Прогнозирование клинического течения миомы матки и эффективности медикаментозной терапии на основании результатов молекулярно-генетического тестирования

Материалы и методы исследования. Диссертационная работа выполнена в отделе
гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (руководитель
отдела – проф. РАН, д.м.н., проф. М.И. Ярмолинская), с 2016 по 2019 гг. Исследование
состояло из 3 взаимосвязанных этапов. Методология, материалы, методы, объем выборки
для каждого из них были определены исходя из задач.
На Ι этапе выполнено клинико-анамнестическое и статистическое ретроспективное и
проспективное исследования. Обследовано 537 женщин: в первую группу вошли
320 пациенток с миомой матки, вторую группу составили 217 здоровых женщин (без миомы
матки) – группа сравнения. Формирование групп пациенток выполнено в соответствии с
критериями включения и исключения, соблюдением этических норм. Критерии включения:
репродуктивный возраст или возраст менопаузального перехода; информированное согласие
женщин на участие в исследовании; основной диагноз – миома матки. Критерии включения
для группы сравнения: добровольное участие в исследовании, европеоидная раса, возраст –
старше 18 лет, место проживания и рождения – Северо-Западный регион.
Критерии исключения: отказ женщин от участия в исследовании; беременность или
лактация на момент проведения исследования; гиперпластические процессы эндометрия (по
данным УЗИ, пайпель биопсии эндометрия); злокачественные опухоли; доброкачественные
опухоли других органов репродуктивной системы; декомпенсированная или хроническая
тяжелая экстрагенитальная патология; прием гормональных препаратов в течение
последнего месяца до начала исследования; острые воспалительные заболевания органов
малого таза; аллергические реакции на препарат.
ΙΙ этап заключался в проспективном исследовании. Было сформировано 4 группы. В
первую группу вошли 116 больных миомой матки, получивших терапию СМПР в течение
12 недель в дозе 5 мг перорально 1 раз в день, из которых 30 пациенткам проведена оценка
эффективностипримененияпрепаратанаоснованиигистологическихи
иммуногистохимическихпоказателейэндометрия(оценкаэкспрессииERα,PgR
(эстрогеновых и прогестероновых рецепторов), Ki-67, p53, Bcl-2 и PTEN)), у 36 пациенток
проведен анализ полиморфных вариантов гена CYP3A4. Вторую группу составили
102 пациентки с миомой матки, которым проведен анализ полиморфных вариантов гена
ММP1 (1G/2G полиморфизм, полиморфный локус -1607dupG (rs1799750)). В третью группу
вошли 98 пациенток с миомой матки, которым проведен анализ полиморфных вариантов
гена PGR (PROGINS). В четвертую группу (сравнения) было включено 217 женщин без
миомы матки (158 – для исследования полиморфных вариантов гена ММP1 (1G/2G
полиморфный вариант, полиморфный локус -1607dupG (rs1799750)); 59 – для исследования
полиморфных вариантов гена PGR (PROGINS). Всем пациенткам выполнено клинико-
анамнестическое и инструментальное обследование.
Необходимо акцентировать внимание на отсутствии гепатотоксического влияния
СМПР и лекарственно-индуцированных поражений печени в ходе выполнения
исследовательской работы (в рамках действующих клинических рекомендаций по лечению
ММ от 2015 г.). За критерий оценки низкой эффективности лечения СМПР принимались:
сохранение симптомов, ассоциированных с миомой матки, отсутствие динамики изменения
в объеме матки и размеров узлов менее, чем на 5%. За критерий быстрого темпа роста ММ
принято увеличение размеров матки ≥4 нед. условной беременности в течение года наблюдения.
Специальное клиническое обследование включало анкетирование больных (сбор
анамнеза,учетособенностейменструальнойирепродуктивнойфункции)и
общеклиническое обследование.
Инструментальный метод обследования – УЗИ органов малого таза выполнялось
согласно общепринятым протоколам на оборудовании «Mindrey DС-8 exp» стандартным
вагинальным датчиком V11-3E (5,0 МГц) и трансабдоминальными конвексными датчиками
C5-2E (7,5 и 3,5 МГц). Для оценки эндометрия производилась биопсия эндометрия с
помощью аспирационной кюретки (эндозамплер) Pipellede Cornier («Laboratoire CCD», Франция).
Морфологический метод включал иммуногистохимическое и гистологическое
исследования (ИГХ), цифровую микроскопию и морфометрию эндометрия. Исследования
выполнены в лаборатории иммуногистохимии и в патологоанатомическом отделении
ФГБНУ«НИИАГиРим. Д.О. Отта»(зав.лабораториейд.м.н. Толибова Г.Х.,
зав. патологоанатомическим отделением к.м.н. Траль Т.Г.). Гистологическое исследование
выполнено по стандартной методике с окраской гематоксилином и эозином. Количественная и
качественная оценка проведена с использованием антител к рецепторам эстрогенa (α) [клон
1D5, 1:50], к рецепторам прогестерона [клон PgR 636, 1:50], Ki-67 [клон MIB-1, 1:75], р53
[клон DO-7, 1:50], PTEN [клон 6Н2.1, 1:100] – производства (Dako) Cytomation, Bcl-2 [клон
3.1, 1:100] (Novocastra). ИГХ выполнено на парафиновых срезах, система визуализации –
DakoCytomation LSAB2 System-HRP (Dako), негативный контроль – DAKO LSAB 2 kit,
согласно одноэтапному протоколу с демаскировкой антигена в 0,01 М цитратном буфере рН
7.6, количественная оценка результатов – «Морфология 5.0» (ВидеоТест, Россия) в строме
эндометрия и в эпителии желез.
Молекулярно-биологический метод исследования. Экстракция геномной ДНК из
лимфоцитов периферической крови проводилась стандартным солевым методом,
приведенным в руководстве Sambrook J. et al., 2012, генотипирование промоторных аллелей
генов ММP1 и PGR (PROGINS) проводили методом ПЦР со специфическими
олигопраймерами с рестрикционным анализом, методом прямого секвенирования изучены
полиморфные варианты гена CYP3A4. Исследование выполнено в отделе геномной
медицины ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» под руководством д.б.н, проф. Т.Э. Иващенко
(рук. отдела – д.б.н. А.С. Глотов).
ΙΙΙ этап – анализ и оценка эффективности проводимого лечения, оценка влияния на
эндометрий, выявление патогномоничных маркеров генного полимофизма, формирование
выводов. Данный этап работы выполнен с использованием статистических методов
исследования. Статистический анализ результатов проведен с помощью компьютерных
программ «GraphPad InStat» (версия 3.05), «GraphPad Prism 6» (GraphPad Software, США),
MS Office Excel, «StatSoft Statistica v. 6.1». Проверка выборок нормальности распределения
проведена с использованием критериев Колмогорова с поправкой Lilliefors и Шапиро-
Уилка. Результаты с нормальным распределением представлены М±s (среднее
арифметическое с определением стандартного отклонения), отличные от нормального
распределения – медиана с межквартильным размахом Q1; Q3 (Me [25; 75]). Качественные
признаки описывались n/N, с использованием таблиц сопряженности и определением
критерия хи-квадрат (χ2). Количественные признаки представлены М±m (М – выборочная
средняя величина, m – ошибка средней арифметической). Расчет коэффициента корреляции
и его ошибки выполнен согласно определению коэффициента корреляции Спирмена.
Использован коэффициент соотношения шансов (odds ratio – OR) и 95% доверительный
интервал (СI). Достоверность различий (df=2) оценивалась с помощью χ2 с учетом поправки
Йетса на непрерывность и поправкой Бонферрони – для множественных сравнений.
Статистически значимыми применялись различия при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-анамнестические характеристики пациенток исследуемой группы. Средний возраст пациенток составил 41,63±5,68 лет, средний возраст наступления менархе – 12,7±1,72 лет. Регулярный менструальный цикл (МЦ) отмечался в 84,7%. Продолжительность МЦ колебалась от 22 до 37 дней, средняя продолжительность – 28,7±3,6 дней с длительностью менструаций – 7,2±2,9 дня. Среди нарушений МЦ у больных ММ наблюдались: межменструальные маточные кровотечения в 26,2%; олигоменорея – в 2,7%, при этом средняя длительность МЦ составила 39±3,2 дня (минимальная – 36 дней, максимальная – 57 дней). Клинические симптомы, ассоциированные с миомой матки, представлены на рисунке 1. Рисунок 1 – Клинические проявления у больных миомой матки (N=320) Установлено, что средний возраст выявления ММ составил 35,92±5,5 лет, с длительностью установленного диагноза в среднем 5,46±2,83, в 19,7% отмечен единичный узел, от двух до четырех узлов диагностировано в 68,43% (219/320), 5 и более МУ – в 11,87% (38/320) случаев; по классификации FIGO преобладали 6 и 5 типы – в 32,36% (259/802). В 68% случаев при ММУ отмечен быстрый темп роста. В 35,9% случаев у пациенток с миомой матки беременности протекали с явлениями угрожающего выкидыша на различных сроках гестации, в 16,5% – беременность завершилась самопроизвольным выкидышем или преждевременными самопроизвольными родами. Результаты определения полиморфных вариантов гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки. В ходе нашего исследования выполнен анализ частоты аллелей и генотипов гена MMР1 (rs1799750) (таблица 1). Таблица 1 – Частота генотипов и аллелей 1G/2G полиморфного варианта гена ММР1 (rs1799750) в группе сравнения и у больных миомой матки Достоверность Больные миомой Группа сравнения Аллели иДостоверность различий вмежгрупповых матки (число(число генотипыраспределении генотипов иразличий в генотипов=98, число генотипов=158, генааллелей в группе сравнения и у распределении аллелей=196), % число аллелей=316), ММР1больных миомой матки, pгенотипов и (n/N)% (n/N) аллелей, p χ =27,521 p˂0,0001, df1, 1G/1G55,1% (54/98)22,2% (35/158) OR=4,313, CI=2,495-7,456 χ2=18,83 p˂0,0001, df1,χ2=30,604 1G/2G26,5% (26/98)55,0% (87/158) OR=0,2947, CI=0,1705-0,5094 p˂0,0001, df2 χ2=0,4689 p˂0,4937, df1, 2G/2G18,4% (18/98)22,8% (36/158) OR=0,7625, CI=0,4052-1,435 χ2=16,460 p˂0,0001, df1, 1G68,4% (134/196)49,7% (157/316) OR=2,189, CI=1,507-3,179χ2=16,46 χ2=16,460 p˂0,0001, df1,p˂0,0001, df2 2G31,6% (62/196)50,3% (159/316) OR=0,4569, CI=0,3145-0,6636 Установлено, что в группе с миомой матки частота генотипа 1G/1G была в 2,5 раза выше относительно группы сравнения (55% и 22% соответственно), в 71% случаев данный вариант генотипа ассоциирован с ММУ, что достоверно чаще, чем в группе с генотипом 2G/- (p<0,05) (таблица 2). Таблица 2 – Распределение пациенток с разным генотипом ММР1 (rs1799750) в зависимости от количества выявленных узлов миомы матки и темпов роста Генотипы гена MMP1 (rs1799750) различий в частоте Группы генотипа 1G/1G, p в распределении межгрупповых Достоверность Достоверность встречаемости 1G/1G1G/2G2G/2G генотипов, p различий 22,2%55,1%22,8% Группа сравнения (N=158) (35/158)(87/158)(36/158) Темп ростаГенотипы гена MMP1 (rs1799750) Группы больных миомы матки, % 1G/1G, % 1G/2G, % 2G/2G, % миомой матки (n/N)(n/N)(n/N)(n/N) Медленный рост42,3%42,3%15,4% p>0,05p>0,05
Единичный узел 74,3% (26/35)(11/26)(11/26)(4/26)
(n=35)Быстрый рост55,6%22,2%22,2%
p>0,05p>0,05
25,7% (9/35)(5/9)(2/9)(2/9)
χ2=9,736OR=3,144,
Медленный рост58,7%26,1%15,2%
p=0,0077, p=0,0043 df1
73% (46/63)(27/46)(12/46)(7/46)
Множественныеdf2CI=1,478-6,687
узлы (n=63)70,6%5,9%23,5%χ2=20,794OR=8,434,
Быстрый рост
p˂0,0001, p=0,0082 df1
27% (17/63)(12/17)(1/17)(4/17)df2CI=2,782-25,569
Риск развития миомы матки с быстрым темпом роста при генотипе 1G/1G составил
OR=8,434, CI=2,782-25,569, p˂0,0001. Выявлена ассоциация 1G/1G гена MMP1 с
наличием ОМК с частотой встречаемости 70%, что достоверно чаще, чем в группе с
генотипом 2G/- (p<0,05). Результаты определения полиморфного варианта PROGINS гена рецептора прогестерона в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки. При изучении полиморфных вариантов гена PGR было отмечено отличие в распределении генотипов в группе пациенток с угрожающим выкидышем и преждевременными родами в анамнезе и без угрозы: χ2= 7,983, df2, p=0,02 и в частотах генотипа L/-: χ2=6,563, df1, p=0,01; OR=3,3, CI=1,401-7,893. Частота аллеля L у больных с угрожающим выкидышем и преждевременными родами составила 29,5%, у больных без симптомов угрозы прерывания беременности – 12,7%. Установлены отличия в распределении генотипов для группы больных с угрожающим выкидышем и преждевременными родами относительно группы сравнения: χ2=6,381, df2, p=0,04. Частота генотипа L/- в группе больных с угрожающим выкидышем и преждевременными родами составила 48,7%, в группе сравнения – 27,1% (χ2=3,877, df1, p=0,05), частота аллеля L: χ2=5,679, df1, p=0,02; OR=2,553, CI=1,090-5,970, p=0,0490. При анализе распределения аллелей и генотипов гена PGR в зависимости от локализации узлов определено: частота генотипа L/L в группе больных с субсерозным расположением МУ составила 12,8%, в группе сравнения – 1,7% (χ2=5,057, df1, p=0,02; OR=8,529, CI=0,9556-76,129, p=0,0354). Установлены отличия в распределении генотипов в группе больных с субсерозными медленно растущими МУ относительно группы сравнения: χ2=6,915, df2, p=0,03. Генотип L/L в указанной группе встречался в 15,4%, в группе сравнения – в 1,7% (χ2=3,887, df1, p=0,05), частота аллеля L – 30,8%, в группе сравнения – 14,4% (χ2=5,176, df1, p=0,02; OR=10,545, CI=1,116-99,667, p=0,0289) (рисунок 2). Анализ распределения генотипов позволил выявить отличия от группы сравнения относительно больных с субсерозными МУ и хроническим сальпингоофоритом в анамнезе – χ2=8,762, df2, p=0,01; OR=15,818, CI=1,503-166,49, p=0,0207, df1. Установлены отличия в распределении генотипов для группы больных с субсерозными МУ с угрожающим выкидышем и преждевременными родами – χ2=11,312, df2, p=0,004 по сравнению с группой сравнения и в частотах аллелей – χ2=8,882, df1, p=0,003; OR=17,4 p=0,0171 CI=1,641-184,5. χ2=5,176, χ2=3,887, df1, p=0,02 df1, p=0,05 Рисунок 2 – Распределение генотипов и аллелей гена PGR в группах больных миомой матки с наличием субсерозных форм с медленным ростом и группой сравнения В ходе анализа распределения генотипов при сочетании ММ с эндометриоидной болезнью были установлены отличия в распределении генотипов в группе с данной патологией и без: χ2=8,845, df2, p=0,01, относительно группы сравнения: χ2=8,844, df2, p=0,01. Результаты определения полиморфных вариантов гена CYP3A4. Выполнено определение нуклеотидной последовательности промоторной области и 13 экзонов гена CYP3A4 36 образцов ДНК больных миомой матки, получивших лечение СМПР. Выявлено 12 полиморфных вариантов гена CYP3A4: три в промоторной области в 25% случаев (n=9) (rs11773597 (-747С>G); rs1298115786 (-984C>G); NC_000007.13:g.99367339A>C (-949+A)),
два в экзоне 3 в 19,4% (n=7) (rs1468462962 (+40T>A); rs56324128 (с.167 G>A)), один в экзоне 4 в
5,6% (n=2) (rs1322465944 (+9Т˃С)), три в экзоне 6 в 5,6% (n=2) (rs12721623 (А˃С); rs71534263
(+18С˃Т); rs71528515 (+24Т˃G)), один в экзоне 7 в 13,8% (n=5) (rs2687116 (+34G>T)), один
в экзоне 10 в 8,3% (n=3) (rs2242480 (+11G>A)), один в экзоне 13 в 8,3% (n=3)
(rs780010841 (c.1467Т>A)). У трех пациенток выявлено 2 полиморфных варианта гена
CYP3A4 одновременно, частота сочетанных вариантов составила 8,3%. У одной пациентки
выявлено 4 полиморфных варианта одновременно. В 55,5% (n=20) отмечен положительный
эффект от терапии, а в 44,5% (n=16) – лечение оказалось без существенной динамики. Данные
по распределению полиморфных вариантов гена CYP3A4 в группах с различным
терапевтическим эффектом при лечении СМПР представлены на рисунке 3.
Рисунок 3 – Распределение полиморфных вариантов гена CYP3A4 в группах
с различным терапевтическим эффектом при лечении миомы матки СМПР

В группе больных с низкой эффективностью терапии частота полиморфных
вариантов в промоторной области гена составила 43,8%, в группе с положительным
эффектом – 10% (χ2=5,4, p=0,02). Частота замены С на G в позиции -747 (rs11773597)
промоторной области в группе с положительным эффектом составила 10%, в группе с
низкой эффективностью – 31%. При данной замене появляется дополнительная CpG
последовательность (CCC>CGC). Разработана система олигонуклеотидов для тестирования
наиболее часто встечающегося полиморфного варианта rs11773597 (-747С>G) в
промоторной области гена CYP3A4, основанная на ПЦР с рестрикционным анализом
эндонуклеазой Bst2U I.
Результаты анализа клинической эффективности терапии миомы матки
селективными модуляторами рецепторов прогестерона. В исследуемой группе
пациенток средний возраст выявления ММ составил 34,91±4,6 лет, с длительностью
установленного диагноза в среднем 5,44±2,73 лет. Средний объем матки до начала
медикаментозной терапии составил 445,1±293,9 мм3 (303,5 [178,26; 587,42]), при среднем
размере доминантного узла 67,1±19,2 мм3 (67 [50; 80]). В 43,1% случаев у пациенток с
ОМК отмечен анемический синдром (средние показатели гемоглобина 94,42±12,8 г/л,
минимальный уровень – 72 г/л). На фоне терапии СМПР был получен выраженный
терапевтический эффект, проявляющийся в снижении объема или остановке ОМК через
5-6 дней от начала лечения, в уменьшении объема матки (в среднем на 21,4% (р<0,05)), в уменьшении размера доминантного узла (в среднем на 19,7% (р<0,05)), в увеличении содержания гемоглобина в среднем на 24,48±5,3 г/л (средние значения уровня гемоглобина 118,9±7,5 г/л, р<0,05). В 18,96% случаев значимого положительного эффекта от проводимой терапии получено не было. Результаты комплексной оценки влияния на эндометрий селективных модуляторов рецепторов прогестерона (N=30). По окончании курса терапии СМПР при ультразвуковом исследовании М-эхо составило 9,97±0,9 мм, при гистологическом исследовании в 76,7% (n=23) эндометрий подвергался лечебному патоморфозу и соответствовал пролиферативному типу, в 6,7% случаях (n=2) – эндометрий индифферентного и секреторного (n=2 – 6,7%) типа, в 10% (n=3) – кистозное расширение просвета желез в эндометрии пролиферативного типа. Анализ иммуногистохимического профиля эндометрия после лечения СМПР продемонстрировал достоверно более высокую экспрессию ER и PgR в железах, чем в строме: ER в железах – 20,8±4,1, ER в строме – 12,2±2,4; PgR в железах – 24,6±4,8, PgR в строме – 8,26±1,6 (p<0,05, p<0,01) с равномерным распределением экспрессии в обеих гистогенетических структурах эндометрия; экспрессия Кi-67 в железах составила 11,7±2,8 (р<0,05), в строме – 6,5±1,1 (р<0,05); экспрессия PTEN в строме – 31,3±5,4 (р<0,05), в железах – 16,1±1,8 (р<0,05)); экспрессия Bcl-2 в строме – 7,0±2,1, в железах – 6,4±1,5; экспрессия p53 в строме – 3,6±0,7, в железах – 2,3±0,3. Иммуногистохимическая картина экспрессии Кi-67, PTEN, Bcl-2 и p53 в эндометрии после лечения СМПР представлена на рисунке 4. абвг Рисунок 4 – Иммуногистохимическая картина экспрессии Кi-67, PTEN, Bcl-2 и p53 в эндометрии после терапии СМПР: а – Кi-67, ×400; б – PTEN, ×400; в – Bcl-2, ×200; г – p53, ×200 Выполнен корреляционный анализ уровней экспрессии рецепторов стероидных половых гормонов и анализируемых маркеров в гистогенетических структурах эндометрия. Получена положительная корреляция между экспрессией PTEN и PgR как в железистом, так и в стромальном компонентах эндометрия (рисунок 5). аб Рисунок 5 – Положительная корреляция между экспрессией PTEN и PgR а) в железистом б) в стромальном компоненте эндометрия ρ – коэффициент ранговой корреляции Спирмена; p – коэффициент достоверности ВЫВОДЫ 1. Большинство пациенток с миомой матки входит в возрастную категорию 41,63±5,68 лет с длительностью верифицированного диагноза 5,46±2,83 лет. Характерными клиническими симптомами миомы матки являются: аномальное маточное кровотечение – у 39,7% пациенток, бесплодие – у 23,4%, болевой синдром – у 19,8%, нарушение функции смежных органов – у 4,7% больных. Выявлена ассоциация миомы матки с осложнениями течения беременности, такими, как угрожающий выкидыш и угрожающие преждевременные роды в различные сроки гестации (в 35,9% случаев), самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды – в 16,5%. Определено, что большинство пациенток с миомой матки имеют множественные миоматозные узлы (в 75,6%) с быстрым темпом роста (в 68%), тогда как для единичных узлов быстрый темп роста менее характерен (в 33,6% случаев). 2. У пациенток с миомой матки, имеющих генотип MMP1 1G/1G (rs1799750), выявлен повышенный риск развития множественных миоматозных узлов (в 5,7 раза, OR=5,711, CI=3,035-10,747, p˂0,0001) с быстрым темпом роста (в 8,5 раза, OR=8,434, CI=2,782-25,569, p˂0,0001) и обильными менструальными кровотечениями (в 9,4 раза, OR=9,371, CI=2,359-37,226, p˂0,0009). 3. У пациенток с миомой матки, имеющих генотип PROGINS L/L гена PGR, установлен высокий риск формирования преимущественно единичных миоматозных узлов (OR=16,57, CI=1,325-207,19, p=0,0441) субсерозной локализации (FIGO 6-7) (OR=8,53, CI=0,9556-76,129, p=0,0354), характеризующихся медленным темпом роста (OR=10,54, CI=1,116-99,667, p=0,0289). У женщин с генотипом PROGINS L/L гена PGR и наличием миомы матки субсерозной локализации (FIGO 6-7) риск угрожающего выкидыша и преждевременных родов в различные сроки гестации увеличен в 17,4 раза (OR=17,4, CI=1,641-184,5, p=0,0171). У пациенток с хроническим сальпингоофоритом, имеющих генотип PROGINS L/L гена PGR, риск развития субсерозных миоматозных узлов повышен в 15,8 раза (OR=15,818, CI=1,503-166,49, p=0,0207, df1). 4. При оценке клинической эффективности медикаментозной терапии миомы матки селективными модуляторами рецепторов прогестерона (СМПР) отмечен значимый терапевтический эффект, проявляющийся в достоверном уменьшении обильности менструального кровотечения или остановке аномального маточного кровотечения через 5,3±0,6 дней от начала терапии, в достоверном уменьшении объема матки (в среднем на 95,4±64 мм3, p<0,05), в достоверном уменьшении размера доминантного узла миомы (в среднем на 13,3±1,1 мм3, p<0,01), в достоверном повышении уровня гемоглобина (в среднем на 24,48±5,3 г/л, средние значения уровня гемоглобина составили 118,9±7,5 г/л, р<0,05). 5. На фоне терапии СМПР в эндометрии пациенток с миомой матки верифицируется лечебный патоморфоз, который характеризуется достоверным повышением экспрессии PgR и ER в железистом компоненте (p˂0,05, p˂0,01), снижением экспрессии Ki-67 в стромальном компоненте (6,5±1,1, p˂0,05) и достоверным повышением экспрессии PTEN в обеих гистогенетических структурах эндометрия (16,1±1,8 и 31,3±5,4 соответственно). Установлена положительная корреляционная зависимость между уровнями экспрессий PTEN и PgR как в стромальном, так и в железистом компонентах эндометрия (р=0,0162, р=0,001). 6. У больных миомой матки наличие полиморфного варианта C>G в позиции -747
гена CYP3A4 в промоторной области rs11773597 ассоциировано с низкой эффективностью
терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона. Из трех выявленных
полиморфных вариантов в промоторной области гена CYP3A4 наиболее часто
встречалась замена С на G в позиции -747 (rs11773597). В группе пациенток с низкой
эффективностью лечения СМПР частота полиморфных вариантов в промоторной
области гена составила 43,8%, в группе с положительным эффектом – 10%, данные
различия статистически достоверны (χ2=5,4, p=0,02).
7. Для реализации персонифицированного подхода к ведению пациенток с миомой
матки и повышению эффективности их лечения целесообразно включение в алгоритм
обследования определения полиморфных вариантов генов MMP1, PGR (PROGINS) и
CYP3A4. Наличие генотипа 1G/1G гена MMP1 (rs1799750), ассоциированного с
клинической симптоматикой миомы матки, обуславливает активное диспансерное
наблюдение и своевременное назначение медикаментозной терапии. При наличии
полиморфного варианта L/L гена PGR, ассоциированного с повышенным риском
невынашиваниябеременности,целесообразнаразработкапрофилактических
мероприятий, направленных на снижение частоты прерывания беременности. При
необходимости назначения медикаментозной терапии и наличии полиморфного варианта
rs11773597 (-747С>G) в промоторной области гена CYP3A4, назначение селективных
модуляторов рецепторов прогестерона нецелесообразно в связи с их низкой эффективностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках диспансеризации пациенток с миомой матки рекомендуется
оптимизировать лечебно-диагностические подходы на основании разработанного
алгоритма диагностики и мониторинга пациенток с учетом персонального генетического
профиля и выявленных клинико-генетических предикторов развития данной патологии.
Рекомендовано определение полиморфных вариантов генов MMP1 (rs1799750), PGR
(PROGINS) и CYP3A4 (rs1177359 (-747C>G)) методом полимеразной цепной реакции и
рестрикционного анализа для прогнозирования как клинического течения заболевания,
так и оценки эффективности лечения селективными модуляторами рецепторов
прогестерона (алгоритм представлен на рисунке 7).
2. Больных, имеющих генотип MMP1 1G/1G, рекомендовано рассматривать как
группу повышенного риска по развитию множественных миоматозных узлов с быстрым
темпом роста и обильными маточными кровотечениями. Данная группа пациенток
нуждается в активном мониторинге (диспансерном наблюдении) и назначении
персонифицированной терапии.
3. Пациенткам с миомой матки, заинтересованным в реализации репродуктивной
функции, рекомендовано проводить определение полиморфного варианта L/L гена PGR,
ассоциированного с повышенным риском выкидыша, что будет служить основанием для
разработки своевременной стратегии профилактических мероприятий, направленных на
пролонгирование беременности.
Рисунок 7 – Алгоритм диагностики и мониторинга пациенток с учетом персонального генетического
профиля и выявленных клинико-генетических предикторов развития миомы матки

4. Пациенток с генотипом PROGINS L/L гена PGR рекомендовано отнести к группе
высокого риска не только по развитию миомы матки, но и по развитию эндометриоидной
болезни, что является основанием для углубленного обследования.
5. Женщин с генотипом PROGINS L/L гена PGR прогностически рекомендовано
отнести к группе высокого риска по развитию миомы матки с медленным темпом роста
миоматозных узлов, что является основанием для проведения пассивной диспансеризации
при отсутствии клинических проявлений миомы матки и показаний для оперативного лечения.
6. Пациенток, имеющих генотип PROGINS L/L гена PGR в сочетании с
хроническим сальпингоофоритом, рекомендовано отнести к группе высокого риска по
развитию субсерозных миоматозных узлов.
7. Больным миомой матки для персонифицированного выбора медикаментозной
терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона следует рекомендовать
исследование промоторной области гена CYP3A4. При наличии полиморфного варианта гена
CYP3A4 (rs11773597 -747C>G) в промоторной области СМПР не являются препаратами выбора.