«Патогенез, этапное прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии»

Материалы и методы исследования
Исследование проведено в период с 2017 г. по 2021 г. на клинических базах кафедры
акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России: ГБУЗ СОКБ им.
В.Д. Середавина, ГБУЗ СО СГКБ № 2 им. Н.А. Семашко, женские консультации ГБУЗ СО
СГП № 1, № 13, № 15. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по биоэтике
(протокол №222 от 07.04.2021г) и НОЦ доказательной медицины при ФГБОУ ВО СамГМУ
Минздрава России.
Дизайн исследования представлен на рисунке 1. На 1-м этапе формировались
группы высокого риска ПЭ: 1 группу составили 180 беременных с независимыми
факторами риска развития ПЭ (отягощенный ПЭ акушерский анамнез – 40,0% (72/180),
отягощенный ПЭ семейный анамнез – 39,4% (71/180), первобеременные позднего
репродуктивного возраста – 20,6% (37/180)), 2 группу – 82 беременные женщины с клинико-
лабораторными признаками МС. Контролем служили 30 практически здоровых
беременных с физиологическим течением гестации. На 2-м этапе исследования проведено
ретроспективное разделение групп в зависимости от реализации ПЭ: I группу составили 89
беременных высокого риска ПЭ с реализовавшейся ПЭ; II – 50 беременных женщин с МС и
реализовавшейся ПЭ; III – 32 беременные женщины с МС без реализации ПЭ; IV
(контрольную) группу – 30 здоровых беременных с физиологической гестацией. Данный
подход в разделении групп обеспечил возможность проведения клинико-лабораторного
анализа течения гестации у беременных с ПЭ и МС как при изолированном, так и при
сочетанном течении данных патологий.
Критериями включения в 1 клиническую группу являлись: отягощенный ПЭ
акушерский анамнез / отягощенный ПЭ семейный анамнез / первобеременные позднего
репродуктивного возраста, ИМТ – 18,5-24,9 кг/м2, АД <130/<85 мм рт.ст., отсутствие метаболических нарушений. Для отбора женщин с МС во 2 группу нами использовались критерии МС Международной Федерации Диабета (IDF) [International Diabetes Federation, 2005], выявляемые на догестационном этапе. При этом для исключения влияния исходно существующей гипергликемии на получаемые результаты в исследование вошли беременные с МС с нормальным уровнем глюкозы в крови. Исходя из этого, для включения женщины во 2-ю группу было необходимо наличие в догестационном периоде 2-х обязательных критериев - висцерального ожирения (окружность талии >80 см) и
уровня глюкозы плазмы венозной крови натощак <6,1 ммоль/л, и 2-х дополнительных критериев из следующих: уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови >1,7 ммоль/л,
уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови <1,29 ммоль/л, АД ≥130/≥85 мм рт.ст. Критерии исключения из исследования для всех групп: догестационные нарушения углеводного обмена, ГСД; тяжелая экстрагенитальная патология (кроме МС во 2 группе); синдром поликистозных яичников; аномалии половых органов; врожденная патология плода; беременность после ВРТ. Формирование клинических групп сравнения высокого риска развития преэклампсии 1 группа (n = 180)2 группа (n = 82)3 группа (n = 30) беременные женщины сбеременные женщиныпрактически здоровые независимыми факторамис МСженщины с физиологическим риска ПЭтечением гестации Проспективное клинико-лабораторное обследование беременных групп сравнения в сроки 11-14 нед., 18-21 нед., 30-34 нед. гестации, при клинической манифестации ПЭ, с ретроспективным разделением групп в зависимости от реализации ПЭ I группаII группаIII группаIV группа (основная, n=89)(сравнения, n=50)(сравнения, n=32)(контроля, n=30) беременныебеременныебеременныепрактически здоровые женщины высокогоженщины с МС иженщины с МСженщины с риска по ПЭ среализовавшейсябез реализациифизиологическим реализовавшейся ПЭПЭПЭтечением гестации Выделение общих механизмов развития ПЭ и МС. Выявление клинико-патогенетических особенностей ПЭ различных сроков манифестации. Разработка метода этапного прогнозирования и дополнительных критериев тяжести ПЭ на основе результатов клинико-лабораторного мониторинга и математического моделирования Формирование патогенетической концепции ПЭ с позиции отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта метаболического синдрома Рисунок 1 - Дизайн исследования. В соответствии с поставленными задачами обследование проводилось в гестационные сроки 11-14 нед., 18-21 нед. и 30-34 нед., а так же при клинической манифестации ПЭ. Нами изучены: метаболические показатели (глюкоза плазмы венозной крови, индекс ИР (HOMA-IR, Matthews D.R. et al., 1985), уровень ОХ, ТГ и ЛПВП в сыворотке крови с расчетом КА и отношения ТГ/ЛПВП, мочевая кислота); гормоны (в крови - инсулин, лептин, плацентарный лактоген, кортизол; в моче – норадреналин); маркеры провоспалительного состояния (количество лейкоцитов, нейтрофилов, ИАЛ, ФНО-α, СРБ), плацентарного ангиогенеза (ФРП) и децидуализации стромальных клеток (ПАМГ-1); показатели, характеризующие эндотелиально-гемостазиологические изменения (метаболиты оксида азота (II), количество и фракция незрелых тромбоцитов, средний объем тромбоцита, агрегация тромбоцитов, ЦЭК, ФН). Также изучены дополнительные клинические признаки: суточный профиль АД, эпизоды сонного апноэ, субъективная оценка характеристик сна, характер накопления и распределения жировой ткани, особенности которых описаны при МС вне беременности [Калачин К.А., Пырегов А.В., Шмаков Р.Г., 2019; Altikardes Z.A., 2019]. Применялись иммуноферментный, колориметрический, биохимический методы, флуоресцентная проточная цитометрия с использованием анализаторов Architect c4000 и Architect i1000 SR «Abbott» (США), Sysmex XN-1000 «Sysmex Corporation» (Япония), АЛАТ-2 ООО НПФ «Биола» (РФ) и соответствующих тест-систем. ИАЛ определялся по методике Н.Ю. Сотниковой (1998), ЦЭК - методом J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева (2001) с применением микроскопа Leica DM1000 (Германия). С целью оценки характера накопления и распределения жировой ткани (подкожный или висцеральный тип) проводилось ультразвуковое измерение минимальной толщины подкожного жира (тПКЖ) и максимальной толщины преперитонеального жира (тППЖ) с расчетом индекса жира брюшной стенки (ИЖБС) [Suzuki R. еt al., 1993; Tayama K. et al., 1999]. Определение типа суточной вариабельности АД проводилось с использованием системы BP-Lab («Петр Телегин», Россия). Руководствовались следующими критериями качества мониторирования: продолжительность - не менее 23 часов, не менее 56 успешных измерений, отсутствие «пробелов» в записи длительностью более 1 часа. Субъективная оценка характеристик сна осуществлялась при помощи анкеты Я.И. Левина (1995). Для диагностики эпизодов гестационного сонного апноэ осуществлялся кардиореспираторный мониторинг сна аппаратом SomnoCheck (Weinmann, Германия). Диагностика и оценка степени тяжести ПЭ осуществлялась в соответствии с клиническими рекомендациям (протокол лечения) «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» от 16.05.2016 г. В оценке ФПК применялись УЗ система «Voluson E6» GE Healthcare (США), фетальный монитор «Corometrics-259» GE Healthcare (Индия), автоматизированный компьютерный кардиотокограф АУСП «УНИКОС-02» (Россия). Для диагностики ПН использовалась клиническая классификация, основанная на комплексной балльной шкале оценки степени тяжести ХПН с расчётом итогового показателя [Стрижаков А.Н. и соавт., 2012]. Ретроспективное подтверждение ПН осуществлялось путем гистологического исследования последов с применением критериев А.П. Милованова (2009). Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере Huawei в среде Windows 10 с использованием программы SPSS Statistics версия 21 (лицензия №5725-А54). Применялись методы дескриптивной статистики, корреляционного анализа, логистическая регрессия, ROC-анализ и тесты клинической эпидемиологии. Нормальность распределения значений оценивалась по критериям Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Вилка. При нормальном распределении вычислялись средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (SD), различия оценивались однофакторным дисперсионным анализом (ANOVA) с последующей межгрупповой оценкой по критерию Тьюки. При непараметрическом распределении вычислялись медианы (Me) с межквартельным интервалом [Q1(25%); Q3(75%)], для определения статистических различий применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса с последующими межгрупповыми сравнениями по критерию U Манна-Уитни с поправкой Бонферрони; для зависимых выборок – по критерию Вилкоксона. Статистическая значимость различий категориальных переменных проверялась оценкой критерия согласия Пирсона (χ2, хи-квадрат), при размерности таблицы сопряженности 2х2 – χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. Для выявления взаимосвязей применяли корреляционный анализ Спирмена. Результаты расценивались статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Частота реализации ПЭ у женщин группы высокого риска составила 49,4% (89/180). В подгруппе женщин с отягощенным ПЭ акушерским анамнезом частота развития ПЭ составила 63,9% (46/72), с отягощенным ПЭ семейным анамнезом - 50,7% (36/71), у первобеременных позднего репродуктивного возраста реализация ПЭ имела место в 18,9% (7/37) наблюдений. Привлекает внимание частота формирования ПЭ у женщин 2 группы с МС, равная 61,0% (50/82) - χ21-2=2,56, р1-2=0,11. Вероятно, столь высокий показатель реализации, без статистических различий с группой с независимыми факторами риска, отражает важную роль существующих при МС изменений в патогенезе развития ПЭ. Оценка частоты ПЭ в зависимости от степени тяжести и срока клинической манифестации не показала статистических различий между 1 и 2 группами. Умеренная ПЭ имела место у 31,1% (56/180) женщин 1 группы и у 36,6% (30/82) беременных с МС 2 группы (χ2=0,77, р=0,38), тяжелая ПЭ соответственно у 18,3% (33/180) и 24,4% (20/82) исследуемых (χ2=1,28, р=0,26). Ранняя ПЭ имела место у женщин 1 и 2 групп исследования в 17,2% (31/180) и 26,8% (22/82) наблюдений соответственно (χ2=3,22, р=0,07), поздняя ПЭ - в 32,2% (58/180) и 34,1% (28/82) случаев (χ2=0,09, р=0,76). Частота осложнений гестации у беременных групп сравнения представлена в таблице 1. Таблица 1 - Частота осложнений гестации у беременных групп сравнения (% (абс.ч.)) I группаII группа III группа Осложнения гестацииχ2р n=89n=50n=32 Ранний токсикоз среднетяжелый6,7 (6)20,0 (10)х18,8 (6) 6,24 0,04 ххх Угроза прерывания беременности: 31,5 (28) 54,0 (27)43,8 (14) 6,95 0,03 хх - без ретрохориальной гематомы19,1 (17) 38,0 (19)31,3 (10) 6,19 0,04 - с ретрохориальной гематомой12,4 (11)16,0 (8)12,5 (4) 0,40 0,82 ууу Угроза преждевременных родов29,2 (26)34,0 (17)9,4 (3) 6,52 0,04 Преждевременные роды23,6 (21)28,0 (14)9,4 (3) 4,12 0,13 Маловодие12,4 (11)16,0 (8)12,5 (4) 0,40 0,82 Многоводие10,1 (9)12,0 (6)9,4 (3) 0,18 0,92 ХПН:40,4 (36)44,0 (22)34,4 (11) 0,75 0,68 - I ст.5,6 (5)8,0 (4)6,3 (2) 0,30 0,86 - II ст.22,4 (20)24,0 (12)25,0 (8) 0,09 0,95 II А ст.5,6 (5) ууу 4,0 (2) уу 21,9 (7) 9,92 <0,01 II Б ст.6,7 (6)8,0 (4)3,1 (1) 0,80 0,67 II В ст.10,1 (9)12,0 (6)0 (0) 3,92 0,14 - III ст.12,4 (11)12,0 (6)3,1 (1) 2,29 0,32 - IV ст.0 (0)0 (0)0 (0)-- ПОНРП6,7 (6)8,0 (4)0 (0) 2,54 0,28 HELLP-синдром3,4 (3)4,0 (2)0 (0) 1,23 0,54 Примечание. В столбце χ2 приведено значение данной статистики для таблицы сопряженности для номинальных признаков; х – статистически значимая разница значений в сравнении с I группой (х – р=0,04, хх – р=0,01, ххх – р=0,001), у – статистически значимая разница значений в сравнении с III группой (у – р=0,04, уу – р=0,02, ууу – р=0,01). Как видно из представленных данных, ранний токсикоз среднетяжелой степени, угроза прерывания беременности, в том числе с преобладанием форм без ретрохориальной гематомы, чаще возникали у беременных с МС, причем различия между I и II группами имелистатистическуюзначимость(р<0,05), чтоотражает важнуюроль периконцепционных изменений при МС в развитии ранних осложнений гестации. Неотъемлемой частью анализа клинического течения беременности у беременных с ПЭ является оценка частоты развития структурно-функциональных нарушений ФПК с реализацией ПН: ЗРП II-III степени выявлена в I группе в 19,1% (17/89) наблюдений, во II – в 22,0% (11/50), в III – в 3,1% (1/32) наблюдений (χ2=5,54, р=0,06), хроническая гипоксия плода соответственно в 25,8% (23/89), 30,0% (15/50) и 6,3% (2/32) наблюдений (χ21-3=4,38, р1-3=0,03, χ22-3=5,33, р2-3=0,02). Согласно полученным данным, у беременных с ПЭ и МС отсутствуют различия по частоте формирования поздних осложнений гестации, при прослеживающейся тенденции к развитию более тяжелых форм патологии, связанной с функционированием ФПК, у женщин с ПЭ. Для оценки роли патологии маточно-плацентарно-плодового комплекса в развитии ранней ПЭ нами был проведен ее сравнительный анализ в I и II группах, который не показал статистических различий по сравнению с поздней клинической манифестацией ПЭ. Так, угроза прерывания беременности в 1,6 и 1,4 раза чаще сопутствовала ранней ПЭ в I и II группах соответственно, однако не имела достоверной разницы с поздней манифестацией (χ2=2,42, р=0,12 и χ2=1,47, р=0,23). ПН осложнила течение гестации у 41,9% (13/31) и 39,6% (23/58) беременных с ранней и поздней ПЭ в I группе (χ 2=0,04, р=0,84), у 45,5% (10/22) и 42,9% (12/28) во II группе (χ2=0,03, р=0,85). Соответственно ранней и поздней ПЭ были выявлены: дисфункция плаценты - 3,2% (1/31) и 6,9% (4/58) в I группе (χ2=0,51, р=0,47), 4,5% (1/22) и 10,7% (3/28) во II группе (χ2=0,64, р=0,43), ХПН II- III степени – 41,9% (13/31) и 31,0% (18/58) в I группе (χ2=1,06, р=0,30), 45,4% (10/22) и 28,6% (8/28) во II группе (χ2=1,52, р=0,21). Исходя из результатов клинического и статистического анализов, можно заключить, что патология маточно-плацентарно- плодового комплекса не имеет первостепенной роли в механизмах развития ранней ПЭ, несмотря на ее более частое сочетание с ПЭ при данном сроке клинической манифестации. Интерес вызывает проведенный анализ особенностей суточной вариабельности АД и характеристик сна у беременных групп сравнения (рисунок 2). Тип суточной вариабельности АДСубъективная оценка характеристик сна 100100 8080 %60 % 4040 2020 dippernon-dippernight-picker≥22 баллов19-21 балл≤18 баллов I группаII группаIII группаКонтроль Рисунок 2 – Особенности суточной вариабельности АД и характеристики сна у беременных групп сравнения. Патологические типы суточной вариабельности АД встречались только в I, II и III группах. Тип суточной вариабельности АД non-dipper (снижение АД в ночное время на 0- 10%) отмечен у 34,8% (31/89), 38% (19/50) и 31,3% (10/32) беременных I, II, III групп соответственно. Количество женщин с типом суточной вариабельности night-picker (повышение АД в ночное время) в I и II группах было в 2 и 2,5 раза больше, чем при МС без ПЭ. Выявленные закономерности отражают большую степень выраженности нарушений, приводящих к формированию патологических типов суточной вариабельности АД, у беременных с ПЭ. Важно подчеркнуть сопоставимость и однотипность результатов мониторинга АД как у беременных без догестационных метаболических изменений, так и с метаболическими нарушениями, что подтверждает схожесть патогенетических механизмов развития ПЭ без сочетания соматической патологии и на фоне МС. Анализ субъективной оценки характеристик сна показал, что у женщин I, II и III групп имеются нарушения сна. В I и II группах, по сравнению с III, достоверно чаще встречалась инсомния (18 и менее баллов; плохое качество ночного сна, частые пробуждениями, негативные сновидения, длительное засыпание, дневная сонливость) – 42,7% (38/89), 46,0% (23/50) и 15,6% (5/32) соответственно (χ21-3=6,39, р1-3=0,01, χ22-3=6,71, р2-3=0,01, χ21-2=0,14, р1-2=0,70). Следовательно, показана важная роль нарушения сна в развитии ПЭ, реализующаяся через центральные механизмы патогенеза. Все беременные контрольной группы в ходе анкетирования набрали более 22 баллов, что является нормой. Физиологические изменения дыхательной системы при беременности несут в себе предпосылки формирования специфического нарушения дыхания - гестационного сонного апноэ, аналога синдрома обструктивного апноэ сна (отдельный клинико-патогенетический вариант МС) [Калачин К.А., Пырегов А.В., Шмаков Р.Г., 2019]. Отмечено, что среди женщин I (53,9% (48/89)) и II (66,0% (33/30)) групп сравнения сонное апноэ встречалось в 1,4 и 1,8 раз чаще, чем у женщин с МС без реализации ПЭ (37,5% (12/32)), причем между II и III группами выявлены статистически значимые различия (χ22-3=12,93, р2-3=0,01). Это отражает важную роль гестационного сонного апноэ в развитии гипертензии и органной дисфункции при беременности. Проведенный анализ внутригруппового распределения особенностей суточной вариабельности АД и характеристик сна у беременных с ранней и поздней ПЭ не показал статистически значимых различий ни по одному из показателей в I и II группах, что свидетельствует об отсутствии гетерогенности ранней и поздней ПЭ. На рисунке 3 представлены данные о характере распределения жировой ткани в динамике беременности у женщин групп сравнения. Выявлено, что у беременных с ПЭ увеличение жировой ткани осуществляется преимущественно за счет преперитонеального жира, являющегося важнейшим звеном в патогенезе МС. По данным УЗИ тППЖ у женщин I и II групп во 2-ом и 3-ем триместрах статистически значимо увеличивалась (р<0,001), рост за всю беременность – в 2,1 и в 1,3 раза соответственно. Представленные изменения подтверждаются динамикой ИЖБС, значение которого >1,0 указывают о
висцеральном типе жироотложения брюшной стенки: в I группе статистически значимое
увеличение в 1,75 раза (р<0,001), во II группе аналогичное увеличение в 1,5 раза (р<0,001). тППЖИЖБС 27,51,6 24,432,61,3 301,51,11,4 25,3 мм 2023,023,51,01,1 24,411,0 11,216,70,80,90,8 1011,20,5 9,810,3 11-14 нед.18-21 нед.30-34 нед.11-14 нед.18-21 нед.30-34 нед. I группаII группаIII группаКонтроль Рисунок 3 – Динамика тППЖ и ИЖБС у беременных групп сравнения. Результаты динамического обследования здоровых беременных показали, что для физиологической гестации характерно статистически значимое нарастание HOMA-IR, уровня инсулина, показателей липидного профиля, что свидетельствует о диабетогенном и атерогенном сдвиге метаболизма с формированием физиологических ИР и ГИ (таблица 2). Указанные изменения, являющиеся «нормой беременности», в некоторой степени неблагоприятны для организма матери, однако направлены на реализацию важнейшей эволюционно выработанной функции вынашивания беременности, при которой энергопластическое жизнеобеспечение развивающегося плода становится первостепенной задачей. Выявленные дисметаболические сдвиги, а также провоспалительное и гиперкоагуляционноесостояния,симпатикотония,активацияэндотелиально- гемостазиологическойфункцииприсрывеперманентныхкомпенсаторно- приспособительных механизмов могут превышать функциональный характер нарастания с реализацией в структурные нарушения и выступать предпосылками развития ПЭ. Таблица 2. Уровни метаболических показателей у беременных групп сравнения (Me [Q1;Q3]) СрокI группаII группаIII группаIV группа г-цииn=89n=50n=32n=30 Глюкоза (ммоль/л) 11-14 нед.4,4 [3,9;4,8]4,6 [4,1;4,9]4,5 [4,1;4,9]4,5 [4,0;4,8] 18-21 нед.4,2 [3,8;4,7]4,5 [4,0;4,9]4,3 [3,8;4,6]4,4 [4,0;4,8] 30-34 нед.4,2 [3,8;4,6]4,4 [4,1;4,8]4,2 [3,7;4,6]4,3 [3,9;4,8] HOMA-IR 11-14 нед.1,84x [1,61;2,15]2,70x,y [2,32;3,18]2,61x,y [2,36;3,02]1,40 [1,12;1,58] 18-21 нед. 3,06 x,zzz [2,71;3,32]4,07 x,y,zzz [3,56;4,61]2,82x [2,49;3,26]1,62 [1,18;1,96] 30-34 нед. 3,85 x,zzz,vv [3,48;4,28] 4,88 x,y,zzz,vv [4,39;5,54]x,y,z 2,98 [2,63;3,42]1,69z [1,32;2,14] ОХ (ммоль/л) 11-14 нед.x 5,57 [5,38;5,81]x,y 6,62 [6,39;6,85]6,47x,y [5,92;6,69]4,99 [4,58;5,28] 18-21 нед. 6,88 x,zzz [6,52;7,03]6,95 x,zzz [6,78;7,13]x,zz 6,72 [6,51;6,88]5,46 zzz [5,21;5,78] 30-34 нед. 7,05x,zzz,vv [6,84;7,23]7,17x,zzz,vv [6,98;7,28] 6,94x,zzz,vv [6,76;7,13] 5,92 zzz,vv [5,53;6,42] ТГ (ммоль/л) 11-14 нед.1,98x [1,86;2,08]2,31x,y [2,22;2,44]2,21x,y [2,13;2,37]1,69 [1,45;1,82] 18-21 нед. 2,85 x,zzz [2,63;3,02]2,98 x,zzz [2,77;3,14]2,72 x,zzz [2,56;2,87] 2,03 zzz [1,87;2,20] 30-34 нед. 3,24 x,zzz,vv [3,09;3,38] 3,34 x,zzz,vv [3,18;3,51] 3,19 x,zzz,vv [3,02;3,31] 2,21 zzz,v [2,01;2,47] ЛПВП (ммоль/л) 11-14 нед.x 1,25 [1,18;1,33]x,y 0,96 [0,91;1,01]1,06x,y [0,98;1,12]1,35 [1,29;1,40] 18-21 нед. 1,16x,zzz [1,10;1,22]0,89x,y,zzz [0,84;0,93]0,99x,y,zz [0,94;1,04] 1,23 zzz [1,18;1,29] 30-34 нед. 1,02x,zzz,vv [0,98;1,06]0,87x,y,zzz [0,83;0,91]0,97x,zzz [0,91;1,03] 1,15 zzz,vv [1,09;1,21] ТГ / ЛПВП 11-14 нед.x 1,58 [1,40;1,76]x,y 2,39 [2,17;2,65]2,08x,y [1,88;2,32]1,25 [1,06;1,41] 18-21 нед. 2,46x,zzz [2,21;2,69]3,35 x,y,zzz [2,99;3,58]2,74 x,y,zzz [2,46;2,96]1,63 zzz [1,45;1,83] 30-34 нед. 3,18 x,zzz,vv [2,95;3,42] 3,84 x,y,zzz,vv [3,62;3,99] 3,29 x,zzz,vv [3,05;3,59] 1,91 zzz,vv [1,68;2,25] Мочевая кислота (мкмоль/л) 11-14 нед. 197,4 [170,6;215,3]302,3x,y [275,8;336,1] 217,5x,y [189,7;241,6] 184,7 [163,4;207,9] 18-21 нед. 292,6x,zzz [268,1;320,4] 374,7x,y,zzz [350,4;404,6] 245,4x,y,zz[219,3;269,8] 217,3 zz[188,7;238,5] 371,7x,zzz,vv[342,4;395,8]429,8x,y,zzz,vv286,9x,y,zzz,vv245,9zzz,v 30-34 нед. [401,4;462,1][258,5;312,4][218,6;269,3] Примечание. Статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении оценивалась по критерию U-Манна-Уитни с поправкой Бонферрони (р<0,008): х – статистически значимая разница значений в сравнении с IV группой (р<0,001), y – статистически значимая разница значений в сравнении с I группой (р<0,001). Расчет статистической значимости для зависимых выборок по критерию Вилкоксона (р<0,05): z - статистически значимое отличие с I триместром беременности (z – р=0,03, zz – р=0,01 zzz – р<0,001), v – статистически значимое отличие со II триместром беременности (v – р=0,01, vv – p<0,001). Анализ результатов лабораторного исследования метаболических и гормональных показателей у беременных с ПЭ и МС (таблицы 2, 3), показал что уровень HOMA-IR, отражающий степень ИР, в 11-14 нед. был закономерно выше в группах с МС (рI-III, pI-II, pIII-IV, pII-IV<0,001). При этом у женщин с ПЭ I и II групп HOMA-IR статистически значимо нарастал к каждому последующему тестированию (p<0,001) и к III триместру превышал показатели у беременных с МС без ПЭ (рI-III, рII-III<0,001). В группе женщин с ПЭ уровень инсулина характеризуется статистически значимым нарастанием в динамике гестации (р<0,001): в 11-14 нед. величина показателя в I группе меньше значения III группы, при статистически значимых различиях с контрольной группой (р<0,001), а с 18-21 нед. гестации становится больше, чем у женщин с МС без ПЭ (р<0,001). Уровень глюкозы у всех беременных не выходил за верхнюю границу референсных значений. Течение беременности у женщин как с ПЭ, так и с МС характеризуется схожим статистически значимым преобладанием изменений показателей липидного профиля по сравнению с контролем (рОХ, рТГ, рЛПВП, рКА, рТГ/ЛПВП<0,001 на каждом сроке обследования). Наличие МС у женщин II и III групп определяет более выраженные изменения по всем липидным показателям при 1-м обследовании, по сравнению с I группой. Но в 18-21 нед. и 30-34 нед. гестации уровни ОХ и ТГ у женщин с «чистой» формой ПЭ приобретают значения схожие с беременными с МС (18-21 нед. – рОХ=0,62, рТГ=0,53, 30-34 нед. – рОХ=0,54, рТГ=0,59). Изменения концентрации ЛПВП у женщин I группы имеют меньшую интенсивность, что подтверждается сохранением при 2-ом лабораторном тестировании статистической значимости различий со II (р<0,001) и III (р<0,001) группами сравнения. К 30-34 нед. беременности уровень ЛПВП при «чистой» ПЭ приближается к значениям в группе с МС без ПЭ (р=0,68), со II группой статистические различия сохраняются (р<0,001). Анализ интегральных маркеров атерогенной трансформации липидного профиля – КА и отношение ТГ/ЛПВП, показывает, что данные изменения у женщин I группы имеют тенденцию нарастания к уровням показателей в группах с МС. Выявленные у женщин I, II, III групп схожие метаболические изменения: диабетогенные нарушения с формированием патологических ИР и ГИ, атерогенная трансформация липидного профиля – через единые патогенетические механизмы, хорошо изученные при МС [Chen X. et al., 2019], вызывают активацию и повреждение клеток эндотелия, тромбоцитов, приводят к оксидативным и провоспалительным нарушениям, характерным как для ПЭ, так и для МС. В 11-14 нед. гестации у женщин I группы значения мочевой кислоты, обладающей как антиоксидантными свойствами, так и тропностью к оксиду азота и активирующим экспрессию гена ангиотензиногена эффектом [Белинина А.А., 2020], схожи с контролем (р=0,32), во II и III группах величина показателя статистически значимо превышала уровень в I (р<0,001, р=0,01 - соответственно) и IV (р<0,001) группах. В динамике гестации у беременных с ПЭ без сопутствующей соматической патологии урикемия начинала статистически значимо превышать уровень III группы (р18-21, р30-34<0,001), оказывая уже альтеративные эффекты на эндотелий и тромбоциты [Stewart D.J., 2019]. Содержание ПЛ, обладающего наибольшим среди гормонов плаценты контринсулярным действием, в крови женщин с ПЭ в I и II группах статистически значимо выше, чем у беременных III и контрольной групп (рI-III, pI-IV, рII-III, pII-IV<0,001 при каждом лабораторном тестировании), что, в определенной степени, обуславливает патологическое нарастание уровней ИР и ГИ – таблица 3. Уровни лептина имеют тенденцию к нарастанию в динамике беременности во всех группах, однако интенсивность изменений значительно выше у женщин с реализовавшейся ПЭ. В 11-14 нед. гестации уровень изучаемого маркера в I группе был статистически значимо ниже, чем в группах с МС, имеющих догестационные предпосылки гиперлептинемии (рI-II, pI-III<0,001), при этом ко 2-му лабораторному тестированию его концентрация в I группе становится выше по сравнению с III, что сохраняется до конца гестации (р18-21, р30-34<0,001). Анализ содержания кортизола показал, что определяемое в конце 1-го триместра незначительное отставание показателя в I группе, по сравнению с женщинами с МС (р=0,28), сменяется статистически значимым преобладанием (р=0,04) в 18-21 нед. гестации. В 3-ем триместре уровень кортизола у женщин с ПЭ без сочетания с соматической патологией в 1,3 раза выше, чем у женщин с МС без ПЭ (р<0,001). Гормональным показателем с контринсулярной активностью, отражающим функционирование симпатоадреналовой системы, является норадреналин. Интенсивное нарастание данного маркера при ПЭ подтверждается тем, что у женщин I группы при 1-м обследовании уровень норадреналина не преобладал над значением контроля (р=0,71), однако со 2-го обследования различия приняли статистическую значимость не только с IV группой (р18-21, р30-34<0,001), но и с беременными с МС без ПЭ (р18-21=0,01, р30-34<0,001). Таблица 3. Содержание гормонов, маркеров провоспалительного состояния и эндотелиальной дисфункции у беременных групп сравнения (Me [Q1;Q3]) СрокI группаII группаIII группаIV группа г-цииn=89n=50n=32n=30 Инсулин (пмоль/мл) 11-14 нед.69,8х [59,6;80,3]95,3x,y [87,7;105,6]92,1x,y [83,1;101,7]50,6 [40,7;58,1] 18-21 нед. 125,4 x,zzz 116,9;134,7] 146,9 x,y,zzz 137,8;155,9] 104,3 x,y,zz [95,2;113,1] 59,8z [50,3;68,5] x,zzz,vvx,y,zzz,vv 152,7177,7115,4x,y,zzz,v67,1zzz,v 30-34 нед. [140,3;162,9][166,8;188,2][105,4;124,3][56,1;79,3] Лептин (нг/мл) 11-14 нед.32,5x [25,8;36,4]46,7x,y [41,1;54,8]41,4x,y [37,6;50,1]18,9 [13,6;23,2] 18-21 нед. 62,4x,zzz [56,4;69,6]77,6 x,y,zzz [72,3;81,4]48,3 x,y,zz [41,2;54,1]22,4zzz [17,1;28,3] х,y,zzz,vv 30-34 нед. 83,9 x,zzz,vv [76,3;88,1] 86,2 x,zzz,vv [81,9;92,3] 59,8[51,3;67,7] 34,6zzz,vv [29,2;40,8] ПЛ (мг/л) 11-14 нед.5,7x [4,1;7,0]7,5x,y [6,3;8,9]2,5y [1,4;3,7]2,1 [0,9;3,1] х,zzz 18-21 нед.9,3[7,6;10,2]11,7 x,y,zzz [10,4;13,1]4,8 y,zzz [3,9;6,0]4,2zzz [3,3;5,6] 30-34 нед. 12,5 x,zzz,vv [11,2;13,4] 14,6x,y,zzz,vv [13,6;15,3]7,9 y,zzz,vv [6,5;9,1]7,4zzz,vv [6,2;8,7] Кортизол (мкг/дл) 11-14 нед.x 25,1 [19,2;33,9]x,y 41,7 [34,1;47,3]29,9x [20,7;36,9]13,2 [9,3;18,7] 18-21 нед. 44,6x,zzz [37,1;52,2]55,3 x,y,zzz [49,8;60,2] 39,4x,y,zzz [33,1;46,7] 27,4zzz [19,8;32,2] 30-34 нед. 59,2x,zzz,vv [53,7;63,8] 63,1x,у,zzz,vv [56,8;66,2] 46,5x,y,zzz,vv [41,3;52,0] 33,7zzz,v [25,5;40,8] ФНО-α (пг/мл) 11-14 нед.x 10,4 [7,2;13,1]x,y 16,6 [14,3;19,7]11,2x [7,5;13,7]4,9 [3,6;6,1] х,zzz 18-21 нед. 16,9[14,0;18,8]23,7 x,y,zzz [20,4;27,2]x,y,z 12,3 [10,6;13,8]9,7zzz [7,2;11,2] 30-34 нед. 22,8x,zzz,vv [19,6;26,3] 30,3x,y,zzz,vv [27,7;32,4] 15,7x,y,zzz,v [12,2;18,1] 12,2zzz,vv [10,7;14,8] СРБ (мкг/мл) 11-14 нед.8,8x [6,2;10,5]16,1x,y [13,5;19,6]9,7х [7,2;11,9]3,1 [1,7;5,3] 18-21 нед. 17,9x,zzz [14,8;20,7]26,3 x,y,zzz [22,4;29,9]x,y,z 11,2 [9,3;13,7]6,8zzz [4,5;8,9] х,y,zz,v 30-34 нед. 24,7 x,zzz,vv [21,4;27,6] 33,2 x,y,zzz,vv [29,8;36,9] 15,1[11,6;18,2] 13,5zzz,vv [9,1;15,9] ЦЭК (кл/100мкл) 11-14 нед.18 [14;22]x,y 27 [22;33]21x [17;25]16 [13;20] 18-21 нед.37x,zzz [32;41]46x,y,zzz [42;51]26x,y,z [22;30]20zz [15;24] 30-34 нед.45x,zzz [40;49]55x,y,zzz [51;59]34x,y,zzz [29;38]24zzz [20;29] Метаболиты NO (мкмоль/л) 11-14 нед.17,2 [15,1;18,8]12,2x,y [10,1;14,5]15,4x,y [13,3;17,6]18,8 [16,5;21,2] 18-21 нед. 21,8 x,zzz [19,5;23,9]17,1 x,y,zzz [14,9;19,1] 27,6x,y,zzz [25,1;30,2] 33,7zzz [31,3;36,4] 30-34 нед. 29,7x,zzz [26,4;31,9]23,7x,y,zzz [20,8;26,1] 35,7x,y,zzz [33,4;38,6] 44,6zzz [40,4;47,5] Примечание. Статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении оценивалась по критерию U-Манна-Уитни с поправкой Бонферрони (р<0,008): х – статистически значимая разница значений в сравнении с IV группой (р<0,001), y – статистически значимая разница значений в сравнении с I группой (р<0,001). Расчет статистической значимости для зависимых выборок по критерию Вилкоксона: z - статистически значимое отличие с I триместром беременности (z – р=0,02, zz – р=0,01 zzz – р<0,001), v – статистически значимое отличие со II триместром беременности (v – р=0,01, vv – p<0,001). Неоспоримым является факт нарастания воспалительного компонента в механизмах развитии ПЭ и МС. Концентрация ФНО-α – маркера воспаления и «медиатора» ИР, в I, II и III группах была статистически значимо выше уже в 11-14 нед. гестации по сравнению с контролем (рI-IV, pII-IV, pIII-IV<0,001) – таблица 3. В конце 1-го триместра уровни ФНО-α у женщин с «чистой» формой ПЭ и с МС без ПЭ имеют схожие значения (р=0,74), однако в 18-21 и 30-34 нед. гестации показатель в I группе начинает преобладать (р18-21, р30- 34<0,001). Динамика содержания СРБ имела аналогичную закономерность, что также указывает на схожесть провоспалительных нарушений при ПЭ и МС. Дополнительно, у беременных групп сравнения выявлено нарастание количества лейкоцитов в крови на каждом сроке обследования – рисунок 4. При этом количество лейкоцитов, фракция нейтрофилов у беременных I группы с ПЭ превышали значения контроля со 2-го лабораторного обследования (р18-21, р30-34<0,001). Проведенный анализ не показал статистических различий по указанным показателям между I, II и III группами на всех сроках обследования (р>0,05). ИАЛ, как следствие метаболического воспаления, во всех
группах превышал значения контроля на каждом сроке обследования (р I-IV, pII-IV, pIII-
IV<0,001), что отражает активированное состояние иммунной системы при ПЭ и МС и сопоставляется с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов. А)Б) I группа II группа III группа В) Рисунок 4 - Значения показателей, характеризующих тромбоцитарное и лейкоцитарное звено, дицидуализацию и плацентарный ангиогенез в 11-14 нед. (А), 18-21 нед. (Б) и 30-34 нед. (В) гестации в группах сравнения. Содержание ПАМГ-1, модулирующего митогенную и инсулиноподобную активность ИФР-1, у беременных с ПЭ статистически значимо преобладает над уровнем контроля (р11-14, р18-21, р30-34<0,001 - в I и II группах), что вносит свой вклад в формирование патологических ИР и ГИ (рисунок 4). В I и II группах с ПЭ выявлено снижение ФРП – одного из белков семейства сосудисто-эндотелиальных факторов роста, недостаток которых отмечается при МС вне беременности [Шепель Р.Н., 2019]. В указанных группах уже с конца 1-го триместра отмечаются статистически значимо более низкие уровни показателя по сравнению с контролем, при этом выявленная динамика отставания нарастает в течение гестации (р11-14, р18-21, р30-34<0,001 - в обеих группах). Большинство вышеописанных показателей имеют место в патогенетических механизмах МС (вне беременности) и ПЭ, при этом эндотелий сосудов выступает основной мишенью непосредственного или опосредованного, через ИР и ГИ, повреждающего действия патологических изменений. У женщин с ПЭ I группы определяется схожий с контролем уровень метаболитов NO в 11-14 нед гестации (р=0,43), однако нарастание патогенетических сдвигов, в частности формирование патологических ИР и ГИ, ведет к повреждению эндотелия и статистически значимому снижению уровня метаболитов NO в 18-21 и 30-34 нед. беременности (р18-21, р30-34<0,001) – таблица 3. Догестационно существующая дисфункция эндотелия у женщин II и III групп с МС определяет более низкое содержании метаболитов NO по сравнению с I и IV группами в 11-14 нед. гестации (рI-III=0,02, pI-II, pII-IV, pIII-IV<0,001), но у женщин с МС без ПЭ уровень изучаемого параметра в 18-21 нед. и 30-34 нед. гестации сохраняет более высокие значения, чем в I группе (р18-21, р30-34<0,001). При анализе содержания ЦЭК выявлены аналогичные изменения с нарастающим преобладанием показателя в группах с ПЭ – таблица 3. У женщин с «чистой» формой ПЭ уровень ФН, изначально не отличающийся от контроля, в 18-21 и 30-34 нед. гестации становится статистически значимо выше (р18-21, р30- 34<0,001), и также начинает преобладать над показателями беременных с МС без ПЭ (р18-21, р30-34<0,001). Следовательно, эндотелиальная дисфункция, формирующаяся при ПЭ и МС, характеризуется схожими лабораторными изменениями и едиными механизмами развития, ведущими из которых являются патологические ИР и ГИ. Анализ количества тромбоцитов, их среднего объема и функциональной активности, фракциинезрелыхтромбоцитовпоказал,чтонаибольшаявыраженность гемостазиологических нарушений характерна для беременных с ПЭ (рисунок 4). Указанные изменения сопровождаются снижением количества кровяных пластинок ввиду их повышенного потребления, активацией тромбоцитопоэза, ведущего к нарастанию незрелых форм, повышением среднего объема тромбоцита (молодые и активированные клетки). Оценка тромбоцитарного звена подтвердила, что ПЭ протекает с аналогичными МС протромботическими изменениями гемостаза, истоки которых заложены уже в самой беременности. Результаты корреляционного анализа указывают на первичность патологических ИР и ГИ, относительно других звеньев патогенеза ПЭ. Уровни инсулина и HOMA-IR имеют сильную положительную связь с содержанием ФНО-α (r=0,83; r=0,85, при р<0,001), ЦЭК (r=0,86; r=0,89, при р<0,001), агрегацией тромбоцитов (r=0,81; r=0,87, при р<0,001), тППЖ (r=0,85; r=0,89, при р<0,001) и сильную отрицательную связь с концентрацией метаболитов NO (r=0,81; r=0,88, при р<0,001), ФРП (r=0,87; r=0,92, при р<0,001). Положительная связь средней силы выявлена между уровнями инсулина, HOMA-IR и содержанием мочевой кислоты (r=0,69; r=0,70, при р<0,05), ФН (r=0,67; r=0,71, при р<0,05). Выявленные клинико-лабораторные параллели между ПЭ и МС можно представить в качестве общего закономерного процесса, в котором ИР запускается либо жировой тканью - МС, либо плацентой – ПЭ (рисунок 5). Дополнительный анализ результатов лабораторного мониторинга у женщин I группы с неосложненной ранней и поздней ПЭ позволил объективно оценить патофизиологические особенности данной патологии различных сроков манифестации, которые искажаются при развитии особо тяжелых (критических) форм ПЭ, запускающих свои собственные патогенетические механизмы. При ранней и поздней ПЭ нами не выявлено статистически значимых различий по большинству показателей, что указывает на одинаковую патогенетическую вовлеченность патологических ИР и ГИ, атерогенной дислипидемии,гиперурикемии,гиперсимпатикотонии,провоспалительногои протромботического статусов, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции в механизмы развития ПЭ независимо от срока клинической реализации. Это позволяет сделать заключение, что ранняя и поздняя ПЭ являются единой клинической категорией с общим патогенезом. В то же время статистически значимое преобладание по ряду ассоциированных с плацентой показателей (ПЛ, ПАМГ-1, ФРП, ФНО-α) при ранней тяжелой ПЭ в сочетании с результатами клинического обследования ФПК указывает на то, что дисфункция эмбрио(фето)плацентарной системы в качестве дополнительного альтеративного фактора, наряду с догестационными и периконцепционными нарушениями, присоединяющимися иммунными реакциями, девиациями генных сетей и эпигенетическими механизмами ускоряет формирование и нарастание единых базовых механизмов ПЭ, связанных с патологическими ИР и ГИ. Именно вовлеченность дополнительных отягощающих факторов в базовые механизмы ПЭ определяет срок клинической манифестации в каждом конкретном случае. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМПРЕЭКЛАМПСИЯ ЖИРОВАЯ ТКАНЬТриггер ИР и ГИПЛАЦЕНТА Клинические проявления Артериальная гипертензия, патологические типы суточного профиля АД, микроальбуминурия/ протеинурия, висцеральный тип жироотложения, сонное апноэ, инсомния Патогенетически значимые лабораторные изменения Инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, атерогенная дислипидемия, гиперлептинемия/ лептинорезистентность, провоспалительные и иммунометаболические нарушения, оксидативный стресс, гиперурикемия, протромботический статус, гиперсимпатикотония, антиангиогенное состояние, эндотелиальная дисфункция Интенсивность нарастания патологического процесса Нарастание ИР и ГИ в течение десятковИнтенсивное нарастание ИР, ГИ на фоне лет с этапным формированиемфакторов риска в ответ на контринсулярную функциональной и структурной фаз МСактивность плаценты с развитием ПЭ в течение нескольких месяцев Отдаленные последствия Гипертоническая болезнь, ожирение, СД, хроническая болезнь почек, атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца, подагра, жировой гепатоз, климактерический синдром Рисунок 5 – Клинико-лабораторные параллели между ПЭ и МС. Полученные результаты позволили разработать математические модели прогнозирования индивидуального риска реализации ПЭ. Методами одномерной логистической регрессии и ROC-анализа оценена прогностическая ценность лабораторных параметров в сроках гестации 11-14 и 18-21 нед. в отношении риска реализации ПЭ, где уровень инсулина показал наибольшие показатели информативности, что подтверждает ведущую (базовую) роль патологических ГИ и ИР в патогенетических механизмах ПЭ. Методом многомерного анализа нами разработаны модели логистической регрессии для этапного прогнозирования ПЭ. В I триместре гестации наибольшую эффективность показала модель, включающая значения инсулина, ФРП, ФНО-α и ПАМГ-1: Z = 0,11×инсулин – 0,05×ФРП + 0,17×ФНО-α + 0,43×ПАМГ-1 – 1,16. Во II триместре беременности наиболее эффективной при прогнозировании ПЭ оказалась модель: Z = 0,06×инсулин + 0,02×мочевая кислота + 0,32×ФНО-α + 1,71×средний объем тромбоцита – 29,34. Полученное в моделях значение Z подставляется в формулу расчета индивидуального риска развития ПЭ (р=1/1+е-Z, где e=const=2,72). Величины р≥0,53 в модели I триместра и р≥0,47 в модели II триместра свидетельствуют о том, что у беременной имеется высокий риск реализации ПЭ, в то время как значения р<0,53 и р<0,47 в соответствующих моделях указывают на низкий риск развития ПЭ. ROC-анализ позволил оценить качество предложенных прогностических моделей ПЭ: в I триместре гестации – AUC=0,886 [95%ДИ (0,842-0,987)], SE=0,037, р<0,001, Sp (при выбранной точке отсечения 0,53) - 84,3%, Se - 86,7%, что указывает на «очень хорошее» качество модели; во II триместре гестации – AUC=0,874 [95%ДИ (0,784-0,965)], SE=0,046, р<0,001, Sp (при точке отсечения 0,47) – 87,2%, Se – 83,3% - «очень хорошее» качество модели (рисунок 6). А)Б) Рисунок 6 - ROC-кривые моделей прогнозирования ПЭ в I (А) и II (Б) триместрах беременности и входящих в их состав отдельных лабораторных предикторов ПЭ. Согласно имеющимся в литературе данным, применяемые в настоящее время диагностические критерии степени тяжести ПЭ обладают недостаточной эффективностью и в ряде случаев не в полной мере отражают истинную степень тяжести состояния и возможность быстрого прогрессирования патологии [Савельева Г.М. и соавт., 2018]. Соответственно задачам исследования нами разработаны дополнительные критерии ранней диагностики тяжелой преэклампсии. Одномерный анализ лабораторных показателей показал, что наибольший уровень информативности в качестве дополнительных параметров ранней диагностики тяжелого течения ПЭ был выявлен при определении инсулина и ФРП (AUC=0,713, ОШ=1,38 [95%ДИ (1,10-1,74)], p=0,005; AUC=0,712, ОШ=0,69 [95%ДИ (0,54-0,87)], p=0,002 – соответственно), а также ФНО-α (AUC=0,669, ОШ=1,15 [95%ДИ (1,04-1,28)], p=0,009), среднего объема тромбоцитов (AUC=0,667, ОШ=2,38 [95%ДИ (1,16-4,89)], p=0,019) и ЦЭК (AUC=0,674, ОШ=1,11 [95%ДИ (1,03-1,20)], p=0,008). Полученные результаты одномерного анализа позволили разработать новый диагностический индекс (ДгИ) для ранней диагностики тяжелой ПЭ: ДгИ=инсулин/ФРП. При этом показатели информативности ДгИ оказались выше, чем для инсулина и ФРП по отдельности (AUC=0,733, ОШ=1,70 [95%ДИ (1,04-1,28), при изменении признака на 0,1)], p<0,001), что характеризует качество ДгИ как «хорошее». Полученные значения ДгИ≥0,9 свидетельствуют о наличии тяжелой ПЭ, значения ДгИ<0,9 указывают на умеренную степень ПЭ (Se=72,7%, Sp=69,6%, PPV=57,1%, NPV=80,9%, Р=70,8%). Также в отношении ранней диагностики тяжелого течения ПЭ оценена информационная ценность выявленных у беременных с ПЭ патологических клинических проявлений: патологические типы суточного профиля АД - AUC=0,665, ОШ=4,17 [95% ДИ (1,60-10,84)], p=0,003; инсомния - AUC=0,627, ОШ=2,87 [95% ДИ (1,18-6,97)], p=0,020; «гестационное» сонное апноэ - AUC=0,562, ОШ=1,65 [95% ДИ (0,69-3,96)], p=0,260; висцеральный тип жироотложения - AUC=0,506, ОШ=1,05 [95% ДИ (0,43-2,56)], p=0,915. Многомерный анализ позволил построить модель ранней диагностики тяжелой ПЭ, сочетающую лабораторные и клинические особенности и показавшую наибольшую эффективность при включении в качестве переменных ДгИ и патологических типов суточного профиля АД: Z = 5,11×ДгИ + 1,44×сут.проф. АД – 6,35 (ДгИ=инсулин/ФРП; сут.проф. АД – принимает значение «1» при наличии у беременной с ПЭ патологического типа суточного профиля АД, значение «0» при отсутствии у беременной с ПЭ патологического типа суточного профиля АД (non-dipper, night-picker)). Исходя из полученного значения Z, рассчитывается вероятность наличия тяжелой ПЭ (р=1/1+е-Z, где e=const=2,72). Значения р≥0,34 свидетельствует о тяжелой ПЭ, если же значение р<0,34, то делается вывод том, что ПЭ имеет умеренную степень тяжести. Качество модели «очень хорошее» – AUC=0,804 [95%ДИ (0,704-0,904)], SE=0,051, р<0,001, чувствительность модели при выбранной точке отсечения (0,34) - 84,8%, специфичность – 71,4%. Полученные результаты исследования позволили разработать новую концепцию формирования ПЭ, патогенетические механизмы которой отражены на рисунке 7. Действие контринсулярных плацентарных факторов (гормонов, белков, цитокинов, оксидативных молекул), направленное на энергопластическое обеспечение роста и развития плода Физиологическое становлениеНарушение ремоделирования маточно- эмбрио(фето)плацентарной системыплацентарных сосудов и ишемия плаценты ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ИРСрыв гестационной адаптации сУсиление оксидативного КОМПЕНСАТОРНАЯ ГИформированиемстресса, провоспалительной ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИР и ГИреакции вследствие действующих факторов риска (соматические заболевания,ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ «Норма беременности»девиации генных сетей,АЛЬТЕРАТИВНЫЕ эпигенетическая дисрегуляция,ФАКТОРЫ вредные привычки, стрессы,(потенцируют Благоприятныеэкологические факторы,патологические ИР и ГИ) гестационный игормональные и метаболические нарушения и др.)Иммунные, токсические, перинатальный исходы инфекционные факторы БАЗОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕЭКЛАМПСИИ – ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИР И ГИ способствуют активации связанных с ними нарастающей атерогенной дислипидемии, гиперлептинемии/лептинорезистентности, оксидативного стресса, провоспалительного и протромботического статусов, метаболического воспаления, в т.ч. внутриклеточного, иммунометаболических изменений (↑адгезии, миграции лейкоцитов, моноцитов и др.), воспаления гипоталамуса и других отделов ЦНС, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперNа+-емии, гиперсимпатикотонии, гиперурикемии, ↓выработки NO, антиангиогенного состояния, эндотелиальной дисфункции и др.патологические типы суточной вариабельности АД, «гестационное» сонное апноэ, инсомния АГ, ПРОТЕИНУРИЯ, ПОН ПРЕЭКЛАМПСИЯ – ОТДЕЛЬНЫЙ ГЕСТАЦИОННЫЙ КЛИНИКО- ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА Быстрое и выраженное нарастание с ранних Постепенное нарастание сроков гестации РАНЯЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯПОЗДНЯЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ Резкое усиление и/или присоединение дополнительныхРеализация особо патогенетических механизмов (аутоиммунные (АФС,тяжелых – антиэндотелиальные, антитромбоцитарные антитела), ЦИК и«критических» форм комплемент-зависимые реакции, синдром активации макрофагов,ПЭ: отек легких, РДС, нейтрофильные внеклеточные ловушки (нетоз), цитокиновыйHELLP, ПОНРП, «шторм», ↑ тканевого фактора, митохондриальная дисфункция, ↑ДВС, ОПН, ОЖГ, внутриклеточного оксидативного стресса и воспаления,эклампсия, нарушение возбудимости и торможения отделов головного мозга,инсульт и др. ↑ экспрессии определенных генов и др.) Рисунок 7 – Механизмы формирования преэклампсии – отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта метаболического синдрома. Согласно новому взгляду на патогенез ПЭ, патофизиологические предпосылки ее развития заложены в закономерностях формирования неосложненной беременности, направленных на первостепенное энергопластическое обеспечение плода через становление физиологической ИР и компенсаторной ГИ. Срыв гестационной адаптации к плацентарным контринсулярным факторам приводит к выраженной эскалации физиологических сдвигов c трансформацией в патогенетические звенья ПЭ. Базовыми патофизиологическими механизмами развития ПЭ, как и МС, выступают патологические ИР, ГИ. Доказана связь между первично формирующимися патологическими ИР и ГИ и вторичноассоциированными с ними дислипидемией атерогенного характера, гиперлептинемией/лептинорезистентностью, гиперурикемией, провоспалительными и иммунометаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, протромботическим статусом, гиперсимпатикотонией, антиангиогенным состоянием, которые приводят к структурно-функциональным нарушениям сосудистого эндотелия с последующей реализацией симптомокомплекса в виде артериальной гипертензии, протеинурии и полиорганной недостаточности. Наличие дополнительных альтеративных факторов (плацентарная ишемия, иммунные, инфекционные, токсические, девиации генных сетей, эпигенетическая дисрегуляция) потенцирует базовые (дисметаболические) механизмы патогенеза, что определяет срок клинической манифестации ПЭ. Таким образом, результаты исследования доказывают единство патогенетических механизмов ПЭ и МС, что позволяет рассматривать ПЭ в качестве отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта МС. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Итоги выполненного исследования (выводы): 1. Механизмы гестационной адаптации связаны с формированием физиологической ИР (HOMA-IR – 1,69 [1,32;2,14]), компенсаторной ГИ (67,1 [56,1;79,3] пмоль/мл), атерогенного липидного профиля (ТГ – 2,21 ммоль/л, ЛПВП – 1,15 ммоль/л), умеренного провоспалительного состояния (ФНО-α – 12,2 пг/мл, СРБ – 13,5 мкг/мл, ИАЛ – 0%), симпатикотонии, проангиогенного состояния (ФРП – 582 пг/мл), активацией эндотелиально-гемостазиологической системы (метаболиты NO – 44,6 мкмоль/л, средний объем тромбоцита – 7,46 фл, агрегация тромбоцитов – 47,4%), что обусловлено действием плацентарных контринсулярных факторов и становлением маточно-плацентарного кровообращения и направлено на адекватное энергопластическое обеспечение роста плода. 2. Сроки реализации и степень тяжести ПЭ обусловлены началом и степенью нарастания патологических ИР (HOMA-IR – 3,85) и ГИ (152,7 пмоль/мл), вторично ассоциированных с ними атерогенной дислипидемии (ТГ – 3,24 ммоль/л, ЛПВП – 1,02 ммоль/л), гиперлептинемии (83,9 нг/мл), провоспалительного (ФНО-α – 22,8 пг/мл, ИАЛ – 68%) и протромботического (ФН – 449 мкг/мл, средний объем тромбоцита – 8,92 фл, агрегация тромбоцитов – 62,3%) статусов, гиперурикемии (371,7 мкмоль/л), гиперсимпатикотонии, антиангиогенного состояния (ФРП – 376 пг/мл), эндотелиальной дисфункции (ЦЭК – 45 кл/100мкл, метаболиты NO – 29,7 мкмоль/л), а также влиянием эмбрио(фето)плацентарной дисфункции в качестве дополнительного фактора индукции ИР и повреждения сосудистого эндотелия. 3. Схожесть клинических (АГ, протеинурия/микроальбуминурия, патологические типы суточного профиля АД, гестационное сонное апноэ/синдром обструктивного апноэ сна, висцеральный тип жироотложения, инсомния), лабораторных (нарастание ИР и ее медиаторов, ГИ, гиперлептинемии, дислипидемии, воспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления, стрессовых гормонов, симпатикотонии, ИАЛ, нарушений в эндотелиально-тромбоцитарном звене, модуляторов активности ИФР, дефицита NO и факторов неоангиогенеза) проявлений ПЭ и МС, их сосудистых осложнений, сопоставимость частоты реализации ПЭ различных сроков манифестации и степени тяжести в группе высокого риска без экстрагенитальной патологии (49,4%) и с МС (61,0%), доказывают общность механизмов развития ПЭ и МС. 4. При этапном прогнозировании ПЭ высокую прогностическую значимость в 11-14 нед. беременности имеет лабораторный комплекс, состоящий из инсулина, ФРП, ФНО-α, ПАМГ-1, стандартизация которого реализована в прогностической модели расчета индивидуального риска развития ПЭ в I триместре гестации (AUC=0,886, Se=86,7%, Sp=84,3%, p<0,001); в 18-21 нед. – комплексная оценка значений инсулина, мочевой кислоты, ФНО-α, среднего объема тромбоцита проводится с применением прогностической модели расчета индивидуального риска развития ПЭ во II триместре гестации (AUC=0,874, Se=83,3%, Sp=87,2%, p<0,001). Разработанные модели логистической регрессии статистически значимо повышают прогностическую ценность, по сравнению с применением отдельных параметров, что позволяет осуществлять стратификацию беременных, начиная с I триместра гестации. 5. Повышение точности ранней диагностики ПЭ тяжелой степени возможно с применением дополнительных диагностических критериев – диагностического индекса (ДгИ=инсулин/ФРП), отражающего базовый метаболический и плацентарный механизмы развития ПЭ, и модели ранней диагностики тяжелой ПЭ, сочетающей в качестве переменных ДгИ и тип суточного профиля АД (dipper, non-dipper, night-picker), характеризующихся клинически значимыми информативностью и основными операционными характеристиками клинической эпидемиологии: AUC=0,733, Se=72,7%, Sp=69,6%, при p<0,001 – ДгИ; AUC=0,804, Se=84,8%, Sp=71,4%, при p<0,001 – модель. 6. Клинический анализ результатов комплексного обследования беременных с ПЭ без сочетания с соматической патологией, с ПЭ на фоне МС, с неосложненным течением беременности позволил сформировать научную концепцию развития ПЭ, согласно которой ПЭ рассматривается в качестве отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта МС, что определяет стратегию предикции и превенции как приоритетных направлений врачебной тактики. Практические рекомендации: 1. Врачу акушеру-гинекологу рекомендуется в комплекс обследования беременных с ПЭ различной степени тяжести и сроков манифестации дополнительно к основным диагностическим критериям включать диагностику суточного профиля АД (over-dipper, dipper, non-dipper, night-picker), гестационного сонного апноэ, субъективную оценку проявлений инсомнии (балльная оценка качества ночного сна, дневной сонливости, количества ночных пробуждений и негативных сновидений), ультразвуковую оценку толщины преперитонеального жира с расчетом индекса жироотложения брюшной стенки, что позволит персонифицировать врачебную тактику. 2. При прогнозировании ПЭ необходим дифференцированный подход к рекомендациям по лабораторному обследованию в динамике гестации с включением в диагностические комплексы высокоинформативных показателей: в I триместре - инсулина, ФРП, ФНО-α, ПАМГ-1; во II триместре - инсулина, мочевой кислоты, ФНО-α, среднего объема тромбоцита. 3. Оценку результатов этапного прогнозирования индивидуального риска развития ПЭ с применением моделей логистической регрессии следует осуществлять на основе программы для ЭВМ «Программа этапного прогнозирования индивидуального риска развития ПЭ». Вероятность развития патологии рассчитывается исходя из значения интегративной результирующей: p<0,53 (CutOff) в I триместре и p<0,47 во II триместре гестации свидетельствуют о том, что ПЭ не реализуется; при значении p≥0,53 и p≥0,47 – ПЭ реализуется с высокой вероятностью. 4. Критерии диагностики степени тяжести ПЭ постоянно дополняются и пересматриваются, что наиболее актуально при оценке умеренной ПЭ ввиду непредсказуемости ее клинической трансформации в тяжелую степень тяжести. Предложенные дополнительно к основным диагностическим параметрам (уровень АГ, протеинурии) критерии ранней диагностики ПЭ тяжелой степени патогенетически обоснованы и при значении ДгИ (инсулин/ФРП) ≥0,9, интегративной результирующей модели ранней диагностики тяжелой ПЭ ≥0,34 с высокой вероятностью можно диагностировать тяжелое течение ПЭ. 5. Разработанная концепция развития ПЭ, позиционирующая данное осложнение беременности в качестве отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта метаболического синдрома, перспективна в отношении клинической апробации новых методов профилактики как ПЭ, так и ее отдаленных последствий. Перспективы дальнейшей разработки темы Выявленные закономерности формирования ПЭ актуализируют дальнейший поиск высокоинформативных молекулярно-генетических предикторов, объективных критериев ранней диагностики степени тяжести ПЭ и эффективности ее лечения, широко доступных для практического здравоохранения. С учетом новых данных о ПЭ следует решать вопросы прегравидарной подготовки и вторичной профилактики с применением немедикаментозных методов, практической реализации таргетной терапии. Требует научного обоснования система персонифицированного ведения беременных высокого риска.