Клинико-диагностическое значение и функциональное состояние В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных

Панащатенко Анна Сергеевна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.1. Актуальность проблемы гипертензивных расстройств
у беременных и их классификация. . . . . . . . . . 13
1.2. Факторы риска развития преэклампсии. . . . . . . . . . . . 16
1.3. Контроль артериального давления в современной
акушерской практике. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.4. Особенности эластических свойств сосудов
у беременных с гипертензивными расстройствами
различного генеза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.5. Особенности В-клеточного звена иммунитета
у беременных с гипертензивными расстройствами. . . . . . . . 33
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
2.1. Организация и объем исследований. . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2.2. Методы исследования. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.2.1. Функциональные методы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.2.2. Иммунологические методы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.3. Статистическая обработка данных. . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.1. Особенности соматического и акушерско-
гинекологического анамнеза женщин с гипертензивными
расстройствами при беременности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.2. Особенности течения и исходов настоящей
беременности у обследованных. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ
РАССТРОЙСТВАХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА. . . . . . . . . . . . 84
4.1. Особенности показателей суточного мониторирования
артериального давления у беременных с гипертензивными
расстройствами различного генеза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.2. Особенности эластических свойств артерий
у беременных с гипертензивными расстройствами
различного генеза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Глава 5. АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ В-ЗВЕНА ИММУНИТЕТА
У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ
РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ. . . . . . . . . . . 107
5.1. Характер дифференцировки и функциональной
активности В-лимфоцитов у беременных с
гипертензивными расстройствами различного генеза . . . . . 107
5.2. Содержание цитокинов, регулирующих
дифференцировку и функциональную активность
В-лимфоцитов в периферической крови беременных
с гипертензивными расстройствами различного генеза. . . . 122
Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. . . . . . . . 124
ВЫВОДЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

Результаты исследования и их обсуждение
Возраст обследованных колебался от 18 до 47 лет. Беременные с гипер-
тензивными расстройствами достоверно реже находились в возрасте моложе 20
лет по сравнению с контрольной группой (р < 0,05 во всех случаях). Среди па- циенток с ХАГ (30 (36,5 %)), в том числе с ХАГ и присоединившейся ПЭ (15 (33,3 %)), достоверно чаще встречались беременные в возрасте 36 лет и старше по сравнению с контролем (8 (11,2 %) (р = 0,000 и р = 0,008 соответственно)). Эти данные согласуется с мнением других ученых, отметивших, что у женщин в возрасте 35 лет и старше в 4,5 раза повышается вероятность развития гипер- тензивных расстройств по сравнению с возрастной группой 25–29 лет (Панова И. А. и др., 2018; Поликарпов А. В. и др., 2018; Fikadu K. et al., 2020; Tessema G. A. et al., 2015). Курящие достоверно чаще встречались среди беременных с ХАГ (23 (27,7 %) (р =0,008)) и с ПЭ (24 (25,0%) (р1=0,019)) относительно контроля (7 (9,8 %)), что в 3 раза повышало риск развития ПЭ (ОШ = 3; ДИ (1,25–8,03), р = 0,019). В литературе имеются данные о том, что табакоку- рение может лежать в основе развития ПЭ у женщин до беременности. Вероят- но, воздействие табака приводит к эндотелиальной дисфункции посредством снижения экспрессии мРНК и белка активной синтазы оксида азота в эндотели- альных клетках (Fikadu K. et al., 2020; Zhong-Cheng Luo et al., 2014). У обследованных с гипертензивными расстройствами, по нашим дан- ным, чаще встречалась экстрагенитальная патология (ПЭ – 81 (84,4 %), ХАГ и ПЭ на фоне ХАГ – в 100% случаев) по сравнению с контролем (48 (66,6 %)). По данным литературы, экстрагенитальная патология ухудшает течение беременности, способствуя развитию ПЭ (Брагина Т. В. и др., 2021; Белокри- ницкая Т. Е. и др., 2018; Kersten I. et al., 2014). Среди заболеваний мочевыделительной системы у обследуемых с ХАГ и ПЭ достоверно чаще встречалась мочекаменная болезнь (9 (20,0 %)) по сравнению с обследуемыми с ХАГ (2 (2,4 %); р=0,002), что в 9,9 раза увели- чивало риск присоединения ПЭ (ОШ = 9,9; ДИ 2,23–70,4). Среди заболеваний дыхательной системы у пациенток с ХАГ и присоединившейся ПЭ (16 (35,5 %)) достоверно чаще наблюдался хронический бронхит по сравнению с контроль- ной группой (12 (16,9%); р=0,04) и с группой с ХАГ (15 (18,0 %)), что в 2,4 раза увеличивало риск присоединения ПЭ у женщин с ХАГ (ОШ = 2,4; ДИ 1,076– 5,77; р = 0,049). У беременных с ХАГ (51 (62,1 %)), в том числе при присоединении ПЭ (18(40,0%)), при постановке на учет достоверно чаще имело место ожирение по сравнению с контролем (5 (6,9%)) (р1 = 0,00 в обоих случаях). Ожирение чаще диагностировалось у пациенток с поздней ПЭ (45,12 %), чем у бере- менных с ранней ПЭ (23,03 %; р = 0,04). Ожирение – состояние хронического воспаления, которое может вызывать эндотелиальную дисфункцию на основа- нии иммуноопосредованных механизмов, приводящих к выработке медиаторов воспаления, усилению воспалительной реакции у матери и к развитию ПЭ (Bodnar L. M. et al., 2021; Fikadu K. et al., 2020; Spradley F. T. et al., 2020; Hutcheon J. A. et al., 2018). По данным семейного анамнеза, наследственную предрасположенность к гипертонической болезни (ГБ) чаще имели женщины с ХАГ (53,6 %) и с ХАГ и ПЭ (57,7 %) по сравнению с контролем (15,7 %) (р < 0,05 во всех слу- чаях). В литературе описано, что женщины, в анамнезе родственников кото- рых была ХАГ, имели повышенный риск развития ПЭ более чем в два раза (OШ = 2,1; ДИ 1,06–4,21) (Сизова О. В. и др., 2018, Панова И. А. и др., 2016; Kahsay H. B. et al., 2018, Wang L. et al., 2017). При изучении паритета установлено, что женщины с ПЭ (47 (48,9%)) чаще, чем с ХАГ (19 (22,8%) (р = 0,00)) и с ХАГ и ПЭ (10 (22,2 %)) были первобере- менными (р = 0,003). По данным литературы, риск развития ПЭ у первородящих увеличивается в 3 раза (Ayala-Ramírez P. et al., 2020; Poon L. C. et al., 2019). Анализ течения беременности показал, что плацентарная недостаточность в третьем триместре беременности достоверно чаще имела место у обследуе- мых с гипертензивными расстройствами: с ХАГ в 19,6% случаев, с ПЭ на фоне ХАГ – в 48,8 %, с ПЭ – в 52,0 % по сравнению с группой контроля 4,1 % (р = 0,00 во всех случаях). ЗРП достоверно чаще развилась в группах с ПЭ (43,3 %) и с ХАГ на фоне ПЭ (30,2 %) по сравнению с контролем (5,1 %) и с группой с ХАГ (10,0 %) (р < 0,01 во всех случаях). Развитие ПЭ в 13,9 раза (ОШ = 13,9; ДИ 3,62–990,98) увеличивало риск развития ЗРП, а присоединение ПЭ к ХАГ – в 3,8 раза (ОШ = 3,8; ДИ 1,3–12,0) (р < 0,05 в обоих случаях). Доказано, что ПН и ЗРП при ПЭ – результат нарушения процессов диф- ференцировки и инвазии ворсин хориона, приводящих к гипоперфузии плодо- во-плацентарного комплекса (Possomato-Vieira J. S. et al., 2016). Средний срок родоразрешения в группах пациенток с гипертензивными расстройствами составил: в группе ХАГ – 38 (37,2–39,1) недель, ХАГ с при- соединившейся ПЭ – 35,1 (32,1–37) недель, ПЭ – 35 (33,0–36,4) недель и был достоверно ниже, чем в контрольной группе – 39,2 (39–40) недель (р=0,00 во всех случаях). Преждевременными родами беременность завершилась у 65,9 % женщин с ХАГ и присоединившейся ПЭ и у 69,7 % женщин с ПЭ, что достоверно чаще, чем в группах контроля (2,7 %) и с ХАГ (12,0 %) (р = 0,00 во всех случаях). Развитие ПЭ у беременных увеличивало риск преждевре- менных родов в 78,4 раза (ОШ=78,4; ДИ 21,02–505,0), а присоединение ПЭ к ХАГ – в 13,7 раза (ОШ=13,7; ДИ 5,637–35,5) (р=0,000 в обоих случаях). Путем кесарева сечения чаще родоразрешались пациентки с ПЭ. В группе женщин с ПЭ частота кесарева сечения составила 85,1 % (ОШ = 6,94; ДИ 3,33– 15,02), с ХАГ и присоединившейся ПЭ – 88,6 % (ОШ = 9,42; ДИ 3,45–29,95) (р < 0,05 в обоих случаях), что было достоверно выше, чем в группе контроля – 44,7 % (р = 0,00 во всех случаях). Было установлено, что наличие ПЭ, в том числе у женщин с ХАГ, повы- шало риск рождения детей с перинатальной патологией в 4,7 раза (ОШ = 4,7; ДИ 2,46–9,21) и в 3 раза (ОШ = 3,0; ДИ 1,38–6,72) соответственно. Умеренная асфиксия при рождении имела место у 18,5 % новорожденных от женщин с ПЭ (ОШ = 12,7; ДИ 2,02–288,1) и у 19,2 % – с ПЭ на фоне ХАГ (ОШ = 10,3; ДИ 1,3–252,8); ЗРП – у 47,1 % пациенток с ПЭ (ОШ = 30,36; ДИ 7,74–201,3) и у 34,6 % с ХАГ и присоединившейся ПЭ (ОШ = 6,36; ДИ 2,59–16,77). Также было отмечено, что при присоединении ПЭ к ХАГ в 6,6 раза повышался риск рожде- ниядетейсврожденнойпневмонией (ОШ = 6,6; ДИ 2,3–21,6). Ведущим критерием диагностики гипертензивных нарушений является уровень АГ. АД – это динамический физиологический параметр. Суточные ко- лебания АД представляют собой сумму ответов на внешние прессорные стиму- лы, спонтанные и регуляторные колебания (Панова И. А. и др., 2020; Бартош И. С. и др., 2017, Шалина Р. И. и др., 2009). Анализ данных СМАД показал, что у женщин с ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ значения среднего и максимального систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, а также показатели нагрузки повышенным давлением (ин- декс времени (ИВ, %), индекс площади (мм рт. ст.*ч) САД и ДАД в дневное и ночное время) были достоверно выше относительно группы с ХАГ (р<0,05 во всех случаях). Полученные нами результаты согласуются с данными литерату- ры (Чулков В. С. и др., 2014; Гуменюк Е. Г. и др., 2018). В группе женщин с ТПЭ значения САД, пульсового АД (ПАД) и САДmax, независимо от временного интервала (за сутки, день, ночь), ИВ САД, ИП САД, а также среднее ПАД были достоверно выше относительно па- циенток с ПЭ средней тяжести (р<0,05 во всех случаях). Анализ параметров СМАД женщин с ранней и поздней ПЭ, в том числе на фоне ХАГ, показал достоверную разницу в степени ночного снижения САД: она была выше в группе пациенток с поздней ПЭ (3 (-0,75–8,0) %) по сравне- нию с пациентками с ранней ПЭ (1 (-5–4) %); (р = 0,014). Проведенный ROC-анализ позволил установить пограничное значение степени ночного снижения САД для дифференциальной диагностики ранней и поздней ПЭ. Степень ночного снижения САД более 1,1% соответствует диагно- стическому критерию поздней ПЭ, равное и менее 1,1% – ранней ПЭ (чувстви- тельность – 71,8%, специфичность – 84,2%, AUC – 0,791). Риск развития неблагоприятных событий в ранние утренние часы, в том числе при ПЭ, обусловлен более выраженным максимальным подъемом САД и ДАД утром. Необходимость оценки уровня АД в ранние утренние часы обу- словлена тем, что в этот период происходит наибольшее число инфарктов мио- карда, мозговых инсультов, нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти (Андреева Г. Ф. и др., 2018). По нашим данным, у беременных с ХАГ и присоединившейся ПЭ утрен- ний подъем по Карио был достоверно выше по сравнению с обследуемыми с ХАГ (р = 0,017). ROC-анализ показал, что параметр «утренний подъем по Ка- рио» можно использовать в качестве дополнительного дифференциально- диагностического критерия ХАГ и ХАГ с присоединившейся ПЭ (AUC – 0,774, чувствительность – 80,0%, специфичность – 62,3%). При данном показателе бо- лее 18 мм рт. ст. диагностируют ХАГ с присоединившейся ПЭ. АГ – главный фактор развития структурно-функциональных нарушений сосудистого русла. Структурные изменения стенок сосудов под влиянием АГ сопровождаются увеличением их жесткости и сужением просвета (Рокотянская Е. А. и др, 2018, Масленникова О. М., 2008). Анализ данных обследования эластических свойств сосудов показал, что у всех беременных с гипертензивными расстройствами значения СРПВм и СРПВэ, модуль упругости артерий мышечного (Ем) и эластического типов (Еэ) были до- стоверно выше относительно контроля. У женщин с ХАГ и ПЭ СРПВэ и Еэ были достоверно выше: 7,51 (7,32–7,77) м/с и 8,04 (7,24–8,2) *1000·дин/см2) по срав- нению с пациентками с ПЭ: 7,03 (6,72–7,48) м/с и 6,5 (5,94–7,54)*1000·дин/см2) (р < 0,05 во всех случаях). В литературе также описано снижение эластичности артериальной стенки, наиболее выраженное при сочетании ПЭ с ХАГ (Рокотян- ская Е. А. и др., 2018; Новичкова Е. А., 2008). У женщин с ТПЭ показатель СРПВм (8,02 (7,89–8,17) м/с) был достовер- но выше, чем у пациенток с ПЭ средней тяжести (7,78 (7,69–7,92) м/с) (р = 0,004). Ем также был статистически значимо выше у беременных с ТПЭ (5,62 (5,39–5,79) дин/см2) по сравнению с таковым при ПЭ средней тяжести (5,39 (5,22–5,56) дин/см2 ), р = 0,042). Ряд авторов предполагает, что повышение СРПВм является показателем эндотелиальной дисфункции, которая прогресси- рует в зависимости от тяжести ПЭ (Рокотянская Е. А. и др., 2018; Liu Y. et al., 2018; Christensen M. et al., 2015). ПоданнымROC-анализа,дополнительнымдифференциально- диагностическим критерием тяжести ПЭ являлась СРПВм. При СРПВм более 7,9 м/с диагностируют тяжёлую ПЭ; при менее или равном 7,9 м/с – ПЭ средней тя- жести(чувствительность–70,6 %;специфичность–64,9 %; AUC – 0,726). СРПВм и Ем при ранней ПЭ (7,92 (7,85–8,1) м/с и 5,56 (5,48–5,84) 1000•дин/см2) были достоверно выше, чем при поздней ПЭ (7,88 (7,66–7,99) м/с и 5,39 (5,22–5,58) 1000•дин/см2) (р = 0,031 и р = 0,013 соответственно). По данным ROC-анализа в качестве дополнительных диагностических критериев ранней ПЭ наибольшая информативность была выявлена для показа- телей СРПВм и Ем. При СРПВм более 7,9 м/с и Ем более 5,55 дин/см5 диагно- стировали раннюю ПЭ; при СРПВм менее или равно 7,9 м/с и Ем менее или равно 5,5 дин/см5 – позднюю ПЭ (для СРПВм чувствительность составила – 81,8 %, специфичность – 54,1 % AUC – 0,725, для Ем чувствительность – 66,7 %, специфичность – 66,6 %, AUC – 0,749). Существует мнение, что ПЭ с ран- ним началом связана с повышенной жесткостью артерий и сужением сосудов, которое возникает до развития клинических проявлений (Kirollos S. et al., 2019; Franz M. B. et al., 2013). В последнее время все больше данных свидетельствует о важной роли иммунных процессов в патогенезе гипертензивных расстройств (Magatti M. еt al., 2021; Harrison D. G. et al., 2018;). Популяция В-лимфоцитов является непосредственным участником аутоиммунных и воспалительных реакций, раз- вивающихся у беременных с гипертензивными расстройствами (Khare D. et al., 2018, LaMarca B. et al., 2011). Результаты исследования относительного содержания популяций и суб- популяций В-лимфоцитов в периферической крови показали, что в группах с гипертензивными расстройствами достоверно увеличился уровень перифериче- ских В1-клеток (CD20+CD5+) и плазмоцитов по сравнению с контролем (p<0,05 во всех случаях) (табл. 1). Таблица 1 – Относительное содержание популяций В-лимфоцитов у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности В популяции CD20+ клеток,% Группы обследованных CD20+CD5+CD20+CD5- Контроль,10,6 (8,8–13,1)89,4 (86,8–91,2) n = 53 ХАГ,16,1 (10,2–21,9)83,9 (77,7–89,8), n = 39р1 = 0,001р1 = 0,001 ПЭ на фоне ХАГ,21,1 (14,8–22,9)78,9(77,0–85,2), n = 35p1 = 0,000p1 = 0,000 ПЭ,15,7 (11,3–22,6),84,3 (77,4–88,6), n = 53p1 = 0,000p1 = 0,000 ПЭ средней тяжести,21,0 (13,7–26,0)79,0 (74,0–86,3) n = 30p1 = 0,000p1 = 0,000 ТПЭ,14,0 (9,4– 18,0)86,3 (82,0– 90,6) n = 23p1 = 0,049р2 = 0,014 р2 = 0,014 Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести. При всех видах гипертензивных расстройств отмечалось повышение от- носительного содержания В-клеток памяти (CD27+IgD±) в популяции CD19+ В-лимфоцитов по сравнению с группой контроля (р < 0,05 во всех случаях) (табл. 2). У пациенток с ХАГ и у женщин с ПЭ (за счет группы с ПЭ средней тяжести) выявлено повышение относительного содержания «переключенных» В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-) (p ˂ 0,05 во всех случаях). Как известно, «переключенные» (Switched) В-клетки памяти развивают высокоспецифичные реакции при повторном контакте с антигеном и способны к быстрому генери- рованию пула высокоэффекторных плазматических клеток (Hoffman W. B. et al., 2016). Уровень регуляторных В-клеток (Breg) (CD20+IL-10+) был достовер- но снижен у пациенток с ХАГ и с ПЭ (за счет показателей женщин с ТПЭ) по сравнению с контролем (p < 0,05 во всех случаях). При ТПЭ выявлено стати- стически значимое снижение содержания Breg по сравнению с таковым при ПЭ средней тяжести (р = 0,034). Так как действие Breg направлено на подавление чрезмерной воспалительной реакции (Fettke F. et al., 2014), возможно, их недо- статок определяет более тяжелое течение заболевания с развитием аутоиммун- ных реакций. Таблица 2 – Относительное содержание плазмоцитов, В-клеток памяти и регу- ляторных В-клеток у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности ГруппыВ популяции CD20+ клеток, % обследо-CD19+CD20- CD19+CD27+CD19+CD20+IL- ванныхCD38+IgD±CD27+IgD-10+ Контроль,1,2 (0,4–2,8) 25,8 (20,2–32,2) 12,6 (7,0–18,0) 21,55(17,45 n = 53–24,62) ХАГ,2,4 (1,0–5,9) 41,5 (26,8-46,2)17,514,3(9,8– n = 39р1 = 0,013p1 = 0,001(16,1–31,6)18,1) р1 = 0,009р1 = 0,001 ПЭ на фоне 2,7 (1,7–7,6)37,95 (18,75–22,018,7 ХАГ,p1 = 0,00445,97)(15,6–27,9)(12,85–21) n = 35р1 = 0,037p1=0,014 ПЭ,4,2 (1,9–8,4) 35,5 (25,4–40,4)18,917,7 n = 53p1 = 0,000p1 = 0,005(14,7–22,3)(12,4–22,2), p1 = 0,018р1 = 0,041 ПЭ средней 4,2 (1,9–8,4) 35,5 (24,7–39,0)19,018,8 тяжести,(18,7–22,3)(17,1–23,0) n = 30р1 = 0,009 ТПЭ,3,1 (1,4–7,2) 35,6 (27,6–46,1) 14,2 (9,5–19,7)11,0 n = 23(8,3–19,4) р1 = 0,006 р2 = 0,034 Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести. Тактика ведения беременных зависит от степени тяжести ПЭ: при разви- тии ТПЭ необходимо решить вопрос о родоразрешении после стабилизации со- стояния с возможностью проведения профилактики респираторного дистресс- синдрома плода (Сухих Г. Т. и др., 2018, Адамян Л. В. и др., 2016). При ПЭ сред- ней тяжести можно пролонгировать беременность при тщательном мониторинге состояния матери и плода и проведении антигипертензивной терапии. Важным является принятие решения относительно тактики ведения таких пациенток, при выжидательной тактике состояние матери может ухудшиться. Это подчеркивает необходимость балансировки рисков между материнским и перинатальным ис- ходами (Шахбазова Н. А., 2018; Хлестова Г. В. и др., 2017). Анализ содержания популяций В-клеток у женщин с ПЭ средней тяжести в зависимости от эффек- тивности проводимой терапии показал достоверные различия только в относи- тельном содержании В-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD20+, и плазмоцитов (р < 0,05 в обоих случаях). При отсутствии ответа на лечение ПЭ уровень CD20+ был достоверно выше (4,9% (3,4–7,1)), чем при эффективном ле- чении (4,3% (2,65–6,73)) ( р1 = 0,029). При этом у женщин с положительным эф- фектом от лечения ПЭ содержание плазмоцитов (8,3% (4,675–15,75)) было до- стоверно выше, чем при отсутствии ответа на лечение и нарастании тяжести ПЭ (1,65% (0,8–2,575)); р1 = 0,002). Наибольшую информативность в прогнозировании эффективности тера- пии по данным ROC-анализа показал уровень плазмоцитов. Содержание плаз- моцитов больше 2,8 % позволяет прогнозировать эффект от лечения ПЭ сред- ней тяжести: при значениях меньше или равно 2,8 % эффект от лечения отсут- ствует. Мы предположили, что отмеченное нами снижение уровня плазмоцитов у обследуемых с отсутствием ответа на лечение ПЭ средней тяжести может быть связано с их миграцией в органы-мишени (сосуды, мозг, почки, печень, плаценту), что приводит к развитию в них иммунопатологического процесса, способствующего утяжелению ПЭ (рис. 1). На основании полученных резуль- татов был разработан «Способ прогнозирования эффективности терапии преэк- лампсии средней тяжести» (пат. 2752715 от 30.07.2021). Рисунок 1 – ROC-кривая чувствительности и специфичности относительного содержания CD19+CD20-CD38+-клеток в венозной крови женщин с положительным эффектом от лече- ния преэклампсии средней тяжести (0) и отсутствием эффекта от лечения (1). Чувствитель- ность – 83,3 %, специфичность – 93,7 %, AUC – 0,931. Анализ особенностей дифференцировки периферических В-лимфоцитов у женщин с ранним и поздним началом ПЭ показал более высокое содержание В1-клеток у пациенток с поздним дебютом ПЭ (р = 0,019). Достоверные разли- чия в относительном содержании CD19+, CD20+, CD20+IL-10+, CD19+CD20- CD38+, CD19+CD27+IgD+ и CD19+CD27+IgD-клеток в группах с ранней и поздней ПЭ отсутствовали (p > 0,05 во всех случаях).
Функциональную активность В-клеток оценивали по уровню в сыворотке
периферической крови обследуемых IgА, IgМ, IgG и ЦИК (табл. 3).
Таблица 3 – Сывороточное содержание IgG, IgA, IgM и циркулирующих им-
мунных комплексов у пациенток с гипертензивными расстройствами различно-
го генеза при беременности
Группы
IgG, г/лIgA, г/лIgM, г/лЦИК, %
обследованных
Контроль,13,982,242,52,5 (1–4,5)
n = 53(10,1–16,7) (1,93–3,08) (1,71–2,78)
ХАГ,15,612,361,871 (0–3)
n = 39(13,25–17,63) (1,84–2,95)(1,15–2,6)
р1 = 0,006
ПЭ на фоне12,52,591,832 (1–3,5)
ХАГ,(8,77–14,94) (1,85–3,045) (1,22–2,56)
n = 35р2 = 0,001р1 = 0,011
ПЭ,10,122,271,642 (0–3)
n = 53(7,52–12,89)(1,9–2,82) (1,16–2,46)
р1 = 0,001р1 = 0,000
р2 = 0,000
ПЭ средней9,992,111,701 (0–2)
тяжести,(7,60–12,34) (1,84–2,51) (1,03–2,43) р1 = 0,011
n = 30р1 = 0,002р1 = 0,002
ТПЭ,11,512,53(2,00–1,492,5 (1–4,5)
n = 23(7,60–14,47)3,14)(1,24–2,57) p3 = 0,018
р1 = 0,049p3=0,039р1 = 0,145
Примечание. Ме (Q25%–Q75%): уровень значимости различий p1 – при сравнении с
контролем, p2 – при сравнении с ПЭ средней тяжести, p3 –при сравнении с ПЭ средней тя-
жести.

У всех беременных с гипертензивными расстройствами по сравнению с
контролем было снижено сывороточное содержание IgM (р < 0,05 во всех слу- чаях). У женщин с ПЭ в периферической крови по сравнению с контрольной группой отмечалось достоверное снижение уровня IgG (р = 0,002). При этом при ХАГ сывороточное содержание IgG было достоверно более высоким по сравнению с таковым при ПЭ, а также с ХАГ и присоединившейся ПЭ (р < 0,05 в обоих случаях). Сывороточный уровень IgA у женщин с ТПЭ был выше, чем с ПЭ средней тяжести (р = 0,039). Содержание ЦИК в периферической крови бы- ло достоверно ниже при ПЭ средней тяжести по сравнению с контролем и с ТПЭ (р = 0,011 и p = 0,018). Эти данные на фоне достоверного повышения со- держания плазматических клеток позволяют предположить, что при гипертен- зивных расстройствах у беременных сывороточный уровень иммуноглобулинов не отражает истинного характера их продукции. Вероятно, продуцируемые ан- титела и ЦИК при ПЭ фиксируются в тканях различных органов-мишеней, что может способствовать развитию патологических процессов на локальном уровне, повреждению эндотелия сосудов в виде набухания, пролиферации, раз- рыхления и отрыва эндотелия от базальной мембраны, ремоделированию по- чечной ткани и поражению плаценты (Norlander A. E. et al., 2018). Корреляционный анализ между клиническими проявлениями ПЭ (уро- вень АД, протеинурии), параметрами, характеризующими эластичность сосу- дистой стенки, и содержанием различных популяций В-лимфоцитов в венозной крови в группах беременных показал значимую роль В-лимфоцитов в развитии гипертензивных расстройств (табл. 4). Таблица 4 – Результаты корреляционного анализаклинических проявлений преэклампсии и содержания В-лимфоцитов Группы обследованныхПоказательrР ХАГ, ПЭ на фоне ХАГ, Уровень СРПВм 0,8930,000 ПЭи CD20+-клеток ПЭ на фоне ХАГСреднее АД при поступлении в стационар0,4690,005 и уровень CD20+-клеток Уровень CD27+IgD± 0,8110,000 В-клеток памяти и СРПВэ ПЭ средней тяжестиСАД и уровень -0,6000,033 CD20+IL-10+клеток Содержание CD20+CD5+-клеток0,8820,00 и СРПВм ТПЭУровень CD19+CD20-CD38+ клеток и средним АД,0,560;0,041 САД0,550;0,023 и ДАД при поступле-0,570;0,033 нии У пациенток с гипертензивными расстройствами при беременности была выявлена положительная связь между уровнем CD20+ лимфоцитов и СРПВм. Вероятно, у беременных с гипертензией высокий уровень В-лимфоцитов в пе- риферическойкровиассоциируетсясразвитиемвоспалительных и аутоиммунных реакций, изменяющих архитектонику сосудов мышечного ти- па. Инфильтрация иммунными клетками может вызвать ремоделирование сте- нок сосудов с фрагментацией эластина и заменой его коллагеном, с разрастани- ем интимы и уменьшением просвета сосуда (Caillon A. et al., 2019), тем самым способствовать повышению сосудистого сопротивления и развитию гиперто- нии (Rodriguez-Iturbe B. et al., 2017). Наличие прямой корреляционной связи между уровнем В1-клеток и СРПВм свидетельствует о наибольшей значимости аутоиммунных реакций в формировании умеренной ПЭ. Корреляционная связь между уровнем В-клеток памяти и СРПВэ у пациенток с ПЭ на фоне ХАГ поз- воляет предположить большую длительность патологических реакций В-клеток у женщин с ХАГ и присоединившейся ПЭ на уровне сосудов эластического ти- па. Значения АД коррелировали с содержанием популяций В-лимфоцитов (с общим содержанием В-клеток при ПЭ, развившейся на фоне ХАГ, с уровнем регуляторных В-клеток при ПЭ средней тяжести, с уровнем плазмоцитов при ТПЭ), что, вероятно, отражает их различный вклад в патогенетические меха- низмы этих форм гипертензивных расстройств. Таким образом, В-лимфоциты могут играть непосредственную роль в возникновении клинических проявле- ний у пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза. Для уточнения механизмов, определяющих изменения характера диффе- ренцировки и функциональной активности В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных, было проведено исследование сывороточного со- держания IL-2, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-15. Для всех обследуемых было характерно уменьшение сывороточного уровня IL-2 и IL-15 по сравнению с показателями контрольной группы (p < 0,05 во всех случаях). У женщин с ПЭ отмечалось по- вышение сывороточного содержания IL-5 по сравнение с контролем (р < 0,05 во всех случаях) и с пациентками с ХАГ и с ХАГ и присоединившейся ПЭ (р = 0,003 и р = 0,039 соответственно). Сывороточное содержание IL-9 было выше в общей группе женщин с ПЭ и в группе обследуемых с ТПЭ по сравнению с контролем (р = 0,004 и р1 = 0,002 соответственно). У пациенток с ПЭ сыворо- точное содержание IL-13 было достоверно выше по сравнению с группой кон- троля (р < 0,05 во всех случаях). Эти данные свидетельствуют о том, что в пе- риферической крови беременных с гипертензивными расстройствами создается особое цитокиновое микроокружение, способствующее изменению дифферен- цировки и функциональной активности В-лимфоцитов. Основное влияние на эти процессы при беременности оказывает IL-5, действие которого определяет- ся стимуляцией гомеостатической пролиферации B1-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов (Kim H. S. et al., 2019). А для женщин с ПЭ увеличение уровня IL-9 может быть основным фактором, инициирующим развитие В- клеток памяти и способствующим их дифференцировке в плазматические клет- ки при повторном контакте с антигеном (Takatsuka S. et al., 2018). Усиленному созреванию В-клеток до высокоэффекторных форм при ПЭ может способство- вать и установленное повышение сывороточного уровня IL-13 (Braddock M. et al., 2018). Таким образом, на основании проведенного исследования выявлено, что гипертензивные расстройства различного генеза являются фактором, способ- ствующим осложненному течению беременности и формированию перинаталь- ной патологии у новорожденных. В-лимфоциты играют непосредственную роль в развитии у беременных гипертензивных расстройств. При этом их клиниче- ские проявления ассоциируются c изменением дифференцировки В- лимфоцитов, обусловленным нарушением баланса цитокинов, а также с развитием аутоиммунных реакций (В1-клетки), формированием терминально- дифференцированных форм В-клеток (плазмоцитов, В-клеток памяти) и нару- шением иммунного надзора со стороны Вreg. Установленные корреляционные связи показали высокую значимость В-лимфоцитов в изменении структуры со- судистой стенки и регуляции АД. Показано, что относительное содержание в периферической крови беременных CD20-CD38+-клеток в популяции CD19+ В-лимфоцитов является критерием положительного эффекта от лечения ПЭ средней тяжести (рис. 2). Рисунок 2 – Роль В-лимфоцитов в патогенетических механизмах гипертензивных расстройств у беременных ВЫВОДЫ 1.Развитие преэклампсии и её присоединение к хронической артериальной гипертензии у беременных повышает риск преждевременных родов (ОШ = 78,4 и 13,7 соответственно), оперативного родоразрешения (OШ= 6,9 и 5,6); задержки роста плода (ОШ = 30,3 и 6,3), развития перинатальной па- тологии (ОШ= 4,7 и 3,0), в том числе асфиксии при рождении (OШ = 12,72 и 10,32). Присоединение преэклампсии к хронической артериаль- ной гипертензии дополнительно повышает риск развития врожденной пневмонии у новорожденных (ОШ = 6,6). 2.Для пациенток с преэклампсией по данным суточного мониторирования артериального давления характерно повышение среднего и максимально- го систолического и диастолического артериального давления за сутки, показателей нагрузки повышенным в дневное и ночное время за счет группы с тяжелой преэклампсией по сравнению с женщинами с хронической артериальной гипертензией. 3.Для всех пациенток с гипертензивными расстройствами характерно по- вышение показателей, отражающих жесткость артерий мышечного и эластического типов (скорость распространения пульсовой волны и мо- дуль упругости), наиболее выраженные в группах пациенток с преэк- лампсией по сравнению с группой контроля. 4.При всех формах гипертензивных расстройств в популяции перифериче- скихВ-лимфоцитовповышеноотносительноесодержание B1-клеток, плазматических клеток, клеток памяти за счет переключенных клеток и снижен уровень Breg, IgM, IL-2 и IL-15 в сыворотке крови в отличие от таковых при неосложненном течении беременности. При преэклампсии имеет место снижение уровня IgG и повышение содержа- ния IL-5, IL-9, IL-13. 5.Для женщин с преэклампсией тяжелой степени характерно снижение со- держания B1-клеток и Breg, повышение сывороточного содержания IgA и циркулирующих иммунных комплексов и по сравнению с пациентками с преэклампсией средней тяжести. У женщин с ранней преэклампсией в популяции В-лимфоцитов снижен уровень B1-лимфоцитов по сравне- нию с таковым у беременных с поздней преэклампсией. 6.У беременных с гипертензивными расстройствами показатели артериаль- ного давления коррелируют: с уровнем В-лимфоцитов при преэклампсии, присоединившейся к хронической артериальной гипертензии, с уровнем Breg при преэклампсии средней тяжести, с содержанием плазмоцитов при тяжелой преэклампсии. Показатели скорости распространения пульсовой волны коррелируют с содержанием В-клеток, экспрессирующих CD20+, при всех видах гипертензивных расстройств, с уровнем В1-лимфоцитов у беременных с преэклампсией средней тяжести, а скорость распростране- ния пульсовой волны по сосудам эластического типа – с уровнем В- клеток памяти при преэклампсии на фоне хронической артериальной ги- пертензии. 7.Уровень относительного содержания плазмоцитов более 2,8 % является прогностическим критерием положительного эффекта от лечения преэк- лампсии средней тяжести (чувствительность – 83,3 %, специфичность – 93,7 %). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Для прогнозирования эффективности лечения женщин с преэклампсией средней тяжести (независимо от исходного уровня артериального давле- ния) рекомендуется определение относительного содержания плазмоцитов (CD19+CD20-CD38+) в периферической венозной крови. При их значении более 2,8% прогнозируется положительный эффект от лечения, при значе- нии менее или равно 2,8 % – отсутствие ответа на лечение и нарастание симптомов преэклампсии, что определяет акушерскую тактику. 2.В качестве объективного подтверждения диагноза тяжелой преэклампсии рекомендовано определение скорости распространения пульсовой волны: при значении 7,92 м/c диагностируется тяжелая преэклампсия. 3.Для диагностики присоединения преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией дополнительно рекомендовано определение: скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа, при значении более 7,15 м/c диагностируется присоединение преэк- лампсии; модуля упругости по артериям эластического типа, при значении более 6,81 дин/см5 диагностируется присоединение преэклампсии; утрен- него подъема по Карио (по данным суточного мониторирования артери- ального давления), при значении более 18 мм рт. ст. диагностируется при- соединение преэклампсии.

Актуальность проблемы гипертензивных расстройств у беременных
обусловлена их высокой распространенностью и тяжестью последствий для
матери и плода. В общепринятой классификации гипертонических расстройств
при беременности выделяют хроническую артериальную гипертензию (ХАГ),
гестационную АГ (ГАГ), преэклампсию (ПЭ), ПЭ на фоне ХАГ, эклампсию [90].
В Российской Федерации АГ диагностируется у 5–30 % беременных, и на
протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого
показателя [21, 41, 95]. В последнее время рост распространенности АГ во время
беременности происходит за счет ее хронических форм, на фоне увеличения
числа женщин с ожирением, сахарным диабетом (СД) и в связи с повышением
возраста беременных [20, 40, 256]. Наличие АГ является фактором риска развития
осложнений со стороны как матери, так и плода и новорожденного [96, 103, 189].
АГ увеличивает риск формирования плацентарной недостаточности (ПН),
задержки роста плода (ЗРП), преждевременных родов, отслойки нормально
расположенной плаценты, оперативного родоразрешения путем кесарева
сечения, массивных коагулопатических кровотечений, необходимости
интенсивной терапии новорожденных, недоношенности плода, перинатальной
патологии [65, 297]. Кроме того, АГ остается ведущей причиной материнской и
младенческой смертности [63, 65]. АГ у беременных также является значимым
предиктором развития у них в будущем сердечно-сосудистой патологии,
ожирения, АД, а дети этих женщин имеют повышенный риск возникновения
различных метаболических и гормональных нарушений, а также сердечно-
сосудистой патологии [120, 123, 254].
Многочисленные современные клинические, лабораторные
и экспериментальные методы исследования направлены на изучение механизмов
возникновения и развития гипертензивных расстройств во время беременности,
на основании которых предложено множество патогенетических теорий [67, 78,
91, 253, 277]. В настоящее время считается, что патогенетическая основа АГ –
генерализованные нарушения регуляции сосудистого тонуса, эндотелиальная
дисфункция, гиповолемия, нарушения центральной и периферической
гемодинамики, иммунологические нарушения [62, 81, 106, 254, 269].
Диагностические критерии по-прежнему основаны на неспецифических
клинических и лабораторных признаках, и своевременное точное распознавание
развития ПЭ является важной задачей современных исследователей.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Публикации автора в научных журналах

    Особенности суточного профиля артериального давления у беременных женщин с ранней и поздней преэклампсией
    Е. С. Кукушкина, А. С. Панащатен-ко, Е. А. Рокотянская // XV Областной фестиваль «Молодые ученые – развитию Ива-новской области» V Всероссийская научная конференция студентов и молодых ученыхс международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные во-просы здоровья и патологии человека» : материалы. – Иваново, 2– С. 23
    Особенности инфекционного статуса и дифференцировки В1 и В2 лимфоцитов у беременных с гипертензивными расстройствами
    А. С. Панащатенко //Материалы ХIII Всероссийской научной конференции с международным участием сту-дентов и молодых ученых-–медиков «Молодежь – практическому здравоохранению». –Иваново, 2– С. 117
    Особенности сывороточного содержания иммуноглобулинову женщин с маркерами урогенитальной инфекции при преэклампсии
    А. С. Панаща-тенко, И. А. Панова, А. В. Кудряшова // Материалы XIII регионального научно-образовательного форума и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов «Мать и дитя». – Казань, 2– С. 62
    Особенности суточного мониторирования артериального давления у беременных с гипертензивными расстройствами различного генеза
    А. С. Пана-щатенко, Е. А. Рокотянская, Т. З. Горожанина // Медико-биологические, клинические исоциальные вопросы здоровья и патологии человека : материалы VI Всероссийскойнаучной конференции студентов и молодых ученых с международным участием. –Иваново, 2– С. 149
    Характеристика инфекционного статуса у женщин с гипертензинами расстройствами при беременности
    А. С. Панащатенко, И. А. Панова, А. В.Кудряшова // Материалы XV Международного конгресса по репродуктивной меди-цине. – Москва, 2С.53
    Изменения в содержании сывороточных иммуноглобулинов ициркулирующих иммунных комплексов у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности
    А. С. Панащатенко, И. А. Панова, А. В. Кудряшова // МатериалыXV Международного конгресса по репродуктивной медицине. – Москва, 2– С. 42
    Особенности эластических свойств сосудов у беременных с преэклампсией разной степени тяжести
    А. С. Панащатенко, И. А. Панова, О. В. Тихоми-рова // Материалы VII Всероссийской научной конференции студентов и молодых уче-ных с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальныевопросы здоровья и патологии человека». – Иваново, 2– С. 91

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    Петр П. кандидат наук
    4.2 (25 отзывов)
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт напис... Читать все
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт написания магистерских диссертаций. Направление - связь, телекоммуникации, информационная безопасность, информационные технологии, экономика. Пишу научные статьи уровня ВАК и РИНЦ. Работаю техническим директором интернет-провайдера, имею опыт работы ведущим сотрудником отдела информационной безопасности филиала одного из крупнейших банков. Образование - высшее профессиональное (в 2006 году окончил военную Академию связи в г. Санкт-Петербурге), послевузовское профессиональное (в 2018 году окончил аспирантуру Уральского федерального университета). Защитил диссертацию на соискание степени "кандидат технических наук" в 2020 году. В качестве хобби преподаю. Дисциплины - сети ЭВМ и телекоммуникации, информационная безопасность объектов критической информационной инфраструктуры.
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы
    Логик Ф. кандидат наук, доцент
    4.9 (826 отзывов)
    Я - кандидат философских наук, доцент кафедры философии СГЮА. Занимаюсь написанием различного рода работ (научные статьи, курсовые, дипломные работы, магистерские дисс... Читать все
    Я - кандидат философских наук, доцент кафедры философии СГЮА. Занимаюсь написанием различного рода работ (научные статьи, курсовые, дипломные работы, магистерские диссертации, рефераты, контрольные) уже много лет. Качество работ гарантирую.
    #Кандидатские #Магистерские
    1486 Выполненных работ
    Анастасия Б.
    5 (145 отзывов)
    Опыт в написании студенческих работ (дипломные работы, магистерские диссертации, повышение уникальности текста, курсовые работы, научные статьи и т.д.) по экономическо... Читать все
    Опыт в написании студенческих работ (дипломные работы, магистерские диссертации, повышение уникальности текста, курсовые работы, научные статьи и т.д.) по экономическому и гуманитарному направлениях свыше 8 лет на различных площадках.
    #Кандидатские #Магистерские
    224 Выполненных работы
    Татьяна П.
    4.2 (6 отзывов)
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки ... Читать все
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки в одном из крупнейших университетов Германии.
    #Кандидатские #Магистерские
    9 Выполненных работ
    Татьяна М. кандидат наук
    5 (285 отзывов)
    Специализируюсь на правовых дипломных работах, магистерских и кандидатских диссертациях
    Специализируюсь на правовых дипломных работах, магистерских и кандидатских диссертациях
    #Кандидатские #Магистерские
    495 Выполненных работ
    Екатерина Д.
    4.8 (37 отзывов)
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два об... Читать все
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два образования: экономист-менеджер и маркетолог. Буду рада помочь и Вам.
    #Кандидатские #Магистерские
    55 Выполненных работ
    Дмитрий К. преподаватель, кандидат наук
    5 (1241 отзыв)
    Окончил КазГУ с красным дипломом в 1985 г., после окончания работал в Институте Ядерной Физики, защитил кандидатскую диссертацию в 1991 г. Работы для студентов выполня... Читать все
    Окончил КазГУ с красным дипломом в 1985 г., после окончания работал в Институте Ядерной Физики, защитил кандидатскую диссертацию в 1991 г. Работы для студентов выполняю уже 30 лет.
    #Кандидатские #Магистерские
    2271 Выполненная работа
    Глеб С. преподаватель, кандидат наук, доцент
    5 (158 отзывов)
    Стаж педагогической деятельности в вузах Москвы 15 лет, автор свыше 140 публикаций (РИНЦ, ВАК). Большой опыт в подготовке дипломных проектов и диссертаций по научной с... Читать все
    Стаж педагогической деятельности в вузах Москвы 15 лет, автор свыше 140 публикаций (РИНЦ, ВАК). Большой опыт в подготовке дипломных проектов и диссертаций по научной специальности 12.00.14 административное право, административный процесс.
    #Кандидатские #Магистерские
    216 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Клинико-морфологические предикторы нарушения репродуктивной функции у пациенток с аномалиями развития матки
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»
    Оптимизация родоразрешения пациенток с врастанием плаценты
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Прогноз развития и профилактика плацентарной недостаточности у женщин с неосложненной миомой матки и гипергомоцистеинемией»
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Особенности микробиоты влагалища, психологического и цитокинового статуса у пациенток с привычным невынашиванием беременности
    📅 2021год
    🏢 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Профилактика и терапия метаболического синдрома у женщин в менопаузе»
    📅 2021год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Патогенез, этапное прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии»
    📅 2021год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации