Клинико-диагностическое значение и функциональное состояние В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных

Результаты исследования и их обсуждение
Возраст обследованных колебался от 18 до 47 лет. Беременные с гипер-
тензивными расстройствами достоверно реже находились в возрасте моложе 20
лет по сравнению с контрольной группой (р < 0,05 во всех случаях). Среди па- циенток с ХАГ (30 (36,5 %)), в том числе с ХАГ и присоединившейся ПЭ (15 (33,3 %)), достоверно чаще встречались беременные в возрасте 36 лет и старше по сравнению с контролем (8 (11,2 %) (р = 0,000 и р = 0,008 соответственно)). Эти данные согласуется с мнением других ученых, отметивших, что у женщин в возрасте 35 лет и старше в 4,5 раза повышается вероятность развития гипер- тензивных расстройств по сравнению с возрастной группой 25–29 лет (Панова И. А. и др., 2018; Поликарпов А. В. и др., 2018; Fikadu K. et al., 2020; Tessema G. A. et al., 2015). Курящие достоверно чаще встречались среди беременных с ХАГ (23 (27,7 %) (р =0,008)) и с ПЭ (24 (25,0%) (р1=0,019)) относительно контроля (7 (9,8 %)), что в 3 раза повышало риск развития ПЭ (ОШ = 3; ДИ (1,25–8,03), р = 0,019). В литературе имеются данные о том, что табакоку- рение может лежать в основе развития ПЭ у женщин до беременности. Вероят- но, воздействие табака приводит к эндотелиальной дисфункции посредством снижения экспрессии мРНК и белка активной синтазы оксида азота в эндотели- альных клетках (Fikadu K. et al., 2020; Zhong-Cheng Luo et al., 2014). У обследованных с гипертензивными расстройствами, по нашим дан- ным, чаще встречалась экстрагенитальная патология (ПЭ – 81 (84,4 %), ХАГ и ПЭ на фоне ХАГ – в 100% случаев) по сравнению с контролем (48 (66,6 %)). По данным литературы, экстрагенитальная патология ухудшает течение беременности, способствуя развитию ПЭ (Брагина Т. В. и др., 2021; Белокри- ницкая Т. Е. и др., 2018; Kersten I. et al., 2014). Среди заболеваний мочевыделительной системы у обследуемых с ХАГ и ПЭ достоверно чаще встречалась мочекаменная болезнь (9 (20,0 %)) по сравнению с обследуемыми с ХАГ (2 (2,4 %); р=0,002), что в 9,9 раза увели- чивало риск присоединения ПЭ (ОШ = 9,9; ДИ 2,23–70,4). Среди заболеваний дыхательной системы у пациенток с ХАГ и присоединившейся ПЭ (16 (35,5 %)) достоверно чаще наблюдался хронический бронхит по сравнению с контроль- ной группой (12 (16,9%); р=0,04) и с группой с ХАГ (15 (18,0 %)), что в 2,4 раза увеличивало риск присоединения ПЭ у женщин с ХАГ (ОШ = 2,4; ДИ 1,076– 5,77; р = 0,049). У беременных с ХАГ (51 (62,1 %)), в том числе при присоединении ПЭ (18(40,0%)), при постановке на учет достоверно чаще имело место ожирение по сравнению с контролем (5 (6,9%)) (р1 = 0,00 в обоих случаях). Ожирение чаще диагностировалось у пациенток с поздней ПЭ (45,12 %), чем у бере- менных с ранней ПЭ (23,03 %; р = 0,04). Ожирение – состояние хронического воспаления, которое может вызывать эндотелиальную дисфункцию на основа- нии иммуноопосредованных механизмов, приводящих к выработке медиаторов воспаления, усилению воспалительной реакции у матери и к развитию ПЭ (Bodnar L. M. et al., 2021; Fikadu K. et al., 2020; Spradley F. T. et al., 2020; Hutcheon J. A. et al., 2018). По данным семейного анамнеза, наследственную предрасположенность к гипертонической болезни (ГБ) чаще имели женщины с ХАГ (53,6 %) и с ХАГ и ПЭ (57,7 %) по сравнению с контролем (15,7 %) (р < 0,05 во всех слу- чаях). В литературе описано, что женщины, в анамнезе родственников кото- рых была ХАГ, имели повышенный риск развития ПЭ более чем в два раза (OШ = 2,1; ДИ 1,06–4,21) (Сизова О. В. и др., 2018, Панова И. А. и др., 2016; Kahsay H. B. et al., 2018, Wang L. et al., 2017). При изучении паритета установлено, что женщины с ПЭ (47 (48,9%)) чаще, чем с ХАГ (19 (22,8%) (р = 0,00)) и с ХАГ и ПЭ (10 (22,2 %)) были первобере- менными (р = 0,003). По данным литературы, риск развития ПЭ у первородящих увеличивается в 3 раза (Ayala-Ramírez P. et al., 2020; Poon L. C. et al., 2019). Анализ течения беременности показал, что плацентарная недостаточность в третьем триместре беременности достоверно чаще имела место у обследуе- мых с гипертензивными расстройствами: с ХАГ в 19,6% случаев, с ПЭ на фоне ХАГ – в 48,8 %, с ПЭ – в 52,0 % по сравнению с группой контроля 4,1 % (р = 0,00 во всех случаях). ЗРП достоверно чаще развилась в группах с ПЭ (43,3 %) и с ХАГ на фоне ПЭ (30,2 %) по сравнению с контролем (5,1 %) и с группой с ХАГ (10,0 %) (р < 0,01 во всех случаях). Развитие ПЭ в 13,9 раза (ОШ = 13,9; ДИ 3,62–990,98) увеличивало риск развития ЗРП, а присоединение ПЭ к ХАГ – в 3,8 раза (ОШ = 3,8; ДИ 1,3–12,0) (р < 0,05 в обоих случаях). Доказано, что ПН и ЗРП при ПЭ – результат нарушения процессов диф- ференцировки и инвазии ворсин хориона, приводящих к гипоперфузии плодо- во-плацентарного комплекса (Possomato-Vieira J. S. et al., 2016). Средний срок родоразрешения в группах пациенток с гипертензивными расстройствами составил: в группе ХАГ – 38 (37,2–39,1) недель, ХАГ с при- соединившейся ПЭ – 35,1 (32,1–37) недель, ПЭ – 35 (33,0–36,4) недель и был достоверно ниже, чем в контрольной группе – 39,2 (39–40) недель (р=0,00 во всех случаях). Преждевременными родами беременность завершилась у 65,9 % женщин с ХАГ и присоединившейся ПЭ и у 69,7 % женщин с ПЭ, что достоверно чаще, чем в группах контроля (2,7 %) и с ХАГ (12,0 %) (р = 0,00 во всех случаях). Развитие ПЭ у беременных увеличивало риск преждевре- менных родов в 78,4 раза (ОШ=78,4; ДИ 21,02–505,0), а присоединение ПЭ к ХАГ – в 13,7 раза (ОШ=13,7; ДИ 5,637–35,5) (р=0,000 в обоих случаях). Путем кесарева сечения чаще родоразрешались пациентки с ПЭ. В группе женщин с ПЭ частота кесарева сечения составила 85,1 % (ОШ = 6,94; ДИ 3,33– 15,02), с ХАГ и присоединившейся ПЭ – 88,6 % (ОШ = 9,42; ДИ 3,45–29,95) (р < 0,05 в обоих случаях), что было достоверно выше, чем в группе контроля – 44,7 % (р = 0,00 во всех случаях). Было установлено, что наличие ПЭ, в том числе у женщин с ХАГ, повы- шало риск рождения детей с перинатальной патологией в 4,7 раза (ОШ = 4,7; ДИ 2,46–9,21) и в 3 раза (ОШ = 3,0; ДИ 1,38–6,72) соответственно. Умеренная асфиксия при рождении имела место у 18,5 % новорожденных от женщин с ПЭ (ОШ = 12,7; ДИ 2,02–288,1) и у 19,2 % – с ПЭ на фоне ХАГ (ОШ = 10,3; ДИ 1,3–252,8); ЗРП – у 47,1 % пациенток с ПЭ (ОШ = 30,36; ДИ 7,74–201,3) и у 34,6 % с ХАГ и присоединившейся ПЭ (ОШ = 6,36; ДИ 2,59–16,77). Также было отмечено, что при присоединении ПЭ к ХАГ в 6,6 раза повышался риск рожде- ниядетейсврожденнойпневмонией (ОШ = 6,6; ДИ 2,3–21,6). Ведущим критерием диагностики гипертензивных нарушений является уровень АГ. АД – это динамический физиологический параметр. Суточные ко- лебания АД представляют собой сумму ответов на внешние прессорные стиму- лы, спонтанные и регуляторные колебания (Панова И. А. и др., 2020; Бартош И. С. и др., 2017, Шалина Р. И. и др., 2009). Анализ данных СМАД показал, что у женщин с ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ значения среднего и максимального систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, а также показатели нагрузки повышенным давлением (ин- декс времени (ИВ, %), индекс площади (мм рт. ст.*ч) САД и ДАД в дневное и ночное время) были достоверно выше относительно группы с ХАГ (р<0,05 во всех случаях). Полученные нами результаты согласуются с данными литерату- ры (Чулков В. С. и др., 2014; Гуменюк Е. Г. и др., 2018). В группе женщин с ТПЭ значения САД, пульсового АД (ПАД) и САДmax, независимо от временного интервала (за сутки, день, ночь), ИВ САД, ИП САД, а также среднее ПАД были достоверно выше относительно па- циенток с ПЭ средней тяжести (р<0,05 во всех случаях). Анализ параметров СМАД женщин с ранней и поздней ПЭ, в том числе на фоне ХАГ, показал достоверную разницу в степени ночного снижения САД: она была выше в группе пациенток с поздней ПЭ (3 (-0,75–8,0) %) по сравне- нию с пациентками с ранней ПЭ (1 (-5–4) %); (р = 0,014). Проведенный ROC-анализ позволил установить пограничное значение степени ночного снижения САД для дифференциальной диагностики ранней и поздней ПЭ. Степень ночного снижения САД более 1,1% соответствует диагно- стическому критерию поздней ПЭ, равное и менее 1,1% – ранней ПЭ (чувстви- тельность – 71,8%, специфичность – 84,2%, AUC – 0,791). Риск развития неблагоприятных событий в ранние утренние часы, в том числе при ПЭ, обусловлен более выраженным максимальным подъемом САД и ДАД утром. Необходимость оценки уровня АД в ранние утренние часы обу- словлена тем, что в этот период происходит наибольшее число инфарктов мио- карда, мозговых инсультов, нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти (Андреева Г. Ф. и др., 2018). По нашим данным, у беременных с ХАГ и присоединившейся ПЭ утрен- ний подъем по Карио был достоверно выше по сравнению с обследуемыми с ХАГ (р = 0,017). ROC-анализ показал, что параметр «утренний подъем по Ка- рио» можно использовать в качестве дополнительного дифференциально- диагностического критерия ХАГ и ХАГ с присоединившейся ПЭ (AUC – 0,774, чувствительность – 80,0%, специфичность – 62,3%). При данном показателе бо- лее 18 мм рт. ст. диагностируют ХАГ с присоединившейся ПЭ. АГ – главный фактор развития структурно-функциональных нарушений сосудистого русла. Структурные изменения стенок сосудов под влиянием АГ сопровождаются увеличением их жесткости и сужением просвета (Рокотянская Е. А. и др, 2018, Масленникова О. М., 2008). Анализ данных обследования эластических свойств сосудов показал, что у всех беременных с гипертензивными расстройствами значения СРПВм и СРПВэ, модуль упругости артерий мышечного (Ем) и эластического типов (Еэ) были до- стоверно выше относительно контроля. У женщин с ХАГ и ПЭ СРПВэ и Еэ были достоверно выше: 7,51 (7,32–7,77) м/с и 8,04 (7,24–8,2) *1000·дин/см2) по срав- нению с пациентками с ПЭ: 7,03 (6,72–7,48) м/с и 6,5 (5,94–7,54)*1000·дин/см2) (р < 0,05 во всех случаях). В литературе также описано снижение эластичности артериальной стенки, наиболее выраженное при сочетании ПЭ с ХАГ (Рокотян- ская Е. А. и др., 2018; Новичкова Е. А., 2008). У женщин с ТПЭ показатель СРПВм (8,02 (7,89–8,17) м/с) был достовер- но выше, чем у пациенток с ПЭ средней тяжести (7,78 (7,69–7,92) м/с) (р = 0,004). Ем также был статистически значимо выше у беременных с ТПЭ (5,62 (5,39–5,79) дин/см2) по сравнению с таковым при ПЭ средней тяжести (5,39 (5,22–5,56) дин/см2 ), р = 0,042). Ряд авторов предполагает, что повышение СРПВм является показателем эндотелиальной дисфункции, которая прогресси- рует в зависимости от тяжести ПЭ (Рокотянская Е. А. и др., 2018; Liu Y. et al., 2018; Christensen M. et al., 2015). ПоданнымROC-анализа,дополнительнымдифференциально- диагностическим критерием тяжести ПЭ являлась СРПВм. При СРПВм более 7,9 м/с диагностируют тяжёлую ПЭ; при менее или равном 7,9 м/с – ПЭ средней тя- жести(чувствительность–70,6 %;специфичность–64,9 %; AUC – 0,726). СРПВм и Ем при ранней ПЭ (7,92 (7,85–8,1) м/с и 5,56 (5,48–5,84) 1000•дин/см2) были достоверно выше, чем при поздней ПЭ (7,88 (7,66–7,99) м/с и 5,39 (5,22–5,58) 1000•дин/см2) (р = 0,031 и р = 0,013 соответственно). По данным ROC-анализа в качестве дополнительных диагностических критериев ранней ПЭ наибольшая информативность была выявлена для показа- телей СРПВм и Ем. При СРПВм более 7,9 м/с и Ем более 5,55 дин/см5 диагно- стировали раннюю ПЭ; при СРПВм менее или равно 7,9 м/с и Ем менее или равно 5,5 дин/см5 – позднюю ПЭ (для СРПВм чувствительность составила – 81,8 %, специфичность – 54,1 % AUC – 0,725, для Ем чувствительность – 66,7 %, специфичность – 66,6 %, AUC – 0,749). Существует мнение, что ПЭ с ран- ним началом связана с повышенной жесткостью артерий и сужением сосудов, которое возникает до развития клинических проявлений (Kirollos S. et al., 2019; Franz M. B. et al., 2013). В последнее время все больше данных свидетельствует о важной роли иммунных процессов в патогенезе гипертензивных расстройств (Magatti M. еt al., 2021; Harrison D. G. et al., 2018;). Популяция В-лимфоцитов является непосредственным участником аутоиммунных и воспалительных реакций, раз- вивающихся у беременных с гипертензивными расстройствами (Khare D. et al., 2018, LaMarca B. et al., 2011). Результаты исследования относительного содержания популяций и суб- популяций В-лимфоцитов в периферической крови показали, что в группах с гипертензивными расстройствами достоверно увеличился уровень перифериче- ских В1-клеток (CD20+CD5+) и плазмоцитов по сравнению с контролем (p<0,05 во всех случаях) (табл. 1). Таблица 1 – Относительное содержание популяций В-лимфоцитов у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности В популяции CD20+ клеток,% Группы обследованных CD20+CD5+CD20+CD5- Контроль,10,6 (8,8–13,1)89,4 (86,8–91,2) n = 53 ХАГ,16,1 (10,2–21,9)83,9 (77,7–89,8), n = 39р1 = 0,001р1 = 0,001 ПЭ на фоне ХАГ,21,1 (14,8–22,9)78,9(77,0–85,2), n = 35p1 = 0,000p1 = 0,000 ПЭ,15,7 (11,3–22,6),84,3 (77,4–88,6), n = 53p1 = 0,000p1 = 0,000 ПЭ средней тяжести,21,0 (13,7–26,0)79,0 (74,0–86,3) n = 30p1 = 0,000p1 = 0,000 ТПЭ,14,0 (9,4– 18,0)86,3 (82,0– 90,6) n = 23p1 = 0,049р2 = 0,014 р2 = 0,014 Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести. При всех видах гипертензивных расстройств отмечалось повышение от- носительного содержания В-клеток памяти (CD27+IgD±) в популяции CD19+ В-лимфоцитов по сравнению с группой контроля (р < 0,05 во всех случаях) (табл. 2). У пациенток с ХАГ и у женщин с ПЭ (за счет группы с ПЭ средней тяжести) выявлено повышение относительного содержания «переключенных» В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-) (p ˂ 0,05 во всех случаях). Как известно, «переключенные» (Switched) В-клетки памяти развивают высокоспецифичные реакции при повторном контакте с антигеном и способны к быстрому генери- рованию пула высокоэффекторных плазматических клеток (Hoffman W. B. et al., 2016). Уровень регуляторных В-клеток (Breg) (CD20+IL-10+) был достовер- но снижен у пациенток с ХАГ и с ПЭ (за счет показателей женщин с ТПЭ) по сравнению с контролем (p < 0,05 во всех случаях). При ТПЭ выявлено стати- стически значимое снижение содержания Breg по сравнению с таковым при ПЭ средней тяжести (р = 0,034). Так как действие Breg направлено на подавление чрезмерной воспалительной реакции (Fettke F. et al., 2014), возможно, их недо- статок определяет более тяжелое течение заболевания с развитием аутоиммун- ных реакций. Таблица 2 – Относительное содержание плазмоцитов, В-клеток памяти и регу- ляторных В-клеток у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности ГруппыВ популяции CD20+ клеток, % обследо-CD19+CD20- CD19+CD27+CD19+CD20+IL- ванныхCD38+IgD±CD27+IgD-10+ Контроль,1,2 (0,4–2,8) 25,8 (20,2–32,2) 12,6 (7,0–18,0) 21,55(17,45 n = 53–24,62) ХАГ,2,4 (1,0–5,9) 41,5 (26,8-46,2)17,514,3(9,8– n = 39р1 = 0,013p1 = 0,001(16,1–31,6)18,1) р1 = 0,009р1 = 0,001 ПЭ на фоне 2,7 (1,7–7,6)37,95 (18,75–22,018,7 ХАГ,p1 = 0,00445,97)(15,6–27,9)(12,85–21) n = 35р1 = 0,037p1=0,014 ПЭ,4,2 (1,9–8,4) 35,5 (25,4–40,4)18,917,7 n = 53p1 = 0,000p1 = 0,005(14,7–22,3)(12,4–22,2), p1 = 0,018р1 = 0,041 ПЭ средней 4,2 (1,9–8,4) 35,5 (24,7–39,0)19,018,8 тяжести,(18,7–22,3)(17,1–23,0) n = 30р1 = 0,009 ТПЭ,3,1 (1,4–7,2) 35,6 (27,6–46,1) 14,2 (9,5–19,7)11,0 n = 23(8,3–19,4) р1 = 0,006 р2 = 0,034 Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести. Тактика ведения беременных зависит от степени тяжести ПЭ: при разви- тии ТПЭ необходимо решить вопрос о родоразрешении после стабилизации со- стояния с возможностью проведения профилактики респираторного дистресс- синдрома плода (Сухих Г. Т. и др., 2018, Адамян Л. В. и др., 2016). При ПЭ сред- ней тяжести можно пролонгировать беременность при тщательном мониторинге состояния матери и плода и проведении антигипертензивной терапии. Важным является принятие решения относительно тактики ведения таких пациенток, при выжидательной тактике состояние матери может ухудшиться. Это подчеркивает необходимость балансировки рисков между материнским и перинатальным ис- ходами (Шахбазова Н. А., 2018; Хлестова Г. В. и др., 2017). Анализ содержания популяций В-клеток у женщин с ПЭ средней тяжести в зависимости от эффек- тивности проводимой терапии показал достоверные различия только в относи- тельном содержании В-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD20+, и плазмоцитов (р < 0,05 в обоих случаях). При отсутствии ответа на лечение ПЭ уровень CD20+ был достоверно выше (4,9% (3,4–7,1)), чем при эффективном ле- чении (4,3% (2,65–6,73)) ( р1 = 0,029). При этом у женщин с положительным эф- фектом от лечения ПЭ содержание плазмоцитов (8,3% (4,675–15,75)) было до- стоверно выше, чем при отсутствии ответа на лечение и нарастании тяжести ПЭ (1,65% (0,8–2,575)); р1 = 0,002). Наибольшую информативность в прогнозировании эффективности тера- пии по данным ROC-анализа показал уровень плазмоцитов. Содержание плаз- моцитов больше 2,8 % позволяет прогнозировать эффект от лечения ПЭ сред- ней тяжести: при значениях меньше или равно 2,8 % эффект от лечения отсут- ствует. Мы предположили, что отмеченное нами снижение уровня плазмоцитов у обследуемых с отсутствием ответа на лечение ПЭ средней тяжести может быть связано с их миграцией в органы-мишени (сосуды, мозг, почки, печень, плаценту), что приводит к развитию в них иммунопатологического процесса, способствующего утяжелению ПЭ (рис. 1). На основании полученных резуль- татов был разработан «Способ прогнозирования эффективности терапии преэк- лампсии средней тяжести» (пат. 2752715 от 30.07.2021). Рисунок 1 – ROC-кривая чувствительности и специфичности относительного содержания CD19+CD20-CD38+-клеток в венозной крови женщин с положительным эффектом от лече- ния преэклампсии средней тяжести (0) и отсутствием эффекта от лечения (1). Чувствитель- ность – 83,3 %, специфичность – 93,7 %, AUC – 0,931. Анализ особенностей дифференцировки периферических В-лимфоцитов у женщин с ранним и поздним началом ПЭ показал более высокое содержание В1-клеток у пациенток с поздним дебютом ПЭ (р = 0,019). Достоверные разли- чия в относительном содержании CD19+, CD20+, CD20+IL-10+, CD19+CD20- CD38+, CD19+CD27+IgD+ и CD19+CD27+IgD-клеток в группах с ранней и поздней ПЭ отсутствовали (p > 0,05 во всех случаях).
Функциональную активность В-клеток оценивали по уровню в сыворотке
периферической крови обследуемых IgА, IgМ, IgG и ЦИК (табл. 3).
Таблица 3 – Сывороточное содержание IgG, IgA, IgM и циркулирующих им-
мунных комплексов у пациенток с гипертензивными расстройствами различно-
го генеза при беременности
Группы
IgG, г/лIgA, г/лIgM, г/лЦИК, %
обследованных
Контроль,13,982,242,52,5 (1–4,5)
n = 53(10,1–16,7) (1,93–3,08) (1,71–2,78)
ХАГ,15,612,361,871 (0–3)
n = 39(13,25–17,63) (1,84–2,95)(1,15–2,6)
р1 = 0,006
ПЭ на фоне12,52,591,832 (1–3,5)
ХАГ,(8,77–14,94) (1,85–3,045) (1,22–2,56)
n = 35р2 = 0,001р1 = 0,011
ПЭ,10,122,271,642 (0–3)
n = 53(7,52–12,89)(1,9–2,82) (1,16–2,46)
р1 = 0,001р1 = 0,000
р2 = 0,000
ПЭ средней9,992,111,701 (0–2)
тяжести,(7,60–12,34) (1,84–2,51) (1,03–2,43) р1 = 0,011
n = 30р1 = 0,002р1 = 0,002
ТПЭ,11,512,53(2,00–1,492,5 (1–4,5)
n = 23(7,60–14,47)3,14)(1,24–2,57) p3 = 0,018
р1 = 0,049p3=0,039р1 = 0,145
Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с
контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести, p3 –при сравнении с ПЭ средней тя-
жести.

У всех беременных с гипертензивными расстройствами по сравнению с
контролем было снижено сывороточное содержание IgM (р < 0,05 во всех слу- чаях). У женщин с ПЭ в периферической крови по сравнению с контрольной группой отмечалось достоверное снижение уровня IgG (р = 0,002). При этом при ХАГ сывороточное содержание IgG было достоверно более высоким по сравнению с таковым при ПЭ, а также с ХАГ и присоединившейся ПЭ (р < 0,05 в обоих случаях). Сывороточный уровень IgA у женщин с ТПЭ был выше, чем с ПЭ средней тяжести (р = 0,039). Содержание ЦИК в периферической крови бы- ло достоверно ниже при ПЭ средней тяжести по сравнению с контролем и с ТПЭ (р = 0,011 и p = 0,018). Эти данные на фоне достоверного повышения со- держания плазматических клеток позволяют предположить, что при гипертен- зивных расстройствах у беременных сывороточный уровень иммуноглобулинов не отражает истинного характера их продукции. Вероятно, продуцируемые ан- титела и ЦИК при ПЭ фиксируются в тканях различных органов-мишеней, что может способствовать развитию патологических процессов на локальном уровне, повреждению эндотелия сосудов в виде набухания, пролиферации, раз- рыхления и отрыва эндотелия от базальной мембраны, ремоделированию по- чечной ткани и поражению плаценты (Norlander A. E. et al., 2018). Корреляционный анализ между клиническими проявлениями ПЭ (уро- вень АД, протеинурии), параметрами, характеризующими эластичность сосу- дистой стенки, и содержанием различных популяций В-лимфоцитов в венозной крови в группах беременных показал значимую роль В-лимфоцитов в развитии гипертензивных расстройств (табл. 4). Таблица 4 – Результаты корреляционного анализаклинических проявлений преэклампсии и содержания В-лимфоцитов Группы обследованныхПоказательrР ХАГ, ПЭ на фоне ХАГ, Уровень СРПВм 0,8930,000 ПЭи CD20+-клеток ПЭ на фоне ХАГСреднее АД при поступлении в стационар0,4690,005 и уровень CD20+-клеток Уровень CD27+IgD± 0,8110,000 В-клеток памяти и СРПВэ ПЭ средней тяжестиСАД и уровень -0,6000,033 CD20+IL-10+клеток Содержание CD20+CD5+-клеток0,8820,00 и СРПВм ТПЭУровень CD19+CD20-CD38+ клеток и средним АД,0,560;0,041 САД0,550;0,023 и ДАД при поступле-0,570;0,033 нии У пациенток с гипертензивными расстройствами при беременности была выявлена положительная связь между уровнем CD20+ лимфоцитов и СРПВм. Вероятно, у беременных с гипертензией высокий уровень В-лимфоцитов в пе- риферическойкровиассоциируетсясразвитиемвоспалительных и аутоиммунных реакций, изменяющих архитектонику сосудов мышечного ти- па. Инфильтрация иммунными клетками может вызвать ремоделирование сте- нок сосудов с фрагментацией эластина и заменой его коллагеном, с разрастани- ем интимы и уменьшением просвета сосуда (Caillon A. et al., 2019), тем самым способствовать повышению сосудистого сопротивления и развитию гиперто- нии (Rodriguez-Iturbe B. et al., 2017). Наличие прямой корреляционной связи между уровнем В1-клеток и СРПВм свидетельствует о наибольшей значимости аутоиммунных реакций в формировании умеренной ПЭ. Корреляционная связь между уровнем В-клеток памяти и СРПВэ у пациенток с ПЭ на фоне ХАГ поз- воляет предположить большую длительность патологических реакций В-клеток у женщин с ХАГ и присоединившейся ПЭ на уровне сосудов эластического ти- па. Значения АД коррелировали с содержанием популяций В-лимфоцитов (с общим содержанием В-клеток при ПЭ, развившейся на фоне ХАГ, с уровнем регуляторных В-клеток при ПЭ средней тяжести, с уровнем плазмоцитов при ТПЭ), что, вероятно, отражает их различный вклад в патогенетические меха- низмы этих форм гипертензивных расстройств. Таким образом, В-лимфоциты могут играть непосредственную роль в возникновении клинических проявле- ний у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза. Для уточнения механизмов, определяющих изменения характера диффе- ренцировки и функциональной активности В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных, было проведено исследование сывороточного со- держания IL-2, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-15. Для всех обследуемых было характерно уменьшение сывороточного уровня IL-2 и IL-15 по сравнению с показателями контрольной группы (p < 0,05 во всех случаях). У женщин с ПЭ отмечалось по- вышение сывороточного содержания IL-5 по сравнение с контролем (р < 0,05 во всех случаях) и с пациентками с ХАГ и с ХАГ и присоединившейся ПЭ (р = 0,003 и р = 0,039 соответственно). Сывороточное содержание IL-9 было выше в общей группе женщин с ПЭ и в группе обследуемых с ТПЭ по сравнению с контролем (р = 0,004 и р1 = 0,002 соответственно). У пациенток с ПЭ сыворо- точное содержание IL-13 было достоверно выше по сравнению с группой кон- троля (р < 0,05 во всех случаях). Эти данные свидетельствуют о том, что в пе- риферической крови беременных с гипертензивными расстройствами создается особое цитокиновое микроокружение, способствующее изменению дифферен- цировки и функциональной активности В-лимфоцитов. Основное влияние на эти процессы при беременности оказывает IL-5, действие которого определяет- ся стимуляцией гомеостатической пролиферации B1-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов (Kim H. S. et al., 2019). А для женщин с ПЭ увеличение уровня IL-9 может быть основным фактором, инициирующим развитие В- клеток памяти и способствующим их дифференцировке в плазматические клет- ки при повторном контакте с антигеном (Takatsuka S. et al., 2018). Усиленному созреванию В-клеток до высокоэффекторных форм при ПЭ может способство- вать и установленное повышение сывороточного уровня IL-13 (Braddock M. et al., 2018). Таким образом, на основании проведенного исследования выявлено, что гипертензивные расстройства различного генеза являются фактором, способ- ствующим осложненному течению беременности и формированию перинаталь- ной патологии у новорожденных. В-лимфоциты играют непосредственную роль в развитии у беременных гипертензивных расстройств. При этом их клиниче- ские проявления ассоциируются c изменением дифференцировки В- лимфоцитов, обусловленным нарушением баланса цитокинов, а также с развитием аутоиммунных реакций (В1-клетки), формированием терминально- дифференцированных форм В-клеток (плазмоцитов, В-клеток памяти) и нару- шением иммунного надзора со стороны Вreg. Установленные корреляционные связи показали высокую значимость В-лимфоцитов в изменении структуры со- судистой стенки и регуляции АД. Показано, что относительное содержание в периферической крови беременных CD20-CD38+-клеток в популяции CD19+ В-лимфоцитов является критерием положительного эффекта от лечения ПЭ средней тяжести (рис. 2). Рисунок 2 – Роль В-лимфоцитов в патогенетических механизмах гипертензивных расстройств у беременных ВЫВОДЫ 1.Развитие преэклампсии и её присоединение к хронической артериальной гипертензии у беременных повышает риск преждевременных родов (ОШ = 78,4 и 13,7 соответственно), оперативного родоразрешения (OШ= 6,9 и 5,6); задержки роста плода (ОШ = 30,3 и 6,3), развития перинатальной па- тологии (ОШ= 4,7 и 3,0), в том числе асфиксии при рождении (OШ = 12,72 и 10,32). Присоединение преэклампсии к хронической артериаль- ной гипертензии дополнительно повышает риск развития врожденной пневмонии у новорожденных (ОШ = 6,6). 2.Для пациенток с преэклампсией по данным суточного мониторирования артериального давления характерно повышение среднего и максимально- го систолического и диастолического артериального давления за сутки, показателей нагрузки повышенным в дневное и ночное время за счет группы с тяжелой преэклампсией по сравнению с женщинами с хронической артериальной гипертензией. 3.Для всех пациенток с гипертензивными расстройствами характерно по- вышение показателей, отражающих жесткость артерий мышечного и эластического типов (скорость распространения пульсовой волны и мо- дуль упругости), наиболее выраженные в группах пациенток с преэк- лампсией по сравнению с группой контроля. 4.При всех формах гипертензивных расстройств в популяции перифериче- скихВ-лимфоцитовповышеноотносительноесодержание B1-клеток, плазматических клеток, клеток памяти за счет переключенных клеток и снижен уровень Breg, IgM, IL-2 и IL-15 в сыворотке крови в отличие от таковых при неосложненном течении беременности. При преэклампсии имеет место снижение уровня IgG и повышение содержа- ния IL-5, IL-9, IL-13. 5.Для женщин с преэклампсией тяжелой степени характерно снижение со- держания B1-клеток и Breg, повышение сывороточного содержания IgA и циркулирующих иммунных комплексов и по сравнению с пациентками с преэклампсией средней тяжести. У женщин с ранней преэклампсией в популяции В-лимфоцитов снижен уровень B1-лимфоцитов по сравне- нию с таковым у беременных с поздней преэклампсией. 6.У беременных с гипертензивными расстройствами показатели артериаль- ного давления коррелируют: с уровнем В-лимфоцитов при преэклампсии, присоединившейся к хронической артериальной гипертензии, с уровнем Breg при преэклампсии средней тяжести, с содержанием плазмоцитов при тяжелой преэклампсии. Показатели скорости распространения пульсовой волны коррелируют с содержанием В-клеток, экспрессирующих CD20+, при всех видах гипертензивных расстройств, с уровнем В1-лимфоцитов у беременных с преэклампсией средней тяжести, а скорость распростране- ния пульсовой волны по сосудам эластического типа – с уровнем В- клеток памяти при преэклампсии на фоне хронической артериальной ги- пертензии. 7.Уровень относительного содержания плазмоцитов более 2,8 % является прогностическим критерием положительного эффекта от лечения преэк- лампсии средней тяжести (чувствительность – 83,3 %, специфичность – 93,7 %). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Для прогнозирования эффективности лечения женщин с преэклампсией средней тяжести (независимо от исходного уровня артериального давле- ния) рекомендуется определение относительного содержания плазмоцитов (CD19+CD20-CD38+) в периферической венозной крови. При их значении более 2,8% прогнозируется положительный эффект от лечения, при значе- нии менее или равно 2,8 % – отсутствие ответа на лечение и нарастание симптомов преэклампсии, что определяет акушерскую тактику. 2.В качестве объективного подтверждения диагноза тяжелой преэклампсии рекомендовано определение скорости распространения пульсовой волны: при значении 7,92 м/c диагностируется тяжелая преэклампсия. 3.Для диагностики присоединения преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией дополнительно рекомендовано определение: скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа, при значении более 7,15 м/c диагностируется присоединение преэк- лампсии; модуля упругости по артериям эластического типа, при значении более 6,81 дин/см5 диагностируется присоединение преэклампсии; утрен- него подъема по Карио (по данным суточного мониторирования артери- ального давления), при значении более 18 мм рт. ст. диагностируется при- соединение преэклампсии.