Прогнозирование выживаемости больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой на основе комплексного использования клинических и иммуногистохимических показателей

Проведен ретроспективный анализ данных за период с 2010 по 2018 гг . на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Кировский научно- исследовательский институт гематологии и переливания крови Федеральногомедико- биологического агентства» и Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства».
В исследование включены 97 больных с диагнозом ДВККЛ, из которых 48 мужчин (49,5%) и 49 женщин (50,5%). Медиана возраста составила 59 лет (от 29 до 83 лет), 46 (47,4%) больных были старше 60 лет.
Диагноз ДВККЛ устанавливали в соответствии с классификацией опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [S.H. Swerdlow, 2017]. В исследование не включались пациенты моложе 18 лет, с первичной лимфомой ЦНС, яичка, первичной медиастинальной крупноклеточной лимфомой, «Double-hit» и «Тriple-hit» лимфомами. Все гистологические блоки подвергались проведению Fish анализа для исключения лимфом высокой степени злокачественности (DHL и THL).
Стадия заболевания устанавливалась в соответствии с классификацией Ann-Arbor по результатам КТ с внутривенным болюсным контрастированием органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [S.A. Rosenberg, 1977]. Первая, вторая, третья и четвертая
стадии диагностированы у 13 (13,4%), 27 (27,8%), 20 (20,6%) и 37 (38,2%) больных, соответственно. Соматический статус оценивался по шкале ECOG. Количество пациентов, имевших в дебюте заболевания ≥2 баллов – 43 (44,3%). Показатели ЛДГ выше референсных значений имели 75 (65,2%) пациентов. По результатам иммуногистохимического исследования у 36 (37,1%) обследованных диагностирован иммуногистохимический GCB подтип, у 61 (62,9%) – non-GCB. В соответствии с критериями IPI, низкий, промежуточный низкий, промежуточный высокий и высокий варианты установлены у 27 (27,8%), 27 (27,8%), 20 (20,6%) и 23 (23,8%) больных, соответственно. В зависимости от ответа на индукционную терапию пациенты были распределены в группы с ПО (полный ответ), ЧО (частичный ответ), стабилизацией и прогрессированием после индукционной терапии по схеме RCHOP: 60 (61,9%), 22 (22,7%), 7 (7,2%) и 8 (8,2%) больных соответственно. Медиана наблюдения за
обследуемыми составила 17 (4-168) месяцев.
Экспрессия белка PD-L1 проанализирована в гистологических образцах на опухолевых
клетках у 85 пациентов, экспрессия маркера PD-1 – исследована на клетках микроокружения у 68 больных. Медиана возраста больных в каждой группе составила 59 (29-83) лет.
Лечение проводилось во взрослом гематологическом отделении, в отделении дневного стационара клинико-диагностического отделения ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России в период с 2010 по 2018 гг.. Все пациенты получали индукционную иммунохимиотерапию по схеме RСНОР. Ответ оценивался в соответствии с рекомендациями, разработанными международной рабочей группой в Лугано в 2014г. [B.D. Cheson, 2014].
В качестве материала для исследования были использованы образцы биопсии лимфоузлов или других, вовлеченных в патологический процесс, органов и тканей (парафиновые блоки), с дальнейшим проведением гистологического, иммуногистохимического, морфометрического анализа. Исследование для верификации диагноза и установления иммуногистохимического подтипа проводили в лаборатории патоморфологии ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России.
Морфологические, иммуногистохимические и морфометрические исследования PD-1, PD- L1 выполняли в лаборатории по изучению лейкозов РосНИИГТ ФМБА России. Иммуногистохимические реакции проводили по стандартной методике, основываясь на рекомендациях фирмы-производителя с соответствующими моноклональными антителами. Экспрессия белка PD-1 оценивалась на мембранах клеток микроокружения опухоли, изучение белка PD-L1 проводилось на мембранах опухолевых клеток.
Статистическую обработку результатов, полученных в ходе исследования, проводили с использованием MS Office Excel версии 2016, программного продукта IBM SPSS Statistics версии 25 и метода машинного обучения – деревья классификации и регрессии CART. Для сравнения частотных характеристик показателей применяли критерий χ2 Пирсона. Анализ ОВ и БПВ
выполняли с применением метода Каплан-Мейера. Для сравнения кривых выживаемости использовали критерии log-rank test. Расчёты проводили с применением программного обеспечения для статистической обработки и визуализации данных R, версия 3.3.3. С целью выявления независимых факторов прогноза ДВККЛ применяли метод регрессии Кокса. Оптимальный пороговый уровень экспрессии для каждого из исследуемых биомаркеров устанавливали с помощью метода машинного обучения САRT. Различия между показателями
считали статистически значимыми при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Оценка взаимосвязи ответа на лечение с клинико-лабораторными показателями На первом этапе изучено значение клинико-лабораторных и иммуногистохимических характеристик опухоли в достижении ответа после индукционной терапии по схеме RCНОР. При распределении ответов у больных с I-II и III-IV стадиями обнаружено, что регистрация ПО в 1,8 раз встречается чаще у пациентов с I-II стадиями, чем у больных с III-IV стадиями заболевания. В то же время частота достижения ЧО после индукционной терапии по схеме RСНОР в 2,3 раза выше при более распространенных вариантах (р1-2=0,019). Прогрессирующее течение заболевания после индукционной терапии не выявлено ни у одного пациента с I-II cтадиями (р<0,001). Таким образом, глубина достижения ответа после стандартной терапии RСНОР определяется, в частности, распространенностью опухолевого процесса. Эффективность лечения данной схемой снижается при III-IV стадии заболевания (рисунок 1). 85% ПО ЧО 12,5% 2,5% I-II стадии Стабилизация 0% Прогрессирование 46% 29,8 10,5% 14% III-IV стадии Рисунок 1 - Ответ на терапию в зависимости от стадии заболевания При проведении сравнительного анализа результатов лечения у пациентов, имевших в дебюте заболевания соматический статус по шкале ECOG <2 и ≥2 баллов получены данные, свидетельствующие о статистически значимой взаимосвязи статуса пациентов с ответом на проведенную терапию (р<0,001). Так, пациенты, имевшие ≥2 баллов в дебюте заболевания, достигают ПО в 2,3 раза реже, а ЧО регистрируется в 2,5 раза чаще, чем у пациентов с более благоприятным соматическим статусом. Это может быть связано с большой опухолевой массой и выраженной интоксикацией, а также коморбидностью, что ведет к редукции доз и удлинению межкурсовых интервалов. Ни у одного из пациентов с соматическим статусом <2 баллов не отмечалась прогрессия заболевания, что отличает эту группу больных от соматически более тяжелых, где прогрессия обнаружена в 19% случаев (рисунок 2). 83,3% 13% 3,7% ECOG<2 ПО ЧО Стабилизация 0% Прогрессирование 34,9% 34,9% 11,6% 18,6% ECOG≥2 Рисунок 2 - Распределение ответа на лечение в зависимости от количества баллов по шкале ECOG Обнаружена взаимосвязь концентрации ЛДГ у больных в дебюте заболевания с ответом на терапию (р=0,001). При референсных значениях ЛДГ пациенты достигали ПО в 90% случаев, прогрессирующее течение заболевания отсутствовало. ПО при повышенном уровне ЛДГ определялся в 2 раза реже. Таким образом, данный лабораторный маркер рассматривается как показатель благоприятного ответа при референсных значениях в дебюте заболевания (рисунок 3). ПО ЧО Стабилизация Прогрессирование 90% 49,3% 29,9% 6,7% 3,3% 0% 9% 11,9% норма ЛДГ повышенный ЛДГ Рисунок 3 - Распределение ответа на лечение в зависимости от концентрации ЛДГ в сыворотке крови При анализе распределения ответов на терапию в зависимости от группы риска IPI установлены достоверные межгрупповые различия (р=0,001). Пациенты с низким риском по шкале IPI достигали ПО на индукционную терапию RСНОР в 85,2 % случаев. Частота достижения ПО при высоком риске ниже в 4 раза, чем при низком риске IPI. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с высоким риском зафиксирован ПО и прогрессирующее течение заболевания практически с одинаковой частотой, что свидетельствует о равной возможности пациентов как достичь ремиссию, так и не ответить на терапию при неблагоприятном прогнозе (рисунок 4). ПО ЧО Стабилизация 40% 40% 10% 10% Промежуточно высокий ,85,2% 11,1% 3,7%0% Низкий риск 88,9% 11,1% 0% 0% Промежуточно низкий 34,8% 21,7% 26,1% 17,4% Высокий риск Прогрессирование Рисунок 4 – Взаимосвязь ответа на лечение с группой риска по IPI анализе распределения ответов у больных с GCB и non-GCB иммуногистохимическими подтипами статистически значимых различий не выявлено (р=0,147), но сохранялась тенденция к менее благоприятному ответу при non-GCB подтипе (таблица 1). При Таблица 1 – Сравнение частоты ответа на терапию в зависимости от подтипа ДВККЛ Ответ на терапию Полный ответ, n=60 абс. (%) Частичный ответ, n=22 абс. (%) Стабилизация, n=7 абс. (%) Прогрессирование (рецидив), n=8 абс. (%) ИГХ подтип GCB non-GCB 1234 25 (41,7) 9 (40,9) 0 2 (25) 35 (58,3) 13 (59,1) 7 (100) 6 (75) р р=0,147 Влияние клинико-лабораторных показателей и иммуногистохимического подтипа на БПВ и ОВ Проанализирована корреляция следующих клинико-лабораторных характеристик: стадия заболевания, IPI, иммуногистохимический подтип, концентрация ЛДГ, статус по ECOG с ОВ и БПВ больных в регрессионнной модели Кокса. Обнаружено, что высокий риск по IPI, подтип 12 non-GCB и тяжелый соматический статус больных оказывали значимое влияние на ОВ и БПВ (таблица 2). Таблица 2 - Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для общей и беспрогрессивной выживаемости Параметр ОВ БПВ HR 95% CI p HR 95% CI P ЛДГ повышенный 2,9 0,85-9,68 0,090 2,2 1,01-4,75 0,051 ИГХ подтип (non-GCB) 6,9 1,62-29,69 0,009* 2,5 1,19-5,29 0,016* Риск IPI высокий 7,5 2,15-26,76 0,002* 5,4 2,26-13,06 <0,001* Риск IPI промежуточный высокий 1,8 0,40-8,06 0,440 2,4 0,91-6,19 0,075 Риск IPI промежуточный низкий 0,7 0,12-4,16 0,691 0,9 0,35-2,68 0,948 Стадия 3 2,4 0,68-8,53 0,176 2,3 0,94-5,50 0,068 Стадия 4 2,4 0,78-7,49 0,127 1,8 0,81-4,12 0,068 ECOG ≥2 баллов 3,9 1,54-10,09 0,004* 2,8 1,46-5,25 0,002* Примечание: *- различия показателей статистически значимы (р<0,05) В многофакторной модели независимое прогностическое значение в течении заболевания имел высокий риск IPI и подтип non-GCB (таблица 3). Таблица 3 – Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса предикторов общей и беспрогрессивной выживаемости Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05) Полученные результаты обосновывают целесообразность комбинированного подхода к данным системам с целью повышения уровня стратификации больных ДВККЛ на группы риска. Алгоритм прогнозирования эффективности индукционной терапии R-CHOP методом САRT На втором этапе исследования для создания алгоритма, основанного на сочетании IPI и иммуногистохимических подтипов, выбран метод машинного обучения CART, позволяющий рекурсивно делить исходный набор данных на подгруппы, которые наиболее гомогенны относительно определенных признаков внутри каждой подгруппы и наиболее гетерогенны между ними. В результате получена модель прогнозирования, согласно которой больные разделены на Параметр ОВ БПВ HR 95% CI P HR 95% CI P ИГХ подтип (non-GCB) 5,2 1,21-22,71 0,027* 2,5 1,17-5,27 0,018* Риск IPI высокий 5,3 0,88-31,48 0,049* 5,1 1,51-17,15 0,009* ECOG ≥2 баллов 1,3 0,32-5,24 0,726 1,1 0,43-3,05 0,781 3 группы. Группа 1 или низкого риска включает с себя GCB подтип в сочетании с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким IPI. Группа 2 или промежуточного риска - non-GCB в сочетании с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким IPI). Группа 3 или группа высокого риска IPI представляет собой высокий риск по IPI независимо от иммуногистохимического подтипа. Различия в исследуемых группах пациентов достигли статистической значимости (р<0,001). В группе 1 прогнозируется благоприятное течение заболевания при назначении в первой линии терапии схемы RCHOP: 2-летняя и 4-летняя ОВ соответствует 100%. Во 2 группе – 2-летняя ОВ составила 76%, 4-летняя – 73%. В группе 3 прогноз самый неблагоприятный: 2-летняя и 4-летняя ОВ составила всего 36%, что доказывает недостаточную эффективность терапии RCHOP (рисунок 5). Рисунок 5 - Алгоритм прогноза общей выживаемости больных в зависимости от иммуногистохимического подтипа и группы риска по IPI. Подтверждена прогностическая значимость модели, сформированной путем комбинации иммуногистохимического подтипа и групп риска IPI в БПВ: различия между группами статистически достоверны (р<0,001). Так, 2-летняя БПВ в группах низкого, промежуточного и высокого риска составляла 81%, 50%, 25% соответственно (рисунок 6). а) б) Рисунок 6 – а) ОВ и б) БПВ больных ДВККЛ в группах, сформированных при сочетании групп риска по шкале IPI и иммуногистохимического подтипа Таким образом, сочетание иммуногистохимического подтипа и шкалы IPI позволяет эффективно стратифицировать больных на группы риска. Преимущество данного подхода состоит в использовании биологических факторов в комбинации со шкалой IPI. Ассоциация экспрессии белка PD-L1 с клинико-лабораторными показателями и выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой На третьем этапе исследования определена роль экспрессии белка PD-L1 в прогнозе заболевания в общей когорте и в модели, полученной путем сочетания групп риска по шкале IPI и иммуногистохимического подтипа. Проанализированы данные 85 пациентов. С помощью метода машинного обучения CART установлено пороговое значение экспрессии белка PD-L1 на опухолевых клетках, который соответствовал 24,5% (рисунок 7). 1 PDL1 < 24,5 1 Node2(n=59) 1 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 >= 24,5
Node3(n=26)
00
0 50 100 150 0 50 100 150
Рисунок 7 – Определение порогового уровня PD-L1 методом CART
С учетом полученных данных пациентов разделили на группы с высокой и низкой степенью экспрессии указанного маркера. Количество пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 составило 26 (30,5%) от общего числа обследованных. В группу с низкой экспрессией вошли 59 (69,5%)
больных (рисунок 8).

Пол:
– мужской
– женский Возрастная группа: < 60 лет ≥ 60 лет Концентрация ЛДГ: - повышена - нормальная 27 (46) 32 (54) 36 (61) 23 (39) 37 (63) 22 (37) 17 (65) 9 (35) 15 (57) 11 (43) 21 (81) 5 (19) p=0,095 p=0,774 p=0,099 Рисунок 8 – а) низкая экспрессия (PD-L1<24,5%); б) высокая экспрессия (PD-L1≥24,5%) Проведен сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик в зависимости от высокой и низкой экспрессии PD-L1 и проанализирована прогностическая значимость указанного маркера в общей когорте и в группах, сформированных на основе комбинации иммуногистохимического подтипа и шкалы IPI. Установлено, что доля опухолевых клеток с гиперэкспрессией чаще выявлялась у пациентов с non-GCB вариантом, чем у больных с GCB подтипом ДВККЛ: 81% против 19% (p=0,05). Не обнаружено корреляции экспрессии PD-L1 с полом, возрастом, стадиями заболевания, концентрацией ЛДГ, группами риска по IPI. Выявлена тенденция к увеличению частоты встречаемости гиперэкспрессии исследуемого белка у мужчин, чем у женщин: 65% и 35% соответственно; p=0,095 (таблица 4). Таблица 4 - Взаимосвязь экспрессии PD-L1 c клинико-лабораторными показателями Показатель PD-L1<24,5% n=59, абс. (%) PD-L1≥24,5% n=26, абс. (%) Р Стадия: -I - II - III - IV 11 (19) 16 (27) 11 (19) 21 (35) 2 (7) 7 (27) 8 (31) 9 (35) р=0,457 Продолжение таблицы 4 Риск по IPI: - низкий - промежуточно низкий - промежуточно высокий - высокий 17(29) 19 (32) 12 (20) 11 (19) 7 (27) 5 (19) 5 (19) 9 (35) р=0,643 Подтип: - GCB 24 (41) 5 (19) p=0,05* - non-GCB 35 (59) 21 (81) Примечание: нормальные показатели концентрации ЛДГ в сыворотке крови 145-224 Ед/л. По результатам проведенного исследования определено, что гиперэкспрессия PD-L1 в общей когорте ассоциируется с более низкими показателями выживаемости. Так, 2-летняя БПВ имела достоверно значимые различия между высокой и низкой экспрессией исследуемого белка: 34% и 58% соответственно (р=0,012). Медиана БПВ при гиперэкспрессии PD-L1 соответствовала 5 месяцам, при низкой экспрессии - 36 месяцам. При анализе 2-летней ОВ обнаружено, что продолжительность жизни больных в группе с высокой экспрессией исследуемого белка была ниже в 2,5 раза, чем с низкой (р<0,001). Медиана ОВ в группе с низкой экспрессией маркера не была достигнута, с гиперэкспрессией - соответствовала 11 месяцам (рисунок 9). + а) Рисунок 9 - Взаимосвязь уровня экспрессии PD-L1 и 2-летней БПВ (а) и ОВ (б) в общей когорте пациентов Проведен анализ корреляции выживаемости больных ДВККЛ со степенью выраженности экспрессии PD-L1 в группах, сформированных путем комбинации варианта IPI и иммуногистохимического подтипа. Не обнаружено статистически значимых различий между уровнями экспрессии PD-L1 при анализе БПВ и ОВ в 1 группе. Низкая и высокая экспрессия PD- L1 выявлена у 21 (84%) и 4 (16%) больных, соответственно. При низкой экспрессии 2-летняя БПВ соответствовала 76%, медиана не достигнута (рисунок 10). У 4 пациентов с гиперэкспрессией биомаркера PD-L1 продолжительность жизни от постановки диагноза до прогрессии составила 4, 16, 2 и 6 месяцев. 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% ++++ + б) + + ++ ++ + Группа: + PDL1 >= 24,5
+ PDL1 < 24,5 + + ++ + ++ ++ p<0,001 PDL1 >= PDL1 < ++ 24,5 24,5 N Соб 59 +++ ытий М 7 ++ + едиана - +++ + + + + 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Время, мес. Общая выживаемость, % Рисунок 10 - Беспрогрессивная выживаемость пациентов с ДВККЛ из группы 1 (GCB подтип и IPI риск любой кроме высокого) с низкой экспрессией PD-L1 В группе 2 БПВ не имела статистически значимых различий у пациентов с высокой и низкой экспрессией исследуемого маркера (р=0,803). При этом 2-летняя ОВ оказалась в 1,6 раза ниже при гиперэкспрессии PD-L1 (р=0,049). Медиана в обоих случаях не достигнута (рисунок 11). а) Рисунок 11 – БПВ (а) и ОВ (б) пациентов с ДВККЛ из группы 2 (non-GCB подтип и IPI риск любой кроме высокого) При анализе группы больных с высоким риском обнаружено, что у 90% пациентов через 6 месяцев после инициации лечения по схеме RCHOP развился рецидив либо прогрессирование заболевания, максимальная продолжительность жизни составила 13 месяцев, что предопределяет крайне неблагоприятное течение заболевания при гиперэкспрессии PD-L1. Таким образом, больных ДВККЛ с высоким риском IPI и гиперэкспрессией PD-L1 в дебюте заболевания, следует относить к группе сверхвысокого риска. С помощью метода регрессии Кокса установлено, что экспрессия белка PD-L1≥24,5% является независимым фактором прогноза ОВ и БПВ: риск развития неблагоприятного события как для ОВ, так для БПВ был в 4,1 раза выше при гиперэкспрессии маркера по сравнению с его низким уровнем (рисунок 12). 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% ++ + б) + + + ++ Группа: + PDL1 >= 24,5 + PDL1 < 24,5 + + + p=0,049 PDL1 >= PDL1 < 24,5 24,5 N Соб 27 ++ ытий М 4 ++ едиана - - +++ + + + + 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Время, мес. ++ Общая выживаемость, % 18 0.0% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Время, мес. Рисунок 12 – БПВ (А) и ОВ (Б) пациентов из группы высокого риска (высокий IPI-риск независимо от подтипа GCB/non-GCB) С использованием регрессионного анализа Кокса выполнена оценка значения высокого риска по шкале IPI, подтипа non-GCB и гиперэкспрессии PD-L1 для БПВ и ОВ (таблица 5). Таблица 5 – Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса предикторов общей и беспрогрессивной выживаемости больных ДВККЛ Примечание: *- различия показателей статистически значимы (р<0,05) По результатам анализа указанные критерии статистически значимо влияли на ОВ и БПВ. При этом риск развития неблагоприятного исхода при гиперэкспрессии PD-L1 и высоком IPI был сопоставимым. С использованием многофакторного регрессионного анализа Кокса оценено независимое влияние нескольких предикторов на ОВ и БПВ (таблица 6). Таблица 6 – Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса предикторов общей и беспрогрессивной выживаемости у больных ДВККЛ Примечание: *- различия показателей статистически значимы (р<0,05) Независимыми факторами прогноза течения ДВККЛ являлись экспрессия PD-L1≥24,5% и высокий риск по шкале IPI. Наличие гиперэкспрессия маркера увеличивало риск развития 100.0% 90.0% 80.0% + ++ 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% p=0,008 PDL1>=24,5 9 9 5 PDL1<24,5 11 3 - ++++ Группа: + PDL1 >= 24,5 +
PDL1 < 24,5 N Событий Медиана Параметр ОВ БПВ HR 95% CI P HR 95% CI P Экспрессия PD-L1 (≥24,5%) 6,5 2,6-16,2 <0,001* 5,2 2,11-13,1 <0,001* ИГХ подтип (non-GCB) 5,7 1,34-24,7 0,019* 5,9 1,38-25,5 0,017* Риск IPI (высокий) 6,5 2,72-15,7 <0,001* 6,2 2,56-15,1 <0,001* Параметр ОВ БПВ HR 95% CI P HR 95% CI P Экспрессия PD-L1 ≥24,5% 4,1 1,58-10,7 0,004* 4,1 1,62-10,7 0,003* ИГХ подтип (non-GCB) 3,2 0,71-14,1 0,132 1,9 0,83-4,14 0,133 Риск IPI высокий 3,7 1,43-12,5 0,031* 4,6 1,86-11,7 0,001* Общая выживаемость, % неблагоприятного события в 4 раза (р=0,004 и р=0,003 соответственно). Биомаркер PD-L1 расценен как независимый фактор прогноза течения ДВККЛ в группе пациентов высокого риска. Ассоциация экспрессии белка PD-1 с клинико-лабораторными показателями и выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой Исследование экспрессии белка PD-1 на клетках опухолевого субстрата проведено у 68 больных. С помощью метода САRT определен пороговый уровень экспрессии белка PD-1, который равнялся 0%. По результатам исследования не обнаружено корреляции между экспрессией PD-1 c полом, возрастом, стадией, IPI, иммуногистохимическим подтипом. После проведения однофакторного анализа не выявлено достоверных различий в ОВ и БПВ при наличии и отсутствии экспрессии PD-1 ни в общей когорте, ни в группах риска с учетом комбинации шкалы IPI и иммуногистохимического подтипа. Суммируя все полученные данные можно сделать заключение, что определение риска по шкале IPI недостаточно для эффективной стратификации больных ДВККЛ на группы риска. Это обосновывает потребность в новых биологических маркерах, сопряженных с неблагоприятным течением ДВККЛ. Создание комбинированной модели с использованием биологических факторов позволяет разделить пациентов на группы риска и выделить группу неблагоприятного прогноза выживаемости. Обнаружение гиперэкспрессии PD-L1 в группе высокого риска ассоциировано с крайне неблагоприятным ответом на терапию RСНОР и может являться дополнительным фактором прогноза течения ДВККЛ. Выводы: 1. Полный ответ на индукционную схему RСНОР регистрируется у 61% больных ДВККЛ и коррелирует со значениями шкал ECOG, IPI, стадиями заболевания и концентрацией ЛДГ. Взаимосвязи между иммуногистохимическими подтипами и достижением полного ответа не обнаружено. 2. Предложенная комплексная модель, полученная методом САRТ и включающая в себя иммуногистохимические подтипы и группы риска по шкале IPI, позволяет на этапе диагностики ДВККЛ стратифицировать больных на 3 группы, различающиеся по выживаемости. Показатели БПВ и ОВ в группах значимо различались: БПВ в группах низкого, промежуточного и высокого рисков соответствовала 81%, 50%, 25%; ОВ соответствовала 100%, 76%, 36% соответственно (р<0,001). 3. Установлен прогностически значимый уровень экспрессии белка PD-L1 ≥ 24,5% на клетках опухолевого субстрата у больных ДВККЛ, позволяющий распределить больных ДВККЛ 20 на группы, различающиеся по ОВ и БПВ. 4. Обнаружена взаимосвязь гиперэкспрессии PD-L1 на клетках опухолевого субстрата с non-GCB подтипом (p=0,05). Ассоциации маркера PD-1 с клинико-лабораторными характеристиками ДВККЛ не выявлено. 5. Гиперэкспрессия белка PD-L1 коррелирует с крайне неблагоприятным прогнозом заболевания у больных с высоким риском IPI при проведении индукционной иммунохимиотерапии по схеме RСНОР: 2-летняя БПВ при высокой и низкой экспрессии 0% и 46% (р= 0,002), ОВ 0% и 66% (р= 0,008). Взаимосвязи маркера PD-1 с выживаемостью пациентов с ДВККЛ не выявлено. Практические рекомендации 1. При определении прогноза при ДВККЛ целесообразно использовать комплексную модель, включающую в себя совокупный анализ группы риска по шкале IPI и иммуногистохимический подтип. 2. У больных с высоким риском IPI необходимо включение в алгоритм диагностики информации об уровне экспрессии PD-L1 на клетках опухолевого субстрата, что позволит выделить пациентов с крайне агрессивным течением заболевания, являющихся кандидатами на новые схемы лечения в фазе индукции