.; Rusterholz, B.; Pedrazza, U.; Simon, W. Development of magnesium-selective ionophores. Anal. Chim. Acta 1993, 281, 129–134.
49. O’Donnell, J.; Rusterholz, B.; Aebersold, B.; Rüegg, D.; Simon, W.; Pretsch, E. Influence of structural changes on the ion selectivities of magnesium ionophores based on malonic acid diamides. Mikrochim. Acta 1994, 113, 45–52.
50. Spichiger-Keller, U.; J Müller – US Patent 6, 409, 909; 2002, U. Modular sensor system for the industrial process measurement technique. Google Patents.
51. Hu, Z.; Bührer, T.; Müller, M.; Rusterholz, B.; Rouilly, M.; Simon, W. Intracellular Magnesium Ion Selective Microelectrode Based on a Neutral Carrier. Anal. Chem. 1989, 61, 574–576.
52. Zhang, X.; Fakler, A.; Spichiger, U.E. Development of Magnesium-Ion-Selective Microelectrodes Based on a New Neutral Carrier ETHT 5504. Electroanalysis 1998, 10, 1174–1181.
53. Spichiger‐Keller, U.E. Chemical Sensors and Biosensors for Medical and Biological Applications; Wiley, 1998; ISBN 9783527288557.
54. Rouilly, M. Beitrag zur Entwicklung von Mg2+-selektiven Ionophoren für den Einsatz in Flüssigmembranelektroden, 1990.
55. Maj-Zurawska, M.; Lewenstam, A. Fully automated potentiometric determination of ionized magnesium in blood serum. Anal. Chim. Acta 1990, 236, 331–335.
56. Erne, D.; Stojanac, N.; Ammann, D.; Hofstetter, P.; Pretsch, E.; Simon, W. Lipophilic Di‐ and Triamides as Ionophores for Alkaline Earth Metal Cations. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 2271–2279.
57. Leach, A.R.; Gillet, V.J. An introduction to chemoinformatics; 2007; ISBN 9781402062902.
58. Bhonsle, J.B.; Venugopal, D.; Huddler, D.P.; Magill, A.J.; Hicks, R.P. Application of 3D-QSAR for identification of descriptors defining bioactivity of antimicrobial peptides. J. Med. Chem. 2007, 50, 6545–6553.
59. Solov’ev, V.P.; Varnek, A.; Wipff, G. Modeling of Ion Complexation and Extraction Using Substructural Molecular Fragments. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40, 847–858.
60. Solov’ev, V.P.; Varnek, A.A. Structure – Property modeling of metal binders using molecular fragments. Russ. Chem. Bull. 2004, 53, 1434–1445.
Последние выполненные заказы
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
5 (174 отзыва)
5 (154 отзыва)
4.9 (5 отзывов)
4.8 (9 отзывов)
4.7 (46 отзывов)
4.8 (30 отзывов)
4.1 (20 отзывов)
5 (18 отзывов)
4.6 (92 отзыва)
