«Прогноз развития и профилактика плацентарной недостаточности у женщин с неосложненной миомой матки и гипергомоцистеинемией»

Материал и методы исследования. Методология диссертационного исследования
основана принципах доказательной медицины, систематизации и анализе имеющихся
литературных данных по вопросам недостаточности фетоплацентарного комплекса, а
также определения степени выраженности и эффективности терапии плацентарной
недостаточности у женщин с неосложненной миомой матки, на основании чего
определены цели и задачи исследования и определен план достижения поставленных
целей.
Предмет исследования – клинические и лабораторные показатели беременных
женщин.
Объект исследования – беременные женщины сравниваемых групп.
В процессе выполнения работы использовались общеклинические, биохимические,
гемостазиологические, иммуноферментные, ПЦР, ультразвуковые и медико-
статистические методы исследования. Исследования проводились на кафедре
последипломного образования и семейной медицины ФБГОУ ВО «Ульяновский
государственный университет», клиническая база Перинатальный центр «Ульяновской
областной клинической больницы» с 2015 по 2019гг.
В основную группу были включены 98 беременных с верифицированным
диагнозом миома матки, имевших место до гестации, но не препятствующей ее
наступлению. У 64 (65,3%) из них беременность осложнилась ПН различной степени
тяжести. В послеродовом периоде диагноз подтверждался гистологическим
исследованием плацентарной ткани. У остальных 34 (34,7%) пациенток основной группы,
получавших догестационную подготовку и комплексную профилактику ПН по
составленному нами протоколу, беременность и роды протекали без осложнений.
Группу сравнения составили 84 женщины с физиологической беременностью, без
анамнестических указаний на гинекологическую патологию и признаков ПН. Женщины
отбирались в группы по принципу – случай-контроль, согласно приведенным ниже
критериям.
Критериями включения в группы являлись: беременность (первая и повторная),
отсутствие врожденной и приобретенной экстрагенитальной патологии, отсутствие
изоиммунизации по группе крови и резус-фактору.
Критериями исключения из групп являлись: нарушения расположения плаценты
(предлежание, прикрепление в области маточного рубца после операций на матке),
хроническая врожденная или приобретенная экстрагенитальная патология, нуждающаяся
в медикаментозной коррекции, пороки развития матки, аномалии развития плода,
многоплодная беременность, генетически обусловленные коагулопатии, инфекции,
выявленные в период беременности, в том числе – передающиеся половым путем.
Мы намеренно не включили в основную группу женщин с анамнестическими
указаниями на хронические воспалительные заболевания матки и придатков, поскольку
наличие хронического эндометрита доказано влияет на процессы нидации и плацентации,
а также формирование хориона.
На первом этапе нами было проведено формирование групп сравнения, в основную
группу были включены 98 беременных женщин с установленной до наступления гестации
миомой матки, в группу сравнения – 84 женщины с физиологической беременностью.
Далее на II этапе – было проведено обследование женщин выделенных групп в динамике
беременности, коррекция выявленных нарушений состояния здоровья, выбор метода и
срока родоразрешения. На третьем этапе были разработаны и использованы программы
профилактики ХФПН в выделенных подгруппах женщин с миомой матки. И, наконец, на
последнем этапе была проведена оценка исходов беременности, состояния
новорожденных и полученные результаты внедрены в практическое здравоохранение.
Статистическая обработка материала диссертации произведена с применением
стандартного программного пакета Statistica версии 6.0 (рус.).
До проведения математических расчетов, полученные данные были
проанализированы на нормальность распределения с использованием модифицированного
критерия Шапиро-Уилка, предусматривающего число наблюдений до 2000. Значимость
различий полученных количественных результатов с нормальным распределением
осуществлялась нами при помощи t- критерия Стьюдента для независимых выборок, при
этом критическим уровнем значимости считалось значение p<0,05. Для всех количественных данных, подлежащих сравнению по t- критерию Стьюдента рассчитывалось среднее арифметическое и стандартное отклонение M(SD). Что касается качественных данных, расчет значимости их различий осуществлялся нами с использованием критерия χ-квадрат, кртическим уровнем значимости также считалось значение p<0,05. Для построения диаграмм и таблиц использовался стандартный пакет программ MicrosoftOffice. Основанием проводимой статистической обработки данных служили рекомендации Т.Ланг, Д. Альтман (2014г) Все женщины обеих групп находились в возрастном диапазоне от 21 года до 35 лет. Средний возраст в основной группе оставил 26,3(0,3) года, в группе сравнения 27,1(0,5) лет (p=0,82). Обе группы женщин были сопоставимы по возрасту, уровню образования, медико-социальным аспектам жизни, паритету родов. Отметим, что к повторнобеременным нами были отнесены женщины, имевшие в анамнезе беременности, которые закончились прерыванием плодом, не достигшим жизнеспособного возраста (менее 22 недель, менее 500 г весом). К повторнородящим нами были отнесены женщины, в анамнезе которых имелись беременности, закончившиеся рождением жизнеспособного плода, независимо от исхода состояния здоровья и жизни новорожденного. Первобременных женщин в основной группе было 36,7% в группе сравнения 36,9%. Повторнобеременных, с прервавшейся до 22 недель беременностью - 20,4% и 17,9%, соответственно. Что касается повторнородящих – в основной группе их было 42,9%, в группе сравнения 45,2%. Всего, повторнобеременныхв основой группе было 63,2% женщины, в группе сравнения- 63,1%. Рассматривая исходы предыдущих беременностей женщин сравниваемых групп отметим, что по определенным показателям имелись статистически значимые различия. Так доля женщин с физиологическими родами в анамнезе в основной группе составила 19,4%, в то время, как в группе сравнения таких пациенток было 66,0%, (р <0,001). Оперативными родами по показаниям со стороны матери предыдущая беременность закончилась у 16,1% женщин основной группы и только у двух - 3,8% из группы сравнения, (р<0,001). Беременностей, закончившихся оперативным родами со стороны плода в основной группе было 16,1% в группе сравнения – только одна женщина 1,9%, (р<0,001). Что касается женщин, имевших в анамнезе преждевременные роды, поздние выкидыши и привычное невынашивание, то такие пациентки регистрировались нами только в основной группе –4,8%, 1,6% и 8,1%. Медицинские аборты в анамнезе были у 3,2% пациенток основной группы и у 22,6% женщин группы сравнения (р<0,001). На замершую беременность в раннем сроке указали 8,1% пациенток основной группы и одна - 1,9% в группе сравнения. Анализ перенесенных соматических патологий свидетельствовал о том, что на каждую беременную основной группы пришлось по 2,24(0,1), на каждую женщину из группы сравнения –2,25(0,1). Статистически значимых различий в структуре и количестве перенесенных соматических у женщин сравниваемых групп не было. Рассматривая гинекологический анамнез отметим, что отсутствовали указания о перенесенных гинекологических заболеваний только у 2,0% беременных основной группы и у 46,4% группы сравнения (р<0,001). Отметим, что миома матки у приведенных выше 2 пациенток основной группы была выявлена при постановке на учет с настоящей беременностью. Среднее число заболеваний, приходящееся на одну женщину в основной группе составило 3,45(0,2), а в группе сравнения 0,54(0,1) (р<0,001). Что касается начала наступления менструации женщин, вошедших в группы, то возраст его соответствовал среднероссийским показателям и составил 14,2(0,2) лет в основной и 14,3(0,1) лет в группе сравнения. Рассматривая характер течения менструальной функции, отметим, что на нормальный менструальный цикл до наступления настоящей гестации указали только 7,1% беременных основной группы, и 78,0% пациенток из группы сравнения (p<0,001). Наиболее часто беременные основной группы указывали на альгодисменорею 39,8% случаев, гипоменорею 32,7% и гиперменорею 20,4%. Подводя итог всему вышеизложенному, следует заключить, что у женщин с плацентарной недостаточностью на фоне удовлетворительного соматического здоровья в анамнезе имеются нарушения состояния органов репродуктивной системы, в частности миома матки, воспалительные заболевания репродуктивной системы и патология менструальной функции. Все женщины выделенных групп были обследованы в соответствии с действующими приказами и порядками МЗ РФ. Отметим, что не у всех женщин беременность была планируемая, часть женщин забеременели спонтанно, не проходя никакой догестационной подготовки и предварительного обследования. Эти женщины (49 человек) составили вторую основную подгруппу. Принципы догестационной подготовки женщин, вошедших в исследование, включали в себя: 1.Обследование (гомоцистеин, метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR); выявление мутации A1298C (Glu429Ala), глюкоза, гликированный гемоглобин, холестерин и фракции, АСТ, АЛТ, билирубин, Д-димер, коагулограмма, ПЦР на хламидии, уреаплазму, микоплазму, бакпосев из цервикального канала, ВИЧ, гепатиты, ЭДС, тиреотропный гормон и тироксин. 2. Оценка состояния репродуктивного здоровья женщин на основании проведенных лабораторных исследований. 3. Коррекцию выявленных нарушений в течение 3-6 месяцев перед планируемой гестацией, при необходимости повторное обследование. 4. Консультацию терапевта 5. Рекомендации по питанию, режиму, физическим нагрузкам. 6. Контроль развития хориона по показателям содержания ХГЧ, свободного ХГЧ и ультразвуковым критериям развития плода с 12 недели беременности. Клинико-лабораторные исследования состояния здоровья женщин выделенных групп в первом триместре беременности укладывались в лабораторные нормы, однако в основной группе среднее содержание креатинина составило 72,4(2,8) мкмоль/л, в группе сравнения 61,3(1,4) мкмоль/л (р<0,001). Статистически значимо выше в основной группе женщин по сравнению с группой сравнения были показатели кортизола 381,4(7,2) нмоль/л против 351,2(5,1) нмоль/л (р<0,001), соответственно. Отметим, что в основной группе беременных у 14,3(3,6) женщин была выявлена мутация C677T (Ala222Val) Т/Т, в то время, как в группе сравнения генетическое снижение ферментной активности было определено только у 2,4(1,7) пациенток (р<0,001). Соответственно содержание гомоцистеина так же было различным: в основной группе его среднее содержание составило 13,1(1,4) мкмоль/л, в группе сравнения этот показатель был почти в 3 раза ниже - 4,5(1,1) мкмоль/л (р<0,001). Что касается гормонов щитовидной железы, то в основной группе среднее значение ТТГ составило 4,1(0,2)мЕд/л, в группе сравнения 2,1(0,6)мЕд/л (р<0,01), тироксина 10,1(0,2) пмоль/л и 16,3(0,3) пмоль/л (р<0,001) и Ат ТПО 46,2(0,4) Ед/мл и 12,8(0,2) Ед/мл (р<0,001), соответственно(Таблица1). Таблица 1-Биохимические и гормональные показателикровиженщин сравниваемых групп в I триместре беременности M(SD) Показательпериферической Основная группа (n=98) Группасравнения р1-2 крови, ед. измерения(n=84) Билирубин прямой12,15(1,73)11,76(1,82)0,87 (мкмоль/л) Аспартатаминотрансфераза19,18(2,12)21,83(2,44)0,41 (АСТ Ед/л) Аланинаминотрансфераза (АЛТ 21,22(2,19)18,70(2,50)0,44 Ед/л) КоэффициентдеРитиса 0,95(0,2)1,16(0,3)0,56 (АСТ/АЛТ) Глюкоза (ммоль/л)4,26(0,13)4,31(0,18)0,82 Мочевина (ммоль/л)4,3(0,15)4,2(0,11)0,59 Креатинин (мкмоль/л)72,4(2,8)61,3(1,4)<0,001 Холестерин (ммоль/л)3,8(0,23)4,20(0,11)0,12 Гомоцистеин (мкмоль/л)13,1(1,4)4,5(1,1)<0,001 (MTHFR) Выявление мутации 8482 C677T(Ala222Val)СС 85,7(3,6)97,6(1,7)0,003 (нормальнаяферментная активность) (MTHFR) Выявление мутации 142 C677T(Ala222Val)Т/Т 14,3(3,6)2,4(1,7)0,003 (сниженнаяферментная активность) β- ХГЧ (МЕ/мл)58200,5(369,2)57990,4(356,8)0,68 Кортизол (нмоль/л)381,4(7,2)351,2(5,1)<0,001 ТТГ(мЕд/л)4,1(0,2)2,1(0,6)0,002 Т4св. (пмоль/л)10,1(0,2)16,9(0,3)<0,001 Антитела к пероксидазе АТ 46,2(0,4)12,8(0,2)<0,001 ТПО (Ед/мл) Примечание: р1-2 – показатель статистической значимости различий полученных данных женщин сравниваемых групп Учитывая полученные данные, мы проанализировали, за счет чего были получены такие различия в показателях. Для этого в основной группе ранжировали показатели гомоцистеина, способные повлиять на средние результаты биохимических и гормональных показателей в группе. Было установлено, что 51,0% женщин имеют легкую степень ГГЦ, при этом индивидуальные уровни гомоцистеина в крови у них колебались от 16 до 27 мкмоль/л, у оставшихся 48,9% беременных индивидуальные показатели находились в пределах 3,1-5,0 мкмоль/л, что соответствовало нормальным показателям при беременности. Что касается группы сравнения, то показатели гомоцистеина у всех женщин находились в физиологических пределах, и не превышали 6,0 мкмоль/л.Изучение индивидуальных показателей содержания тиреоидныхсвидетельствовало о том, что практически у всех пациенток с ГГЦ имел место субклинический гипотиреоз (по заключению эндокринолога) – доля таких женщин в основной группе составила 48,0%, в группе сравнения только 2,4%, (р<0,001).(Рисунок 1) Содержание гомоцистеина (мкмоль/л) 2,0%3,1%27 4,1% 4,1%22 12,1% 16,3% 37,8% 28,4%4,5 3,1 Рисунок 1 - Среднее содержание гомоцистеина у женщин основной группы Что касается общего анализа крови, то средние показатели в группах укладывались в физиологическую норму и не имели достоверных различий. Однако, учитывая различия биохимических показателей, полученные в подгруппе женщин с ГГЦ, нами были также проанализированы показатели периферической крови в этой подгруппе. Было установлено, что в среднем у таких пациенток наблюдалась анемия легкой степени (Hb109,8(2,1) г/л), снижение числа тромбоцитов (190,7х109/л), и лейкоцитов (5,9х109/л) и умеренное повышение СОЭ (25,6(0,4) мм/ч). Все перечисленное может свидетельствовать о фолиеводефицитной анемии, что укладывается в клинические проявления ГГЦ. Показатели коагулограммы не имели достоверных различий и находились в пределах физиологической нормы беременных в обеих группах. Проведенный анализ имеющихся осложнений беременности, свидетельствовал о том, что у половины беременных основной группы регистрировалась анемия легкой степени 51,0%, в группе сравнения таких пациенток было 2,3%, (р<0,001). У 58,1% в первом триместре беременности было маточное кровотечение, связанное с угрозой прерывания и частичной отслойкой плодного яйца, по поводу чего все женщины получали сохраняющую терапию в условиях стационара. В группе сравнения только у одной - 1,2% беременной регистрировалось кровотечение из половых путей, однако оно было связано с децидуальным полипом и не являлось клиническим проявлением угрозы прерывания беременности. Ранний токсикоз легкой степени был диагностирован у 69,4% пациенток основной группы и только у 14,3% женщин с физиологическим течением беременности. Кроме того, у 73,5% в основной группе и у 8,3% беременных группы сравнения был выявлен кандидозный вульвовагинит и проведено его лечение. Отметим, что у 85,7% женщин группы сравнения вообще никаких осложнений первого триместра беременности выявлено не было, в то время, как в основной группе доля таких женщин составила всего 24,4%. В начале второго триместра беременности всем женщинам был проведен первый неонатальный скрининг, включающий УЗИ сканирование и биохимические исследования. Для более четкого представления о формировании фетоплацентарного комплекса, биохимические значения показателей ХГЧ и АФП были переведены нами в единицы МоМ (МоМ = значение ХГЧ (АФП) по результатам биохимического анализа/среднее значение ХГЧ (АФП) для конкретного срока беременности). Отметим, что показатель ХГЧ в норме составляет 0,45-2,0 МоМ, а АФП 0,5-2,5 МоМ.(Таблица 2) Таблица 2 - Показатели I неонатального скрининга (12-14 нед беременности) женщин сравниваемых групп во II триместре беременности M(SD). Показатель,Основная группа (n=98) Группасравнения р1-2 ед. измерения(n=84) АФП (МоМ)1,22(0,1)1,27(0,1)0,72 ХГЧ (МоМ)0,7(0,1)1,6(0,2)<0,001 РАРР-А (ЕД/л)3,2(0,3)3,5(0,4)0,54 Эстриол св. (нмоль/л)7,2(0,4)11,8(0,2)<0,001 УЗИ-признаки58,1(5,0)-- ретрохориальной гематомы Примечание: р1-2 – показательстатистической значимости различий полученных данных женщин сравниваемых групп Отметим, что УЗИ-маркеров отклонений в нормальном развитии плода ни у одной женщины в обеих группах выявлено не было, однако признаки ретрохориальной гематомы были выявлены у 58,1% женщин основной группы, что подтверждалось клиническими проявлениями и предыдущими УЗИ в более ранние сроки гестации. Вместе с тем, несмотря на то, что все биохимические показатели неонатального скрининга укладывались в физиологическую норму, уровень содержания ХГЧ и свободного эстриола у женщин основной группы был статистически значимо ниже, чем в группе сравнения. Так, в основной группе содержание ХГЧ находилось в пределах 0,7(0,1) МоМ, в то время, как в группе сравнения 1,6(0,2) МоМ(р<0,001). Что касается уровня св. эстрадиола, то в основной группе его среднее содержание было в пределах 7,2(0,4) нмоль/л, в группе сравнения 11,8(0,2) нмоль/л (р<0,001). Учитывая тот факт, что ХГЧ и эстрадиол являются основными факторами, отражающими процессы формирование плаценты, нами было проведено ранжирование женщин по уровню их содержания. Наименьшие значения содержания эстриола в основной группе были получены от женщин с ГГЦ и миомой матки – 6,1(0,1) нмоль/л, у женщин без ГГЦ содержание эстриола было выше и составило 8,4(0,2) нмоль/л (p<0,001). Что касается ХГЧ, то по его содержанию были те же тенденции – наименьшее значение регистрировалось у женщин с ГГЦ – 0,6(0,1) МоМ и 0,9(0,1) МоМ, соответственно (р<0,05), соответственно. Полученные результаты биохимического исследования женщин в 19-21 недели свидетельствовали о том, что, несмотря на то, что показатели АФП и ХГЧ укладывались в пределы физиологической нормы, содержание ХГЧ в основной группе составило 37,4(3,2) МЕ/мл, в то время, как у беременных группы сравнения - 56,9(3,1) МЕ/мл (р<0,001), при нормальных лабораторных показателях для этого срока гестации в пределах 25,5 – 177,00 МЕ/мл. Среднее содержание АФП в основной группе составило 21,8(2,7) МЕ/мл, в группе сравнения 22,6(2,2) МЕ/мл (р>0,05), при лабораторной норме 5,22-65,42 МЕ/мл.
Оценивая кровоток в маточных артериях, сосудах пуповины и среднемозговой
артерии плодов отметим, что достоверной разницы в показателях сравниваемых групп
получено не было. Несмотря на достаточно широкий диапазон показателей у всех
беременных нарушения кровотока выявлено не было и развитие плодов соответствовало
гестационному сроку, т.е. компенсационные механизмы позволяли нормально развиваться
плоду, несмотря на различия в биохимических показателях.
Рассматривая результаты общего анализа крови к 30 неделе развития плода,
отметим, что у большинства женщин основной группы регистрировалась анемия
(преимущественно легкой степени), при этом показатели гемоглобина были достоверно
ниже, чем у женщин с физиологической беременностью – 108,4(2,4) г/л и 118,9(1,8) г/л
(р<0,001). Число эритроцитов в крови также было достоверно ниже - 3,2(0,4)х1012/л и 4,2(0,2) х1012/л, соответственно (р=0,04). Статистически значимые различия были отмечены так же в показателях СОЭ – в основной группе этот показатель составил 37,1(0,4) мм/ч, в группе сравнения - 35,8(0,2) мм/ч (р<0,02). По остальным параметрам общего анализа крови статистических различий выявлено не было. Оценивая результаты коагулограммы отметим, что, несмотря на сохраняющиеся границы физиологической нормы беременных в обеих группах, содержание фибриногена в основной группе составило 5,8(0,1) г/л, в то время, как в группе сравнения - 4,2(0,6) г/л, (р=0,02), Д- димера 326,1(5,2) нг/мл и 251,1(4,9) нг/мл, соответственно (р<0,001). Так же был выше протромбиновый индекс 125,1(3,5)% и 108,2(3,1)% (р<0,001) и АЧТВ 20,1(0,8) сек и 17,4(0,6) сек (р=0,03), соответственно. Отметим, что второй триместр развития беременности в обеих группах был наиболее стабильным, случаев госпитализации по поводу развития каких либо осложнений зарегистрировано не было. В процессе поведения третьего УЗ скрининга в 31-32 нед анализ показателей размера плодов свидетельствовал о том, что в одном и том же гестационном сроке у женщин основной группы дети весили статистически значимо меньше, чем в группе сравнения, причем если по показателям БПР - 78,1(0,4)мм в основной группе и 79,1(0,3) мм в группе сравнения и ОГ - 285,6(1,3)мм и 288,5(1,2)мм, соответственно, статистически значимых различий выявлено не было, то по остальным параметрам плоды в основной группе достоверно отставали от плодов основной группы. Отметим, что в среднем размеры плодов в основной группе соответствовали гестационному сроку 31,2(0,2) нед, в группе сравнения 32,5(0,1) ед (р<0,001). Сравнивая предполагаемую массу плодов в группах отметим, что в основной группе она составила 1680,5(145,2)г, в группе сравнения достоверно больше - 2140,4(137,2)г (р=0,03). При сопоставлении показателей длины трубчатых костей и окружности живота с параметрами головки, было установлено, что в основной группе даже по средним показателям имеются признаки ассимметричного типа ВЗРП 1-2 степени. Для более четкой картины развития плодов в группах мы распределили их по подгруппам в зависимости от наличия ГГЦ. Было установлено, что в группе женщин с физиологическим течением беременности все плоды соответствовали сроку 32-33 нед. В основной группе женщин у 90% пациенток с ГГЦ регистрировалась ассиметричная степень ВЗРП легкой степени, а у 2% женщин - средней степени (отставание размера плода от срока беременности на 2 недели) У 8% беременных с ГГЦ отклонений в состоянии плодов выявлено не было. Что касается подгруппы без ГГЦ, то ВЗРП средней степени регистрировалось только у 3% плодов. Остальные 97% плодов подгруппы соответствовали гестационному возрасту.(Рисунок2) 100% Группа спавнения (n=84) 0 97,0%ВЗРП I ст. Без ГГЦ (n=48)0 3,0% ВЗРП II ст. Соответствует 32-33 нед. 90,0% ГГЦ (n=50)2,0% 8,0% 050100150 Рисунок 2 - Распределение плодов 32-33 нед. гестации сравниваемых групп по степени тяжести ВЗРП. Исследования допплерометрии маточных и плодовых сосудов свидетельствовали о том, что к 32 неделе беременности у части женщин основной группы имелись нарушения кровотока маточных артерий, что привело к изменению показателей в среднемозговой артерии плодов. Статистически значимые различия были получены по таким показателям, как СДО МАЛ в основной группе среднее значение составило 2,3(0,1), в группе сравнения это значение было достоверно ниже 1,6(0,1) (р<0,001), в СДО МАП были получены аналогичные результаты – в основной группе 2,4(0,2), в группе сравнения 1,5(0,2) (р<0,001). Кроме того различия были получены в показателях СДО СМА – в основной группе 6,6(0,1), в группе сравнения - 5,9(0,3) (р<0,001). Рассматривая полученные результаты анализа клинического течения беременности у женщин в сравниваемых группах отметим, что у пациенток с опухолевыми заболеваниями матки частота осложнений составила в среднем 3,37(0,2) случаев, в группе сравнения этот показатель был статистически значимо ниже - 0,59(0,1) на одну женщину (р<0,001). Наиболее часто в основной группе встречались такие состояния, как «признаки внутриутробной гипоксии плода, требующие предоставления медицинской помощи матери (O36.3)» – 65,3% и, как следствие, «недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (О36.5)» - 65,3% пациенток. В 39,8% случаев беременность осложнилась преэклампсией, преимущественно легкой степени (О14.0), у 29,6% беременных регистрировались отеки (О12.0). Отметим, что отеки в группе сравнения были диагностированы только в 13,1% случаев (р<0,05). Инфекция половых путей при беременности (О23.5), преимущественно кандидозныйвульвовагинит, были диагностированы у 63,3% пациенток основной группы и почти в 2 раза ниже - 34,5% беременных группы сравнения (р<0,001). Заслуживала внимания также достаточно высокая частота случаев многоводия – гидроамнион (О40) был выявлен к 32 неделе гестации у 26,5% беременных основной группы и только у одной - 1,2% беременной группы сравнения (р<0,001). Отметим, что до 37 недель беременность закончилась только у 4,1% пациенток основной группы, в группе сравнения таких женщин не было. Остальные пациентки были родоразрешены в срок от 37 до 42 недели беременности. Доля оперативных родов составила в оснвной группе 34,7%, в группе сравнения 10,7%, (р<0,001). Основными показаниями к оперативному родоразрешению в основной группе явились: миома матки, препятствующая рождению ребенка –6,1%, резко выраженное расширение вен влагалища и вульвы – 2,0%, хроническая фето-плацентарная недостаточность, сопровождающаяся угрозой острой гипоксии плода в родах 7,1%, а также преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – 3,1%. Кроме того в обеих группах регистрировались такие показания, как неполноценный рубец после предыдущей операции на матке – в основной группе доля таких пациенток составила 9,2%, в группе сравнения 6,0%, аномалии родовой деятельности, не поддающиеся медикаментозной коррекции –7,1% и 3,6%, соответственно. Кроме того, у 1,2% женщин в группе сравнения операция кесарево сечение была проведена по поводу несоответствия размеров плода и материнского таза при тазовом предлежании относительно крупного плода. Отметим, что большинство интранатальных осложнений в основной группе было связано с нарушениями сердечного ритма плода в родах. Так, доля женщин с изменениями сердечных сокращений плода в период беременности составила 29,7%, в 17,2% регистрировался выход мекония в амниотическую жидкость, в 14,1% случаев имелись признаки дисстресса плода. В группе сравнения доля женщин с такими нарушениями составила 2,7%, 5,3% и 2,7%, соответственно (р<0,05). Следующая группа родовых осложнений относилась непосредственно к женщинам, так, в обеих группах было примерно равное число разрывов промежности первой степени (включены эпизио- и перинеотомии) - 59,4% в основной группе и 52,0% случаев в группе сравнения. Кровотечения в раннем послеродовом периоде регистрировались только в основной группе – 4,6%, инфицирование акушерской раны в 3,1% случаев среди женщин основной группы и только в одном случае 1,3% в группе сравнения. Кроме того, в основной группе у 6,25% женщин роды были преждевременными. В группе сравнения у всех женщин все роды были срочными. Дети, родившиеся преждевременно в среднем имели массу 2465,5(25,8)г. Новорожденные, родившиеся в сроке гестации от37 до 40 недель в основной группе весили в среднем 2980,6(42,5)г, в группе сравнения - 3450,6(22,9)г (р<0,001), те же тенденции были в группе детей, рожденных в сроках 41-42 нед - 3056,3(32,3)г и 3560,2(32,4)г, соответственно (р<0,001).(Таблица 3) Таблица 3 - Средняя масса новорожденных в группах по срокам рождения M(SD) Срок гестацииОсновная группа (n=98) Группасравнения р1-2 (n=84) 34-36 нед2465,5(25,8)-- 37-40 нед2980,6(42,5)3450,6(22,9)<0,001 41-42 нед3056,3(32,3)3560,2(32,4)<0,001 Примечание: р1-2 – показательстатистической значимости различий полученныхданных женщин сравниваемых групп Что касается состояния новорожденных, то средние показатели наличия гипоксии и дыхательных расстройств в основной группе были выше, чем в группе сравнения. Отметим, что в группе женщин с физиологически протекающей беременностью доля детей, родившихся в асфиксии средней степени тяжести составила 2,4%. Через 5 мин после родов таких детей в группе не было. В основной группе недоношенных детей у всех новорожденных при рождении и с сохранением через 5 мин отмечались признаки легкой дыхательной недостаточности, оцененные в среднем на 1,2(0,2) балла по шкале Сильвермана. Из 94 доношенных детей в асфиксии тяжелой степени родилось 2,2% ребенка, средняя степень тяжести асфиксии при рождении была зарегистрирована в 10,6% случаев и без асфиксии 87,2% случаев.(Таблица 4) Таблица 4 - Оценка новорожденных по Апгар (Сильверману) в баллах при рождении и через 5 мин после родов M(SD) Сроки рожденияГруппы женщинр1-2 при Основная группаГруппасравнения рождении (n=98)(n=84) ПриЧерез 5ПриЧерез 5 мин рождении минрождении 34-36 нед (баллы по шкале 1,2(0,2)1,2(0,2)--- Сильвермана) 37-40 нед (баллы по Апгар)6,8(0,2)7,5(0,1)8,5(0,2) 9,0(0,2)<0,001 41-42 нед (баллы по Апгар)7,2(0,3)7,5(0,2)8,2(0,1) 8,6(0,2)<0,01 Примечание: р1-2 – показатель статистической значимости различий полученных данных женщин сравниваемых групп Укажем, что нарушения состояния фетоплацентарного комплекса, выявленные при проведении УЗ исследования и допплерометрии были подтверждены гистологическими показателями состояния плацент. Доля последов с нормальным строением, соответствующих гестационному сроку, сосавила14,2% в основной группе и 97,6% в группе сравнения. Нарушения маточно – плацентарного кровотока, которые реализовались в инфарктах плаценты с выпадением фибрина и полнокровием ворсин определялись 7,1% случаях в основной группе и только в одном - 1,2% в группе сравнения (р<0,05). В 41,8% плацент от женщин основной группы были обнаружены признаки нарушения плодово-плацентарного кровотока, которые выражались в стромальных кровоизлияниях, в 39,8% случаев к этим проявлениями добавлялись эндоваскулит и стромальных фиброз ворсин. Среди плацент группы сравнения такой случай был единичным - 1,2%, (р<0,001). В остальных плацентах были выявлены компенсаторно –приспособительные изменения, такие, как склероз ворсин или диссоциированное развитие плаценты. Что касается воспалительных изменений, то они регистрировались в 27,6% случаев, что в большинстве своем клинически проявлялось многоводием. В группе сравнения только в одной - 1,2% плаценте были обнаружены подобные изменения (р<0,001). Что касается послеродовых осложнений, то в среднем в основной группе их было почти в 2 раза больше, чем в группе сравнения – 0,43% против 0,22% случаев (р<0,01).В основной группе регистрировались такие состояния, как гематома хирургической раны - 3,1% случаев, послеродовый эндометрит –4,1% и плацентарный полип - 4,1% случаев. Без осложнений, связанных непосредственно с родами, в основной группе было 69,4%, в группе сравнения 95,2% (р<0,001). Поскольку целью нашей работы являлась оценка профилактических мер, касающихся развития и характера течения фетоплацентарной недостаточности, всех женщин основной группы мы разбили на 2 подгруппы по 49 человек в зависимости от используемого алгоритма гестационной подготовки. В первой подгруппе беременность наступила спонтанно и никакой догестационной подготовки женщины не получали. Коррекцию нарушений состояния здоровья пациентки получали после того, как началось наблюдение по беременности. Во второй подгруппе пациентки планировали беременность, и начинали догестационную подготовку за 3 - 6мес до наступления настоящей беременности. (Таблица 5) Таблица 5 - Распределение женщин основной группы на подгруппы в зависимости от догестационной подготовки НаличиеПодгруппа 1Подгруппа 2 гомоцистеинемии(n=49)(n=49) Абсолютное Удельный Абсолютное Удельный значениевесот значение весот общегообщего числачисла женщин вженщин в группегруппе С ГГЦ (n=50)2142,8%2959,2% Без ГГЦ (n=48)2857,2%2040,8% Отметим, что в первой подгруппе женщин (получавших догестационную подготовку) ГГЦ была выявлена в 42,8% случаев, нормальные показатели гомоцистеина определялись в 57,2% случаев. Примерно такое же распределение беременных было во 2 подгруппе женщин, не получавших догестационную подготовку – с ГГЦ - 59,2% и без ГГЦ - 40,8%. Укажем, что коррекция ГГЦ в первой подгруппе была начата до планируемой беременности и продолжалась в течение всего срока гестации и в послеродовом периоде. У женщин второй подгруппы ГГЦ выявлялась уже после установления факта беременности и коррекция осуществлялась по мере прогрессирования гестации. Анализ течения беременности свидетельствует о том, что в первом триместре, когда идет формирование фетоплацентарного комплекса, в группе женщин, получавших догестационную подготовку, независимо от наличия ГГЦ, число осложнений беременности было статистически значимо ниже, чем во второй подгруппе – не готовящихся к беременности. В первой подгруппе анемия легкой степени регистрировалась в 22,4% случаев, во 2 подгруппе в 79,6% (р<0,001), угроза прерывания беременности, которая сопровождалась ретрохориальной гематомой диагностировалась в 24,5% случаев в первой подгруппе и у 91,8% во второй подгруппе(р<0,001). Кроме того, в первой подгруппе было статистически значимо меньше случаев раннего токсикоза – рвота беременных 55,1% случаев по сравнению с второй подгруппой, в которой доля таких женщин составила 83,7% (р<0,001). Отметим, что наибольшее число осложнений относилось к формированию недостаточности плацентарного комплекса. Так, в 1 подгруппе у половины женщин 51,0% во время третьего скрининга были выявлены признаки хронической плацентарной недостаточности, которые привели к задержке роста плода и требовали дополнительных лечебных мер. Во второй подгруппе таких пациенток доля таких пациенток была статистически значимо больше79,6% (р<0,001). Отметим, что доля женщин с гидроамнионом в первой подгруппе составила 14,3% беременных во второй подгруппе 38,7% (р<0,05). Физиологическое течение беременности в 1 подгруппе регистрировалась в 24,5% случаев, во второй подгруппе только в 4,1% (р<0,05). Таким образом, проведенный анализ течения беременности у женщин с неосложненной миомой матки, свидетельствует о том, что догестационная подготовка в 1,5 раза снижает частоту формирования недостаточности фетоплацентарного комплекса и ее назначение оправдано в целях сохранения и развития планируемой беременности. Далее мы оценили влияние проводимой терапии на состояние новорожденных в подгруппах. Отметим, что доля оперативных родов составила 12,2(4,7) в 1 подгруппе и 57,1(7,1) во 2 подгруппе (р<0,001). Остальные роды были естественными. Наибольшие различия были получены по таким параметрам, как роды, осложнившиеся нарушениями состояния плода и дистрессом – в общей сложности таких случаев в 1 подгруппе было 16,3%, в то время, как во 2-й подгруппе почти в 4 раза больше – 62,3% (р<0,001). Отметим, что преждевременные роды регистрировались только во 2-й подгруппе женщин, не получавших догестационную подготовку - 8,1% случаев. В первой подгруппе недоношенных детей небыло. Средняя масса детей, родившихся в сроке 37-40 недель составила 3010,6(44,2)г, в сроке 41-42 нед - 3136,7(46,8)г. Во второй подгруппе средняя масса детей была достоверно ниже: 2730,5(53,8)г и 2970,4(62,9)г, соответственно (р<0,05). Кроме того, средняя масса 4-х недоношенных детей во второй подгруппе составила 2465,5(24,3)г.Оценивая новорожденных по шкале Апгар и недоношенных по шкале Сильвермана, укажем, что в 1 подгруппе недоношенных детей с тяжелым синдромом дыхательных расстройств не было. Среди доношенных детей в 1 подгруппе с тяжелой асфиксией детей не было, во 2 подгруппе было 2 таких ребенка - 4,1%, с показателями по Апгар при рождении 3 и 4 балла. Через 5 мин, соответственно 5 и 6 баллов. Асфиксия средней степени тяжести при рождении в 1 подгруппе регистрировалась у одного ребенка - 2,0%, во 2 подгруппе 18,4% (р<0,05). Остальные дети были рождены с результатами по Апгар выше 7 баллов. Отметим, что общее число балов по Апгар у детей в 1 подгруппе было статистически значимо выше, чем во второй. И через 5 мин после рождения в группе детей, рожденных в срок 37-40 нед в 1 подгруппе составило 7,8% балла, во 2 подгруппе 6,5% балла (р<0,001), среди родившихся в сроке 41-42 нед - 8,0% балла и 6,5% балла, соответственно (р<0,001). Полученные результаты послужили основанием для разработки протокола ведения беременности, родов и послеродового периода для женщин с неосложненной миомой матки, который включал несколько пунктов: 1. Первичная профилактика осложненного течения родов женщин с неосложненной миомой матки (догестационная подготовка), за 3-6мес до планируемой беременности. Рекомендуется: - обследование в объеме: общий анализ крови, анализ на гомоцистеин, 25- гидроксихолекальциферол, биохимические показатели (АСТ, АЛТ, билирубин, глюкоза крови, общий белок), обследование на тиреотропный гормон, тироксин и антитела к тиреопероксидазе. - информирование о повышении риска преждевременных родов и возможных осложнениях беременности женщин с ГГЦ. - назначение препаратов фолиевой кислоты, витаминов группы В (В антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, токоферола ацетата), йодная профилактика, вит Д3 – с учетом полученных результатов обследования. - коррекция питания, питьевого режима. - повторное обследование через 3 мес проводимой коррекции 2. Вторичная профилактика (в период беременности) Рекомендуется: - обследование в соответствии с приказом N1130 МЗ РФ (А1); - дополнительное обследование в 1 триместре на гомоцистеин, 25- гидроксихолекальциферол, тироксин и антитела к тиреопероксидазе; - назначение вагинального прогестерона в капсулах, белково-энергетических пищевых добавок, препаратов фолиевой кислоты, витаминов группы В, препаратов йода. - в 36-37 недель- дополнительный ультразвуковой скрининг состояния фето- плацентарного комплекса для определения тактики родоразрешения. 3. Профилактика послеродовых осложнений (период лактации) Рекомендуется: - обследование через 1 мес после выписки из роддома в объеме: общий анализ крови, анализ на гомоцистеин, 25-гидроксихолекальциферол, биохимические показатели (АСТ, АЛТ, билирубин, глюкоза крови, общий белок), обследование на тиреотропный гормон, тироксин и антитела к тиреопероксидазе. - назначение препаратов фолиевой кислоты, витаминов группы В (В антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, токоферола ацетата), йодная профилактика, вит Д3 – с учетом полученных результатов обследования до окончания лактации. Таким образом, анализируя полученные результаты течения беременности и состояния новорожденных у женщин с неосложненной миомой матки можно сделать вывод, что при проведении догестацинной подготовки с коррекцией гормональных и биохимических показателей, несмотря на наличие ГГЦ, число осложнений, в том числе развития недостаточности фетоплацентарного комплекса с клинически проявляющейся хронической гипоксией плодов, снижается в 1,5 раза. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Итоги выполненного исследования (выводы). 1.У женщин с хронической ПН на фоне удовлетворительного соматического здоровья в анамнезе имеются нарушения состояния органов репродуктивной системы, в частности доброкачественные опухоли матки (миома матки - 76,5%, аденомиоз - 23,5%, воспалительные заболевания различных отделов репродуктивной системы и патология менструальной функции 69,4%). 2.В I-ом триместре гестации у женщин с миомой матки, наиболее часто встречаются такие состояния, как фолиеводефицитная анемия легкой степени - 51,0%, кровотечения из половых путей, клинически отражающие угрозу прерывания беременности - 58,1% и дисбиоз половых путей (преимущественно кандидозный вульвовагинит - 73,5%). Все перечисленные состояния сочетаются с такими нарушениями, как ГГЦ - 51,0% и у части женщин - 48,0% с субклиническими формами гипотиреоза. 3.Результаты 1-го скрининга в начале второго триместра беременности свидетельствовали о том, что у женщин с ГГЦ и миомой матки формирование плаценты сопровождается относительной гормональной недостаточностью, что клинически проявляется угрозой прерывания беременности в ранние сроки, однако при соответствующей коррекции в рамках протоколов сохраняющей терапии вынашивание беременности возможно. 4.Наименьшие значения содержания эстриола в основной группе были получены от женщин с ГГЦ и миомой матки – 6,1(0,1) нмоль/л. У женщин без ГГЦ содержание эстриола было выше и составило 8,4(0,2) нмоль/л (p<0,001). Наименьшее значение ХГЧ регистрировалось у женщин с ГГЦ – 0,6(0,1) МоМ и 0,9±0,1 МоМ, соответственно (р<0,05). 5.К 32 неделе беременности у части женщин основной группы имелись нарушения кровотока маточных артерий, что привело к изменению показателей в среднемозговой артерии плодов. В СДО МАЛ в основной группе среднее значение составило 2,3(0,1), в группе сравнения это значение было достоверно ниже 1,6(0,1) (р<0,001), в СДО МАП были получены аналогичные результаты – в основной группе 2,4(0,2), в группе сравнения 1,5(0,2) (р<0,001). Кроме того различия были получены в показателях СДО СМА – в основной группе 6,6(0,1), в группе сравнения - 5,9(0,3) (р<0,001), соответственно. 6.Среднее число осложнений родов у женщин основной группы, получавших догестационную подготовку (I подгруппа), было достоверно ниже, чем у пациенток, беременность которых велась по общепринятым стандартам (II подгруппа) - 0,61(0,1) на одну женщину против 1,28(0,2), соответственно (р<0,05). Наибольшие различия были получены по таким параметрам, как роды, осложнившиеся нарушениями состояния плода и дистрессом –в 1 подгруппе - 16,3(5,3), во 2-й подгруппе почти в 4 раза больше –62,3(6,9) (р<0,001). Отметим, что преждевременные роды регистрировались только во 2-й подгруппе женщин, не получавших догестационную подготовку - 8,1(4,0). 7.Проведение разработанной и внедренной догестацинной подготовки с коррекцией гормональных и биохимических показателей снижает число случаев развития ПН с клинически проявляющейся хронической гипоксией плодов, в 1,5 раза, несмотря на наличие ГГЦ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1.В процессе диспансерного наблюдения женщин с миомой матки, планирующими беременность, необходимо обследование их на содержание 25-гидроксихолекальциферола и гомоцистеина и при выявлении гипергомоцистеинемии проводить корректирующую терапию до наступления гестации. 2.Беременные женщины с миомой матки должны быть отнесены в группу высокого риска по формированию ПН. 3.Медикаментозная профилактика ПН у женщин с миомой матки, должна включать назначение препаратов фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, токоферола ацетата), йодную профилактику, кальциферол (вит. Д3) – с учетом полученных результатов обследования. 4.В послеродовом периоде женщинам с миомой матки рекомендовано обследование через 1 мес после выписки из роддома в объеме: общий анализ крови, анализ на гомоцистеин, 25-гидроксихолекальциферол, биохимические показатели (АСТ, АЛТ, билирубин, глюкоза крови, общий белок), обследование на тиреотропный гормон, тироксин и антитела к тиреопероксидазе. 5.В послеродовом периоде необходимо назначение препаратов фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, токоферола ацетата), йодная профилактика, кальциферола – с учетом полученных результатов обследования до окончания лактации. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ Проведенное исследование не исчерпывает всей глубины проблемы профилактики развития ПН у женщин с миомой матки. В связи с изложенным, возможно дальнейшее продолжение работы по исследованию влияния уровня гомоцистеина на состояние эндотелия сосудов вне и в период беременности, а также разработку коррекции возможных осложнений беременности, ассоциированных с гипергомоцистеинемией. Кроме того заслуживают внимания вопросы патогенеза миомы матки у женщин с гипергомоцистеинемией, возможности профилатики и терапии миомы матки у таких женщин.