Клиническое и фармакоэкономическое обоснование диагностики и лечения ВИЧ-инфекции у военнослужащих ВС РФ

Материалы и методы исследования
Материалы исследования составили архивные истории болезни
ВИЧ-позитивных военнослужащих по призыву (n=46) и по контракту (n=424)
а также иные информационные источники (формы отчетности (n=108),
донесения о летальном исходе (n=33), записи в «Регистре инфекционной
патологии и ВИЧ-инфицированных военнослужащих» (n=3839)).
Кроме того, было проведено анонимное и не анонимное анкетирование
ВИЧ-инфицированных военнослужащих. Использовались опросники КОП-25
(количественная оценка приверженности, 25 вопросов) (n=55) и HADS (англ. –
Hospital Anxiety and Depression Scale – госпитальная шкала тревоги и депрессии)
(n=55) а также специализированная анонимная анкета (n=51), разработанная
для определения различных военно-прикладных, психоэмоциональных,
социальных и мотивационных факторов при ВИЧ-инфекции у военнослужащих.
Для статистической обработки результатов использованы методы анализа
и обработкиданных,соответствующиепоставленнойзадаче.
Для фармакоэкономическогоанализаразличныхвариантовтечения
эпидемического процесса ВИЧ-инфекции была разработана марковская модель.
Все эпизоды госпитализации военнослужащих были классифицированы
по одному из 9 признаков, в результате чего было получено два набора исходных
данных для анализа. Модель «актуальная ситуация» была основана на текущей
(по состоянию на начало исследования) клинической и эпидемиологической
характеристиках когорты. Конкурирующая модель «прогноз» была также
основана на текущей характеристике когорты, однако в неё вносились изменения,
соответствующие гипотезе исследования. В результате расчета и сравнения
моделей определялся фармакоэкономический показатель QALY (англ. – Quality
Adjusted Life Year – год жизни с поправкой на качество), проводился анализ
по методам «затраты – эффективность» и «порог готовности платить».

Результаты исследования
Клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика
ВИЧ-инфекции у военнослужащих на современном этапе как обоснование
направлений оптимизации медицинской помощи
Установлено, что для военнослужащих по призыву (n=46) характерны:
выявление ВИЧ-инфекции в 3 (субклинической) стадии в 100% случаев,
отсутствие признаков иммуносупрессии (средний уровень CD4+-лимфоцитов
составил 909±163 кл/мкл).
С 2014 года (по сравнению с 2011-2013 гг.) число ежегодно
освидетельствуемых военнослужащих по призыву существенно снизилось,
при этом данная динамика характерна для ВС РФ в целом (рисунок 1).
количество случаев, чел.

y = 84,115e-0,407x
20
2011201220132014201520162017201820192020
год
количество случаевЭкспоненциальная (количество случаев)
Рисунок 1 – Количество случаев выявления ВИЧ-инфекции у военнослужащих по призыву
по данным «Регистра…» и экспоненциальный тренд

Никто из военнослужащих по призыву в исследовании не получал АРВТ
на момент установления диагноза. Половой гетеросексуальный путь
инфицирования установлен у 42 пациентов (91%), гемоконтактный –
у 3 пациентов (7%, все до 2013 года). ВИЧ-инфекция у военнослужащих
по призыву выявлялась равномерно в течение всего периода военной службы.
Несмотря на барьерный характер мероприятий, проводимых при призыве
на военную службу, имеют место единичные случаи выявления ВИЧ-инфекции
у военнослужащих по призыву.
У военнослужащих по контракту (n=424) отмечается иная клинико-
лабораторная и эпидемиологическая характеристика. 48% пациентов –
офицерский состав ВС РФ. Среди впервые госпитализированных пациентов
(n=210), 8% имели стадию первичных проявлений, 79% имели субклиническую
стадию, у 14% пациентов была установлена стадия вторичных заболеваний.
Лабораторные показатели CD4+- и CD8+-лимфоцитов, достоверно отличались
у пациентов с 4 стадией заболевания от пациентов, находившихся в 3 стадии.
В то же время, не получено достоверных различий между группами первично
и повторногоспитализированныхВИЧ-позитивныхвоеннослужащих,
получающих АРВТ. Кроме того, пациенты с 4 стадией заболевания, в фазе
ремиссии на фоне АРВТ демонстрировали иммунологические показатели,
сравнимые с показателями пациентов в субклинической стадии (таблица 1).
Таблица 1 – Средние значения иммунологических показателей в стадии вторичных
заболеваний на фоне АРВТ в сравнении со стадией вторичных заболеваний на фоне
отсутствия АРВТ и субклинической стадией
UСтадия 4,UСтадия 4,
Стадия 3
Показатель, кл/мклМанна-на АРВТМанна-без АРВТ
(n=351)
Уитни(n=25)Уитни(n=32)
CD4+-лимфоциты550,7±30,64024,5556,7±124572,0257,9±105**
CD8+-лимфоциты751,4±42,23805,0684,2±105429,0539,6±145*
* – статистически значимые отличия между стадией 4 на АРВТ и стадией 4 без АРВТ (p<0,05); ** – статистически значимые отличия между стадией 4 на АРВТ и стадией 4 без АРВТ (p<0,01). Изначально высокий (64%) показатель учета в Центрах СПИД по месту жительства у первичных пациентов существенно возрастает (94%) уже после первой госпитализации в специализированное отделение. ВИЧ-ассоциированные заболевания были выявлены у 17% пациентов. Основными ВИЧ-ассоциированными заболеваниями являлись локализованный кандидоз (14 случаев, 40%) и пневмоцистная пневмония (10 случаев, 29%). Общий уровень распространенности сочетанной инфекционной патологии (вирусные гепатиты, туберкулёз, сифилис) составил 13% (27 пациентов). Вероятный путь инфицирования – половой гетеросексуальный – установлен у 99,5% пациентов. 99,5% заявили об отсутствии опыта употребления инъекционных наркотических средств. При анализе служебных характеристик пациентов установлено, что в общей группе 94% военнослужащих были оценены «положительно» или «скорее положительно». Пациенты в 3 стадии заболевания, получающие АРВТ, были положительно оценены командирами частей в 100% случаев. При анонимном анкетировании только 7% военнослужащих положительно ответили на вопрос «Влияет ли получаемая Вами терапия на Вашу профессиональную деятельность?» По данным опросника HADS клинически выраженной тревоги или депрессииуВИЧ-позитивныхвоеннослужащихне выявлено. Из 55 анкетированных у 4 человек (7%) выявлена субклинически выраженная тревога и у 2 человек (4%) выявлена субклиническая депрессия. Средние значения показателей составили 3,5±0,7 и 2,2±0,6 для тревоги и депрессии соответственно, что достоверно ниже, чем значения, полученные другими исследователями в гражданской когорте (p<0,001). Вклад военнослужащих по контракту в заболеваемость ВИЧ-инфекцией в ВС РФ существенно изменился с начала 2000-х годов. Установлено, что в 2017-2019 годах военнослужащие по контракту обуславливали 95-98% заболеваемости ВИЧ-инфекцией в ВС РФ. В 2011-2020 годах в ВС РФ зафиксировано 37 летальных исходов от ВИЧ-инфекции. Все случаи произошли с военнослужащими по контракту. Наибольшее число летальных исходов произошло в 2016-2018 годах (6, 6 и 10 случаев соответственно). Только в одном случае (3%) военнослужащий получал АРВТ до госпитализации. Средний уровень CD4+-лимфоцитов составил 53±25 кл/мкл. Показано, что наибольший вклад вносят пневмоцистная пневмония и неверифицированные менингоэнцефалиты (по 12 случаев, 24%). Ряд пневмоний тяжелого течения (5 случаев, 10%) остался этиологически не расшифрованным. Только в 5 случаях (10%) была установлена этиология менингоэнфефалита – туберкулезная, криптококковая, токсоплазменная, полиомавирусная). пневмония пневмоцистная менингоэнцефалит неверифицированный генерализованный кандидоз кахексия пневмония неверифицированная Нозологическая форма ВИЧ-ассоциированная лимфома генерализованная CMV-инфекция диссеминированный туберкулез легких менингоэнцефалит токсоплазменный комплекс СПИД-деменции ВИЧ-ассоциированный миелит ПМЛ* менингоэнцефалит криптококковый менингоэнцефалит туберкулезный пневмония криптококковая 02468101214 Число случаев Рисунок 2 – Нозологические формы вторичных и оппортунистических заболеваний у военнослужащих, умерших вследствие ВИЧ-инфекции * ПМЛ – прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия В 42% факт инфицирования ВИЧ был установлен в рамках госпитализации, окончившейся летальным исходом. В 30% случаев в медицинской документации или в материалах докладов имеется информация о длительном сокрытии военнослужащим своего диагноза. Также причинами летальности послужили избегание мероприятий ДН и повторного освидетельствования – 9% и неисполнение решения ВВК – 15% случаев. Особенности проведения и эффективность антиретровирусной терапии у военнослужащих Среди впервые выявленных в военно-медицинских организациях пациентов 60% не получали АРВТ, среди повторных пациентов АРВТ не получали 27% (рисунок 3). 60 % 302724 2016 1013 не получает АРВТпрервал АРВТполучает АРВТназначена АРВТ первичные пациентыповторные пациенты Рисунок 3 – Назначение антиретровирусной терапии у военнослужащих по контракту, сравнение групп первичных и повторных пациентов специализированного отделения Все военнослужащие получали АРВТ в «Центрах СПИД». Военнослужащие, которым АРВТ была начата в условиях специализированного отделения, также продолжали её получение в «Центрах СПИД» по месту жительства. Наиболее часто назначаемыми (94% пациентов) были схемы первого ряда в соответствии с клиническими рекомендациями «ВИЧ-инфекция у взрослых» Минздрава России 2017 года, из них Ламивудин + Тенофовир + Эфавиренз – 34% и Ламивудин + Тенофовир + Лопинавир/Ритонавир – 15%. Уровень CD4+-лимфоцитов в общей группе увеличивался со средней скоростью 6±93 кл/мкл в год. При этом у пациентов, не получающих АРВТ (n=40), в абсолютных числах отмечено снижение, которое составило 43±140 кл/мкл в год; у пациентов, получающих АРВТ или начавших получать АРВТ в ходе исследования (n=51), отмечен рост на 42±127 кл/мкл в год. По данным опросника КОП-25 приверженность к лекарственной терапии в исследованной группе составила 80,9%, приверженность к медицинскому сопровождению – 80,2%, приверженность к модификации образа жизни – 70,3%. Уровень интегрального показателя приверженности к лечению составил 77,2%. Уровень приверженности к лечению не отличался у военнослужащих в зависимости от пола, возраста или выслуги лет. В то же время, показатель приверженности к модификации образа жизни у офицеров был достоверно ниже, чем у не офицеров (p<0,05). По данным анонимного анкетирования, 62% опрошенных готовы для того, чтобы получать лечение, перевестись на новое место службы. 90% не получающих АРВТ военнослужащих готовы начать прием АРВТ. Опрошенные считают, что специфика службы позволяет им соблюдать время и условия приёма препаратов противовирусной терапии в 86% случаев, что, вероятно, может быть связано с частыми (41%) и длительными (20%) командировками. Так, 13% военнослужащих, получающих АРВТ, отметили, что у них были перерывы в лечении, связанные со служебными факторами, против 3%, связавших перерывы в лечении с личными факторами (забыл таблетки дома, решил отдохнуть от препаратов, плохо переносил препараты). Кроме того, на формирование приверженности оказывают влияние факторы организационных проблем в оказании помощи. Так, 19% ВИЧ-позитивных военнослужащих сталкивались с организационными проблемами, связанными с оказанием медицинской помощи в связи с ВИЧ-инфекцией, а 14% ВИЧ-позитивных военнослужащих, получающих АРВТ, испытывали сложности в получении препаратов в «центре СПИД». Фармакоэкономическое обоснование диагностики и лечения ВИЧ-инфекции у военнослужащих В соответствии с методологией исследования, все эпизоды госпитализации военнослужащих по контракту в 2017-2019 годах были распределены в соответствии с 9 признаками. По результатам были рассчитаны вероятности наступления 13 событий, которые были представлены как матрицы вероятностей для моделей «актуальная ситуация» и «прогноз». На основании полученных матриц рассчитаны вероятностные показатели эпидемического процесса ВИЧ-инфекции у военнослужащих в 10-летней перспективе. По данным анализа матрицы «актуальная ситуация» получены следующие результаты: при отсутствии противоэпидемических мероприятий к концу 2030 года ВИЧ-инфекция будет выявлена накопленным итогом у 0,22% от численности личного состава Вооруженных сил Российской Федерации (числ. ЛС ВС РФ), в том числе: 0,087% будут продолжать службу в ВС РФ, при этом только 39,7% из них будут получать АРВТ; 0,124% от числ. ЛС ВС РФ будут уволены в связи с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний. При сохранении прежнего охвата лабораторной диагностикой ВИЧ-инфекции в ВС РФ будет ежегодно выявляться 0,0002% от числ. ЛС ВС РФ ВИЧ-позитивных военнослужащих, однако, распределение военнослужащих по стадиям заболевания существенно изменится в сторону роста числа военнослужащих в 4 стадии. При прежней выявляемости ВИЧ-инфекции в динамике с 2021 по 2030 год преобладает выявление ВИЧ-инфекции в стадии 4 (от 0,0045% в 2021 году до 0,0171% в 2030 году, что соответствует росту в 3,8 раза). Соответственно росту выявляемости в стадии 4 происходит снижение выявляемости в стадии 3 вне зависимости от получения АРВТ. При введении предложенных противоэпидемических мероприятий в ВС РФ (модель «прогноз») ВИЧ-инфекция будет выявлена накопленным итогом у 0,31% от числ. ЛС ВС РФ, в том числе: 0,211% будут продолжать службу в ВС РФ, получая АРВТ; 0,096% будут уволены из ВС РФ в связи с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний. При сравнении основных результатов в моделях «актуальная ситуация» и «прогноз» определяется разница в количестве выявленных военнослужащих с ВИЧ-инфекцией. Не выявленными за 10-летний период в модели «актуальная ситуация» останутся 0,110% от числ. ЛС ВС РФ. Таким образом, при отсутствии противоэпидемических мероприятий 55% ВИЧ-позитивных военнослужащих не будут выявлены, что при классическом цикличном течении ВИЧ-инфекции неминуемо приведет к позднему выявлению (в 4 стадии) при появлении клинической картины вторичных заболеваний. Ежегодная потеря QALY в модели «актуальная ситуация» нарастает за счёт всех категорий, однако наибольший прирост в динамике дают случаи с 4 стадией заболевания. Суммарная потеря QALY в модели «актуальная ситуация» составила 0,416%. Основной вклад в потерю QALY в модели «прогноз» вносят случаи в стадии 3 на фоне АРВТ. Вклад летальных исходов в динамике не нарастает, а вклад случаев с 4 стадией заболевания является менее выраженным, чем в модели «актуальная ситуация». Суммарная потеря QALY в модели «прогноз» составила 0,319%. Таким образом, введение мероприятий, предусмотренных моделью «прогноз» в десятилетней перспективе, позволит сохранить количество ΔQALY, составляющее 0,097% от численности ЛС ВС РФ (например, при численности личного состава ВС РФ 1000000 человек будет «спасено» 970 QALY). В соответствии с методологией анализа, стоимость дополнительно полученного QALY сравнивалась с утроенным показателем внутреннего валового продукта РФ. Таким образом, доказано, что вмешательство, описанное моделью «прогноз», является высоко экономически эффективным и должно широко применяться. Существенными являются и прямые убытки Минобороны России вследствие увольнения военнослужащего в стадии вторичных заболеваний. По данным проведенного исследования, средняя разница между предельным возрастом пребывания на военной службе и возрастом установления стадии 4 ВИЧ-инфекции составила 12,42 года. Разница в суммарной потере лет военной службы (вследствие увольнения с военной службы и летальных исходов) между моделями составила 0,249%, что при численности ЛС ВС РФ 1000000 человек будет означать за 10 лет 2490 человеко-лет трудопотерь, которые также удастся «спасти» при введении мероприятий, предусмотренных в модели «прогноз». Проведенный анализ чувствительности модели показал возможность широкой вариативности исходных данных, при которой предлагаемые мероприятия остаются фармакоэкономически высокоэффективными. ВЫВОДЫ 1. Обязательное обследование на ВИЧ-инфекцию при призыве на военную службу показало свою высокую профилактическую эффективность. Единичные случаи выявления ВИЧ-инфекции у военнослужащих по призыву характеризуются субклинической стадией заболевания. В настоящее время выявляемость ВИЧ-инфекции в Вооруженных Силах на 95% определяется случаями заболевания среди военнослужащих по контракту, для которых характерны: преобладание полового гетеросексуального пути инфицирования (99,5%), высокий социальный статус (уровень дохода, образование, жилищные условия). 2. ВИЧ-инфекция у большинства военнослужащих (79%) выявляется на субклинической стадии заболевания при отсутствии лабораторных признаков иммуносупрессии,низкомуровнераспространенности ВИЧ-ассоциированной (17%) и сочетанной (13%) патологии, в том числе вирусных гепатитов и туберкулеза. Зарегистрированные летальные исходы, обусловлены поздним обращением за медицинской помощью и активным сокрытием ВИЧ-статуса военнослужащими по контракту. Основными нозологическими формами, определяющими летальные исходы, являются пневмоцистная пневмония (33%) и неверифицированные энцефалиты (менингоэнцефалиты) (33%). 3. ВИЧ-инфицированные военнослужащие имеют высокие показатели общей приверженности к лечению (77,2±4,6%), к АРВТ (80,9±4,9%) и медицинскому сопровождению (80,2±4,5%) на фоне среднего уровня приверженности к модификации образа жизни (70,3±5,3%), что особенно характерно для военнослужащих в офицерском звании (63,1±7,4%). Приверженность к лечению у военнослужащих определяется особенностями военной службы, не позволяющими в полной мере модифицировать образ жизни, и не зависит от пола, возраста или выслуги лет. Частота встречаемости тревоги (7%) или депрессии (4%) у военнослужащих достоверно ниже, чем в гражданской когорте. 4. АРВТ у военнослужащих характеризуется высокой иммунологической эффективностью: среднее увеличение количества CD4+-лимфоцитов составляет 42±127 кл/мкл в год, при этом больные в стадии 4А имеют иммунологические показатели, достоверно не отличающиеся от показателей у больных в стадии 3. 5. Все ВИЧ-инфицированные военнослужащие в 3 стадии заболевания, получающие АРВТ, исполняют служебные обязанности с высоким качеством. Только 7% ВИЧ-инфицированных военнослужащих отмечают субъективное влияниеполучаемойАРВТнапрофессиональнуюдеятельность, что обусловленоотсутствиемлегитимнойлогистикидоступа к антиретровирусным препаратам и лабораторному мониторингу эффективности АРВТ. 6. Алгоритм, включающий обязательный периодический серологический скрининг на ВИЧ-инфекцию, раннее назначение АРВТ и эффективное диспансерное наблюдение при формировании легитимных принципов взаимодействия медицинской службы Минобороны и Минздрава России позволит за 10 лет сохранить количество QALY, составляющее 0,097% от численности личного состава ВС РФ, и избежать существенных для ВооруженныхСилтрудопотерь,обусловленныхувольнением военнослужащих и летальными исходами. РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Применение обязательного периодического (не реже одного раза в три года) серологического скрининга на ВИЧ-инфекцию рекомендуется к реализации во всех федеральных органах исполнительной власти и федеральных государственных органах, в которых предусмотрена военная служба. 2. Начальникам медицинской службы воинских частей и врачам- инфекционистамвоенныхгоспиталейдиспансерноенаблюдение за ВИЧ-позитивными военнослужащими рекомендуется осуществлять при межведомственном взаимодействии с территориальными «Центрами СПИД». 3. Врачам «Центров СПИД» рекомендуется назначать АРВТ вне зависимости от стадии заболевания или иммунного статуса всем военнослужащим с установленным диагнозом ВИЧ-инфекция. При этом, с учетом высокого уровня приверженности к лечению у военнослужащих, целесообразно при выборе схемы АРВТ отдавать преимущество комбинированным препаратам с фиксированными дозировками. 4.Рекомендуется разработать проект межведомственного приказа Минобороны России и Минздрава России о взаимодействии НИЛ (регистр инфекционной патологии и ВИЧ-инфицированных военнослужащих) и «Федерального регистра лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека» для регистрации и учета случаев ВИЧ-инфекции в Федеральном регистре лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. 5. Рекомендуется инициировать внесение в статью 5 «Расписания болезней…» следующих изменений: - к пункту «б» также относить пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4А в фазе ремиссии на фоне успешной АРВТ; - в случае отказа пациента от получения АРВТ или её неэффективности, связанной с низкой приверженностью, освидетельствование военнослужащих производить по пункту «а». 6. При фармакоэкономическом анализе эффективности медицинских вмешательств на когортном уровне в федеральных органах исполнительной власти и федеральных государственных органах, в которых предусмотрена военная служба, определение QALY рекомендуется проводить в относительных показателях (процентах от численности личного состава). 7. Медицинским специалистам, назначающим АРВТ, для оценки потенциальной приверженности к лечению у лиц, живущих с ВИЧ, рекомендуется использовать опросник КОП-25. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 1. Проведение дальнейшего клинического и социально-экономического обоснования корректировки критериев определения категории годности к военной службе при ВИЧ-инфекции сохранит часть военнослужащих на военной службе, что позволит оптимизировать государственные расходы. 2. Изучение возможности модификации классификации ВИЧ-инфекции по В.В. Покровскому (2006) для использования ее в рамках военно-врачебной экспертизы военнослужащих с ВИЧ-инфекцией с учетом актуальных возможностей АРВТ обеспечит более точную оценку текущего состояния пациента и прогноза прогрессирования заболевания. 3. Исследование качества жизни с заболеванием при ВИЧ-инфекции в Российской Федерации при помощи специфичных методов оценки позволит рассчитывать фармакоэкономическую эффективность предлагаемых изменений на российской когорте.