Персонализированная лазеркоагуляция сетчатки при лечении диабетического макулярного отека

Исследование было проведено на 195 глазах 128 пациентов, проходивших лечение на базе ФГБУЗ СОКОБ им. Т.И. Ерошевского с 2013 по 2017 год. Крите- риями включения явились: информированное согласие на медицинское вмеша- тельство; сахарный диабет 2 типа; диабетический макулярный отек фокального характера; достаточная прозрачность оптических сред. Критериями исключения стали лазеркоагуляция сетчатки в анамнезе, сопутствующая глазная патология, декомпенсация по общим заболеваниям.
Пациенты были разделены на три группы: группа моноимпульсной коагу- ляции включала 56 глаз 40 пациентов, группа паттерн-коагуляции – 63 глаза 43 пациентов, а группа персонализированной коагуляции – 76 глаз 45 пациентов. Группы пациентов не имели статистически значимых отличий по возрасту, обще- му статусу, стадиям ДРП, а также по максимальной корригированной остроте зрения (МКОЗ) и высоте отека.
Офтальмологическое обследование включало: проверку МКОЗ с использо- ванием проектора знаков, авторефрактометра и набора пробных линз, пневмото- нометрию, биомикроскопию и биомикроофтальмоскопию с высокодиоптрийной линзой, фоторегистрацию глазного дна на фундус-камере, оптическую когерент- ную томографию макулярной области на оптическом когерентном томографе, квантитативную периметрию на автоматическом периметре.
Лечение проводилось с использованием диаметра пятна лазера 100 мкм, импульса длительностью 0,03 с и длиной волны излучения 532 нм. В группе мо-
ноимпульсной коагуляции коагуляты наносились по одному с автоматическим их позиционированием и предварительным планированием расположения на уста- новке «Navilas» (Германия). В группе паттерн-коагуляции лечение проводилось на установке «Valon» (Финляндия) с нанесением коагулятов группами, располо- женными в виде фигуры заданной формы. В группах моноимпульсной и паттерн- коагуляции мощность лазера титровалась на тестовых коагулятах в начале лече- ния и корректировалась в ходе лечения по мере изменения интенсивности вновь наносимых коагулятов. В группе персонализированной коагуляции мощность для каждого коагулята устанавливалась согласно персонализированному плану ла- зеркоагуляции сетчатки. Во всех группах одномоментно с лазерным лечением по поводу отека, проводился первый сеанс панретинальной лазеркоагуляции с оди- наковыми параметрами.
Интенсивность коагулятов оценивалась на послеоперационных снимках глазного дна согласно классификации L’Esperance, которая предусматривает 4 степени ожога. Адекватной интенсивностью считали коагуляты II степени. Для коагулятов, не обнаруженных на послеоперационных изображениях ввели нуле- вую степень интенсивности.
Оценка адекватности расположения коагулятов происходила с выявлением блокированных коагулятов, которые попали на сосуды, «твердый» экссудат и ре- тинальные геморрагии в области отека, и избыточных, которые располагались за пределами области отека. Блокированные коагуляты не давали желаемого тера- певтического эффекта, а избыточные приводили к излишнему разрушению сет- чатки.
Определение равномерности расположения коагулятов проводили путем последовательного измерения расстояний между коагулятами в компьютерной программе ImageJ 1.51k. Измеряемые прямые соединяли коагуляты в соответ- ствии с триангуляцией Делоне, когда в окружность, проведенную через три коа- гулята, объединенных этими прямыми, не попадали соседние коагуляты. Показа- телем равномерности стала величина среднего квадратичного отклонения от среднего расстояния между коагулятами. Чем выше среднее квадратичное откло-
нение, тем менее равномерно распределены коагуляты. При определении равно- мерности распределения коагулятов было измерено 24745 отрезков.
Оценка клинических результатов лечения основывалась на величине изме- нения максимальной корригированной остроты зрения и высоты отека сетчатки по данным ОКТ, а также по снижению общей светочувствительности и выражен- ности локальных дефектов по данным компьютерной периметрии с полем 100.
Статистическая обработка данных осуществлялась программой StatPlus Pro 6.2.0.0. (лицензия No8858544). Нормальность распределения количественных при- знаков проверялась с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро- Уилка. Учитывая отсутствие нормальности распределения в большинстве полу- ченных данных, для их представления использовалось указание медианы, меж- квартельного размаха и минимальных с максимальными значениями (М (Q1-Q3), max-min). Для оценки статистической значимости различий количественных дан- ных между группами использовались непараметрические методы статистики для сравнения нескольких независмых выборок – дисперсионный анализ Краскела- Уоллиса. Оценка статистической значимости отличий данных до лечения и после лечения внутри групп производилась с использованием методов для двух зависи- мых выборок – критерий Уилкоксона и критерий знаков.
Результаты собственных исследований
На I этапе исследования определяли количество коагулятов с оптимальной
интенсивностью и расположением при применении моноимпульсной и паттерн- коагуляции. Коагулят, имевший оптимальную интенсивность и расположение, считался технически оптимальным коагулятом (ТОК).
Всего была оценена интенсивность 18018 коагулятов на 119 послеопераци- онных снимках глазного дна, в группе паттерн коагуляции 9684 коагулята на 63 снимках, во группе моноимпульсной коагуляции 8334 на 56 снимках. Результаты оценки интенсивности коагулятов представлены в Таблице 1.
Таблица 1 – Оценка интенсивности коагулятов при моноимпульсной и паттерн- коагуляции
Интенсивность коагулятов
0 I
II III IV
Всего
Моно- импульсная
Паттерн
Абс. 2708 1469 (%) (32,5%) (17,63%)
2096 1294 767 8334 (25,15%) (15,52%) (9,2%)
М 54 25 37 21,5 15 (Q1-Q3) (28-103,25) (11,75-27) (22,75-39) (2,25-31,5) (2,25-22,5)
min-max 0-403 0-51 0-80 0-77 0-41
Абс. 920 2234 3085 2050 (%) (9,5%) (23,07%) (31,85%) (21,17%)
1395 9684 (14,4%)
М 10,5 21 40 25,5 17,5
(Q1-Q3) (7-26,5) (11,5-53,5) (21,5-69,25) (17,75-36)
min-max 0-48 0-143 0-249 0-190 0-83
(9-30,5)
Оценка адекватности расположения коагулятов позволила выявить 24,34% неоптимальных коагулятов в группе паттерн-коагуляции и 7,99% – в группе мо- ноимпульсной коагуляции (Таблица 2).
Таблица 2 – Оценка адекватности расположения коагулятов при моноимпульсной и паттерн-коагуляции
Тип коагулятов Абс.
Избыточные
108 (1,29%)
0 (0-0) 0-40
1109 (11,45%)
Блокированные
558 (6,7%)
7 (4-15) 0-39
1248 (12,89%)
Всего
666 (7,99%)
2357 (24,34%)
Моноимпульсная
Паттерн
(%)
М (Q1-Q3) min-max
Абс. (%)
М (Q1-Q3) min-max
В ходе определения равномерности расположения коагулятов было измере-
но 24745 отрезков между ними. Выяснилось, что использование паттернов позво- ляет несколько равномернее наносить коагуляты, но отличие от моноимпульсной коагуляции не являлось статистически достоверным (Таблица 3).
Таблица 3 – Величина стандартного отклонения от среднего расстояния между коагулятами
14 (8-22) 0-70
11 (0-19) 0-116
Группа
Моноимпульсная Паттерн
Медиана Межквартильный размах
8,44 7,82 – 9,21 8,16 6,95 – 8,9
Min max p
6,74 11,01 5,77 14,0
0,0591

Таким образом, равномерность расположения коагулятов в группах не от- личалась. Количество коагулятов оптимальной интенсивности при паттерн- коагуляции составила 31,85%, при моноимпульсной – 25,15%. Оптимально распо- ложенных коагулятов было 92,01% при моноимпульсной и 75,66% при паттерн- коагуляции. Если считать, что все коагуляты адекватной интенсивности были адекватно расположены, то максимально возможное количество ТОК при пат- терн-коагуляции составит 31,85% и 25,15% при моноимпульсной.
Существующие методики не позволяют добиваться преобладающего числа ТОК, что может быть потенциальной причиной недостаточной эффективности ла- зерного лечения. Разработка методов лазерного лечения с планированием мощно- сти излучения и расположения коагулятов в зависимости от индивидуальных осо- бенностей сетчатки позволит увеличить число ТОК.
На втором этапе была изучена зависимость мощности лазера необходимой для получения коагулята оптимальной интенсивности от высоты отека сетчатки путем определения толщины сетчатки в месте нанесения коагулятов II степени (Рисунок 1). На основании полученной зависимости была разработана программа «Определение высоты сетчатки для смены мощности лазера».
470
430
390
350
310
270
y = 0,0257×2 – 8,2593x + 959,64 R2 = 0,99471
140 160
180 200 220 240 260 Мощность, мВт
Рисунок 1 – График зависимости мощности от высоты отека
Для оптимального размещения коагулятов с учетом персональных анатоми- ческих особенностей сетчатки в творческом сотрудничестве с коллективом Ин-
Толщина сетчатки, мкм
ститута систем обработки изображений – филиала Федерального научно- исследовательского центра «Кристаллография и фотоника» РАН был разработан программный комплекс «Планирование расположения коагулятов».
На основе указанных программ была разработана методика персонализиро- ванной лазеркоагуляции сетчатки, которая включает три этапа. На первом этапе получали изображение глазного дна пациента и выполнялась ОКТ с получением карт сетчатки с границами отека и границами смены мощности, определенными по программе «Определение высоты сетчатки для смены мощности лазера» (Ри- сунок 2).
Рисунок 2 – ОКТ-карты (а – с границами отека; б,в – границами смены мощности)
На втором этапе при помощи программного комплекса «Планирование рас- положения коагулятов» создавался персонализированный план лазеркоагуляции сетчатки. Для этого производилось наложение ОКТ-карты с границами отека на изображение глазного дна. Затем с учетом формы отека и расположения анатоми- ческих структур формировалась область лазеркоагуляции с ее коррекцией на усмотрение хирурга. Полученная область заполнялась коагулятами с оптималь- ным расположением с возможностью выбора диаметра коагулята и расстояния между ними. На заполненную коагулятами область накладывались ОКТ-карты с границами смены мощности, что позволяло задавать мощность нанесения каждо- го коагулята и формировать персонализированный план коагуляции (Рисунок 3).

Рисунок 3 – «Планирование расположения коагулятов» (а – наложение карты ОКТ с границами отека; б – формирование области лазеркоагуляции и заполнение коагулятами; г – наложение границ смены мощности).
Рисунок 4 – Персонализированный план лазеркоагуляции (зеленые метки – 180 мВт, желтые – 200 мВт, красные – 220 мВт)
На третьем этапе методики персонализированный план переносили в план- шетный компьютер и, ориентируясь на него, проводили лазеркоагуляцию сетчат- ки на установке «Valon».
На третьем этапе работы мы оценивали эффективность персонализирован- ной лазеркоагуляции сетчатки (основная группа – 76 глаз 45 пациентов) при срав- нении с результатами моноимпульсной и паттерн-коагуляции (группы контроля – 56 глаз 40 пациентов и 63 глаза 43 пациентов соответственно).
Персонализированная коагуляция позволила добиться преобладания коагу- лятов оптимальной интенсивности, число которых составило 52,3% (Таблица 4) и

увеличить количество оптимально расположенных коагулятов до 94,3% (Таблица 5).
Таблица 4 – Распределение коагулятов по интенсивности в группах
Интенсивность коагулятов
0 I II III IV Всего
2708 1469 2096 1294 767 (32,5%) (17,63%) (25,15%) (15,52%) (9,2%)
Моно- импульсная
Паттерн
Персона- лизированная
Абс. (%)
8334 (Q1-Q3) (28-103,25) (11,75-27) (22,75-39) (2,25-31,5) (2,25-22,5)
М 54 25 37 21,5 15
min-max 0-403
Абс. 920 (%) (9,5%)
М 10,5 (Q1-Q3) (7-26,5)
min-max 0-48
Абс. 0 (%) (0%)
М
(Q1-Q3) 0
0-51 0-80
2234 3085 (23,07%) (31,85%)
21 40 (11,5-53,5) (21,5-69,25) 0-143 0-249
803 4065 (10,3%) (52,3%)
Избыточные 108 (1,29%)
0 (0-0) 0-40
1109 (11,45%)
14 (8-22) 0-70
355 (4,6%)
0-77 0-41 2050 1395
(21,17%)
25,5 (17,75-36)
(14,4%)
17,5 9684
7779
(9-30,5) 0-190 0-83
2483 428
(31,9%)
(5,5%)
8 48 (2-17) (32-71) 0-59 2-154
26 3 (13-44) (0-9) 0-149 0-37
min-max
Таблица 5 – Результаты оценки оптимальности расположения коагулятов
Тип коагулятов
Абс.
Блокированные 558 (6,7%)
7 (4-15) 0-39
1248 (12,89%)
11 (0-19) 0-116
85 (1,1%)
Всего
666 (7,99%)
2357 (24,34%)
440 (5,7%)
Моноимпульсная Паттерн
Персонализированная
(%)
М (Q1-Q3) min-max Абс. (%)
М (Q1-Q3) min-max Абс. (%)
М (Q1-Q3) min-max
4 (2-7) 0-15
При этом равномерность расположения коагулятов не получила статистиче-
0(0-0) 0-19
ски достоверных отличий от групп сравнения, поскольку p=0,0591 (Таблица 6). Таким образом, максимально возможное количество ТОК при персонализирован- ной коагуляции возросло до 52,3%.
Таблица 4 – Параметры равномерности распределения коагулятов
Группа
Моноимпульсная Паттерн Персонализированная
Медиана Межквартильный размах
8,44 7,82 – 9,21 8,16 6,95 – 8,9 8,55 7,83 – 9,44
min max p 6,74 11,01
5,77 14,0 5,44 13,9
0,0591

Применение персонализированной лазеркоагуляции значительно реже при- водит к снижению зрения: значимое снижение МКОЗ зарегистрировано у 32,1% пациентов из группы моноимпульсной коагуляции, у 26,8% пациентов из группы паттерн-коагуляции и лишь у 9,2% пациентов из группы персонализированной коагуляции
80 60 40 20
0,6-0,8 0,4-0,6
Моноимпульсная коагуляция
0-0,2 0 Паттерн-коагуляция
0-0,2 0,2-0,4 Персонализированная
0,2-0,4
Рисунок 5 – Распределение пациентов по степени изменения МКОЗ
При анализе динамики высоты отека в сравниваемых группах персонализи- рованная лазеркоагуляция показала более значительный и предсказуемый эффект по сравнению с общепринятыми методиками. Анализ показал, что уменьшение отека на величину от 20 до 60 мкм как наиболее часто встречающийся результат в группах, достигается при персонализированной коагуляции в сравнении с мо- ноимпульсной коагуляцией в 2,15 раза чаще, а в сравнении с паттерн-коагуляцией – чаще в 1,8 раза (Рисунок 6).
30 25 20 15 10
0
от40до от20до от0до20 от-20до от-40до-от-60доот-80до-от-100доот-120до от-140 до-140
60 40 0 20 -40 60 -80 -100 до -120 Моноимпульсная коагуляция Паттерн-коагуляция Персонализированная коагуляция
Рисунок 6 – Распределение пациентов по степени уменьшения отека (мкм)
По данным квантитативной компьютерной периметрии с оценкой централь- ного поля зрения с шириной в 10 градусов во всех трех группах после лазеркоагу-
ляции сетчатки происходит снижение общей светочувствительности и увеличение выраженности локальных дефектов. При этом персонализированная лазеркоагу- ляция обеспечивает достоверно меньшую потерю общей светочувствительности (на 0,81 дБ по сравнению с паттерн-коагуляцией и на 0,75 дБ по сравнению с мо- ноимпульсной коагуляцией) (Рисунок 7) и оказывает меньшее негативное воздей- ствие на выраженность локальных дефектов (на 0,55 дБ по сравнению с паттерн- коагуляцией и на 0,49 дБ по сравнению с моноимпульсной коагуляцией) (Рисунок 8).
6 4 2 0
-2
Моноимпульсная
Паттерн
Персонализированная
Рисунок 7 – Изменение общей светочувствительности после лечения
2 1 0
-1 -2 -3 -4 -5 -6 -7
Моноимпульсная
Паттрен
Персонализированная
Рисунок 8 – Изменение выраженности локальных дефектов после лечения
Результаты клинической эффективности персонализированного лазерного лечения оценивались с позиций доказательной медицины. Повышение относи- тельной пользы персонализированной методики лазеркоагуляции по сравнению с паттерн-лазеркоагуляцией составила 48,94%, по сравнению с моноимпульсной ла- зеркоагуляцией – 58,5% (Таблица 7).
Таблица 7 – Клиническая эффективность предлагаемой методики Показатели
Группы
Паттерн/ Персонализированная Моноимпульсная/ Пер- сонализированная
ЧИЛ ЧИК ПОП ПАП ЧБНЛ Частота снижения высоты отека
56,6% 38% 48,94% 56,6% 35,71% 58,5%
18,6% 5
20,9% 5
При анализе отдаленных результатов срок наблюдения пациентов сравнива- емых групп составил 12 месяцев, а результаты оценивались каждые три месяца. В группе персонализированной коагуляции отмечается лучшая стабилизация МКОЗ по сравнению с общепринятыми методиками (Рисунок 9). Моноимпульсная ла- зеркоагуляция несколько уступает персонализированной, однако также не приво- дит к значительному снижению МКОЗ. В то же время в группе паттерн- коагуляции МКОЗ в отдаленные сроки наблюдения снижается существенно больше и имеет тенденцию к дальнейшему снижению. Уменьшение высоты отека сетчатки с течением времени прослеживается во всех сравниваемых группах (Ри- сунок 10), однако оно происходит неравномерно. Через 6 месяцев после лазерного вмешательства моноимпульсная лазеркоагуляция по данному параметру несколь- ко уступает другим методикам, однако через 9 и 12 месяцев становятся очевидны преимущества персонализированной лазеркоагуляции.
0 -0,02 -0,04 -0,06 -0,08 -0,1 -0,12 -0,14 -0,16 -0,18 -0,2
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
Персонализированная коагуляция Моноимпульсная коагуляция
Паттерн-коагуляция
Рисунок 9 – График изменения МКОЗ в отдаленные периоды
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70
Персонализированная коагуляция Моноимпульсная коагуляция
Паттерн-коагуляция
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
Рисунок 10 – График изменение высоты отека сетчатки в отдаленные периоды
Таким образом, применение персонализированной лазеркоагуляции сетчат- ки способствует нанесению большего количества коагулятов адекватной интен- сивности с равномерным их распределением и значительным снижением количе- ства коагулятов неадекватного расположения. Повышение числа ТОК увеличива- ет вероятность сохранения зрения и снижения высоты отека, при этом уменьшает выраженность неизбежного повреждения сетчатки, о чем свидетельствует боль- шее сохранение светочувствительности сетчатки и уменьшение локальных дефек- тов в центральном поле зрения. Предлагаемая методика также показала преиму- щества по параметрам сохранности МКОЗ и уменьшения высоты отека в отда- ленные сроки наблюдения при сопоставимом количестве выбывших из исследо- вания и переведенных на другие виды лечения пациентов.
ВЫВОДЫ
1. Разработанная персонализированная лазеркоагуляция сетчатки на основе предварительного планирования мощности излучения и размещения коагулятов в зависимости от высоты отека и расположения анатомических структур позволяет повысить эффективность лечения ДМО на 58,5% в сравнении с моноимпульсной коагуляцией и на 48,94% в сравнении с паттерн-коагуляцией.
2. При лечении диабетического макулярного отека общепринятые методики лазеркоагуляции обеспечивают недостаточное количество технически оптималь- ных коагулятов: моноимпульсная коагуляция – не более 25,15%, паттерн-
коагуляция – не более 31,8%, что обусловлено наличием значительного количе- ства коагулятов недостаточной/избыточной интенсивности или попаданием коа- гулятов на ретинальные сосуды, геморрагии, очаги «твердого» экссудата или за пределы зоны отека.
3. Для получения технически оптимальных лазеркоагулятов при лечении ДМО необходимо учитывать индивидуальные особенности сетчатки в зоне отека: при толщине сетчатки до 360 мкм мощность лазерного излучения не должна превы- шать 200 мВт, при отеке высотой 360-420 мкм – 220 мВт, а при отеке 420-540 мкм – 240 мВт; для равномерного размещения коагулятов в области отека разработан программный комплекс «Планирование расположения коагулятов».
4. Разработана методика персонализированной лазеркоагуляции сетчатки, учитывающая индивидуальные особенности расположения анатомических струк- тур сетчатки и высоты отека (патент РФ No2629071), позволяющая проводить предварительное планирование лазеркоагуляции с целью увеличения количества технически оптимальных коагулятов и повышения эффективности лечения ДМО.
5. Использование разработанной методики персонализированной лазеркоагу- ляции сетчатки для лечения ДМО на основе предварительного планирования мощности и размещения коагулятов позволяет в 1,48 и 2,08 раза увеличить коли- чество технически оптимальных коагулятов по сравнению с существующими ме- тодиками (паттерн-коагуляцией и моноимпульсной коагуляцией соответственно), что повышает частоту достижения анатомического результата (уменьшения отека сетчатки на 20-60 мкм) в 1,8 и 2,15 раза, и уменьшает потерю светочувствитель- ности сетчатки на 0,81 дБ и 0,75 дБ.
Практические рекомендации
1. Использование компьютерной программы по подбору мощности в зависи- мости от высоты сетчатки в области отека позволяет получить большее количе- ство коагулятов адекватной интенсивности во время проведения лазеркоагуляции при диабетическом макулярном отеке.
2. При лазерном лечении диабетического макулярного отека использование плана оптимального расположения коагулятов, сформированного при помощи
компьютерной программы, позволяет наносить коагуляты с учетом формы отека и расположения анатомических структур.
3. Совместное использование плана оптимального расположения коагулятов и превентивной коррекции мощности при лазеркоагуляции сетчатки дает возмож- ность увеличения количества технически оптимальных коагулятов, что позволит увеличить эффективность и безопасность лазерного лечения пациентов с диабе- тическим макулярным отеком.
4. Результаты исследования могут использоваться при обучении врачей- офтальмологов технике выполнения лазеркоагуляции сетчатки при лечении ДМО.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Интеграция персонализированной лазеркоагуляции сетчатки, которая вклю- чает превентивную коррекцию мощности и равномерное размещение коагулятов в области отека с учетом анатомических особенностей, в лазерные установки с ав- томатическим позиционированием луча наводки позволит увеличить точность выполнения разработанной методики, что повысит ее эффективность.
Предоперационное планирование мощности лазерного излучения и мест ла- зерного воздействия на сетчатку в соответствии с разработанной методикой при субпороговых методах лазерного лечения, в которых нет возможности интраопе- рационного отслеживания оптимальности параметров лазера, позволит достигать желаемого результата независимо от опыта лазерного хирурга.