Математическое моделирование антигенного сходства штаммов вируса гриппа с помощью вейвлет-преобразования : диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук : 05.13.18
Основные обозначения и соглашения 4
Введение 8
1 Модель 41
1.1 Математическая постановка задачи . . . . . . . . . . . . . . 41
1.2 Линейная модель антигенного сходства . . . . . . . . . . . . 46
1.3 Вывод по главе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
2 Численные методы и оптимизация 50
2.1 Численное отображение белка . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.2 Численное представление мутации . . . . . . . . . . . . . . . 55
2.2.1 Гибридные признаки: комбинирование методов Ву и
Яня с глобальными дескрипторами . . . . . . . . . . 56
2.2.2 Преобразования вейвлет и вейвлет-пакет . . . . . . . 59
2.2.3 Сортировки последовательностей белка с помощью ПВП 64
2.3 Метод декомпозиции вейвлет-частиц . . . . . . . . . . . . . . 68
2.4 Первый вычислительный эксперимент: Изучение изменения
аминокислоты в одной позиции с применением ДВЧ . . . . . 77
2.5 Трудоемкость алгоритма ДВЧ . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
2.6 Второй вычислительный эксперимент: Оптимальная комби-
нация эвристического алгоритма с методом ДВЧ . . . . . . . 81
2.7 Третий вычислительный эксперимент: Демонстрация значи-
мости порядка соседей по отношению к ДВЧ . . . . . . . . . 86
2.8 Формулировка метода декомпозиции вейвлет-частиц . . . . . 88
2.9 Формула частицы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
2.10 Преобразования декомпозиции вейвлет-частиц . . . . . . . . 105
2.11 Итерационный процесс поиска наилучшей частицы . . . . . 110
2.12 Альтернативный метод вычисления декомпозиции частиц . . 112
2.13 Четвертый вычислительный эксперимент: Итерационная де-
композиция частиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
2.14 Выводы по главе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
3 Программная реализация 125
3.1 Кластеризация последовательности белка . . . . . . . . . . . 126
3.2 Трехмерное дерево эволюции . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
3.3 Программный комплекс МАГВ и его реализация . . . . . . 131
3.4 Выводы по главе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Заключение 142
Краткое описание цели, задач и подходов работы . . . . . . . . . 142
Основные результаты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Перспективы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Приложение A 146
Вирусы гриппа и их воздействие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Антигенная изменчивость и антигенный дрейф . . . . . . . . . . 148
Белок гемагглютинин и его структура . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Вакцинация и антигенная картография . . . . . . . . . . . . . . . 152
Приложение B 158
Литература 160
Основные обозначения и соглашения
AAindex — Amino Acid Index Database (база данных аминокислотных
индексов и матриц мутаций аминокислот).
ACC — Absolute value of correlation coefficient (абсолютная величи-
на коэффициента корреляции).
BLAST — Basic Local Alignment Search Tool (средство поиска основ-
ного локального выравнивания).
HA — Hemagglutinin (гемагглютинин), поверхностный белок ви-
руса гриппа, обеспечивающий способность вируса присо-
единяться к клетке хозяина.
NA — Neuraminidase (нейраминидаза), поверхностный белок ви-
руса гриппа, обеспечивающий способность вируса освобо-
диться от клетки хозяина.
АВКК — Абсолютная величина коэффициента корреляции (absolute
value of correlation coefficient).
АИГ — Анализ ингибирования гемагглютинации (hemagglutination
inhibition assay) – стандартный метод серологического
определения инфекции гриппа и оценки сходства между
разными штамами вируса гриппа.
АЧО — Алфавитно-численное отображение (alphabetical-to-
numerical mapping).
ВИ — Метод взаимной информации (the mutual information), ко-
торый способен измерить взаимную зависимость между
двумя переменными.
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения (World Health
Organization).
ВПП — Время поиска признака (feature search time).
ВП — Вейвлет-преобразование (wavelet transform).
ГДА — График динамики аллели (allele dynamics plot) – метод, ко-
торый визуализирует эволюционную динамику различных
аллелей гена в популяции с течением времени и указывает
на аллели, которые, скорее всего, будут подвергнуты на-
правленному отбору.
ГСЭГО — Глобальная система эпиднадзора за гриппом и принятия
ответных мер (the global influenza surveillance system) – это
уникальная всемирная сеть, способная быстро выявлять и
реагировать на вспышки гриппа, в том числе с пандемиче-
ским потенциалом.
ДНК — Дезоксирибонуклеиновая кислота (deoxyribonucleic acid) –
это макромолекула (одна из трёх основных, две другие –
РНК и белки), обеспечивающая хранение, передачу из по-
коления в поколение и реализацию генетической програм-
мы развития и функционирования живых организмов.
ДВЧ — Метод декомпозиции вейвлет-частиц (decomposition of
wavelet-particles).
ИС — Метод информационного спектра (the informational
spectrum) – метод виртуальной спектроскопии для
структурно-функционального анализа белков в идентифи-
кации функциональных белковых доменов.
КИС — Метод консенсусного информационного спектра (consensus
informational spectrum), используемого как часть ана-
лиза частотной области кросс-корреляции или кросс-
ковариации между двумя временными рядами.
КМА — Кратномасштабный анализ (multiresolution analysis), ин-
струмент построения базисов вейвлета.
КМШ — Классическое многомерное шкалирование (classical
multidimensional scaling) – это метод анализа и ви-
зуализации данных с помощью расположения точек,
соответствующих изучаемым (шкалируемым) объектам,
в пространстве меньшей размерности, чем пространство
признаков объектов.
МАГВ — Модель антигенности вируса гриппа (model of influenza
virus antigenicity).
МГК — Метод главных компонент (principal component analysis),
один из основных способов уменьшить размерность дан-
ных, потеряв наименьшее количество информации.
МШ — Многомерное шкалирование (multidimensional scaling) – ме-
тод анализа и визуализации данных с помощью расположе-
ния точек, соответствующих изучаемым (шкалируемым)
объектам, в пространстве меньшей размерности, чем про-
странство признаков объектов.
ОДВЧ — Оператор декомпозиции вейвлет-частиц (wavelet-particles’
decomposition operator).
ОКК — Оптимальное количество кластеров (optimal number of
clusters).
ПВП — Преобразование вейвлет-пакета (wavelet packet transform).
ПВПГ — Потенциальные вирусы пандемического гриппа (potential
pandemic influenza viruses).
ПИ — Прирост информации (the information gain) – метод, поз-
воляющий измерить, насколько информация дает характе-
ристику класса.
ПО — Программное обеспечение (software).
ПУ — Процент улучшения (improvement percentage).
РМР — Резонансная модель распознавания (the resonant
recognition model), является физико-математической
моделью, которая может анализировать взаимодействие
белка и его мишени с использованием методов обработки
сигналов.
РНК — Рибонуклеиновая кислота (ribonucleic acid) – одна из трёх
основных макромолекул (две другие – ДНК и белки), кото-
рая содержится в клетках всех живых организмов и играет
важную роль в кодировании, прочтении, регуляции и вы-
ражении генов.
СММ — Скрытая марковская модель (hidden Markov model) – ста-
тистическая модель, имитирующая работу процесса, похо-
жего на марковский процесс с неизвестными параметрами,
задачей ставится выявленние неизвестных параметров на
основе наблюдаемых.
ФСР — Функция степени расхождения (function of disagreement
degree) – это показатель несоответствия информации.
L2 (R) — Пространство квадратично интегрируемых функций на
числовой прямой со скалярным произведением (space of
square-integrable functions).
Краткое описание цели, решения и результатов иссле-
дования
Выяснение отношения между фенотипом и последовательностями белков
лежит в основе многих генетических исследований, а моделирование фено-
типа на основе этих данных является крайне важной задачей в генетике.
Один из примеров таких задач – это моделирование и прогнозирование
эволюции вируса, особенно по отношению к избеганию иммунного ответа.
Вирус гриппа каждый год наносит огромный ущерб мировой экономике и
влияет на жизнь и здоровье большого количества людей. Субтип гриппа
H1N1 является самым распространенным, поэтому именно он был выбран
для исследования.
Вирус состоит из макромолекул–белков, состоящих из блоков – амино-
кислот. В процессе эволюции вирус избегает иммунного ответа путем за-
мены аминокислот. Эта замена как явление имеет локальное влияние на
регион ее возникновения в белке.
То, что выгодно отличает данную работу от других исследований ма-
тематического моделирования эволюции – это рассмотрение и извлечение
локального влияния замены аминокислоты в разных масштабах путем при-
менения созданного автором метода под названием декомпозиция вейвлет-
частиц.
Белок можно рассматривать как алфавитную последовательность, со-
стоящую из 20 букв, каждая из которых представляет собой конкретную
аминокислоту. Используя физико-химические характеристики аминокис-
лот, каждую букву в последовательности можно заменить на число, отоб-
ражающее ее характеристику. В результате из алфавитной последователь-
ности производится численный одномерный сигнал, к которому можно при-
менить методы обработки сигналов.
Метод декомпозиции вейвлет-частиц основан на теории вейвлет-
преобразования. В итоге применения этого метода к одномерному сигналу,
значение точки сигнала декомпозируется на разных уровнях на мелкие зна-
чения под названием частицы. Каждая частица – это линейная комбинация
точек, находящихся в окрестности целевой точки, которая декомпозиру-
ется из исходного сигнала. Коэффициенты этой комбинации определяют
взаимное влияние комбинируемых аминокислот.
Первый шаг к производству эффективной вакцины против гриппа со-
стоит в измерении сходства между штаммами вируса. Обычно для это-
го применяется долгосрочная лабораторная процедура, основанная на хи-
мической реакции между антителами и вирусом. Во многих исследовани-
ях по моделированию эволюции вируса используются последовательности
белка гемагглютинина (HA от латинского Hemagglutinin), который игра-
ет основную роль в данной лабораторной процедуре. Другими словами,
задача определяется таким образом, что на вход модели подаются две по-
следовательности белка гемагглютинина анализируемых штаммов вируса;
цель состоит в оценке (предсказании) значения их сходства, подтвержда-
емого результатами лабораторных анализов. Чтобы измерить расстояние
между аминокислотами, находящимся в конкретной позиции в анализи-
руемых штаммах, используя метод декомпозиции вейвлет-частиц, произ-
водится множество линейных комбинаций и выбирается та, которая дает
большую корреляцию с результатами лабораторных наблюдений.
Секвенирование, т.е. получение последовательности белка, не настоль-
ко трудоемкий процесс, как лабораторная процедура измерения сходства
между штаммами вируса. Поэтому математическая модель, основанная на
последовательности белка, позволит сохранить время и ресурсы, действо-
вать более оперативно в борьбе с вирусом.
В работе увеличивается точность моделирования с помощью двух фак-
торов. Первый фактор – это рассмотрение аминокислоты как многомерного
объекта, где каждая ее физико-химическая характеристика отображается
в численной форме отдельной координаты. Второй фактор – это рассмот-
рение мутации как локального явления, а не как точечной замены амино-
кислоты. Предполагается, что учет этих факторов при построении модели
позволит уменьшить ошибку моделирования.
Описания генетических понятий, таких как белок гемагглютинина, ана-
лиз ингибирования гемагглютинации, антиген и антигенные участки даны
в приложении А, где предоставлен обзор сведений о вирусе гриппа, его
воздействии, молекулярных характеристиках, способах изменения, вакци-
нации и ее эффективности.
Далее во введении будут рассмотрены:
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
5 (21 отзыв)
4.6 (92 отзыва)
4.8 (211 отзывов)
4.9 (5 отзывов)
5 (49 отзывов)
4.8 (13 отзывов)
4.4 (93 отзыва)
5 (9 отзывов)
4.2 (5 отзывов)
